冠心寧片治療冠心病心絞痛臨床療效的Meta分析

李 琳，孫元隆，王肖龍，，黃程新，霍 麗，阮小芬，

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病(coronary heart disease，CHD)[1]。冠心病最常見(jiàn)的癥狀是心絞痛，病人可出現(xiàn)胸悶、胸痛等，不僅影響生活質(zhì)量，還會(huì)威脅生命安全。雖然西藥治療是冠心病病人治療的基礎(chǔ)，但存在不同程度的局限性[2]。中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑等特點(diǎn)，在預(yù)防和治療冠心病方面存在很大優(yōu)勢(shì)[3]。心絞痛在中醫(yī)學(xué)中屬于“胸痹”“心悸”“怔忡”范疇，其證候可分為氣滯血瘀、氣虛血瘀、痰瘀互結(jié)、心血瘀阻等[4]。臨床研究表明，活血化瘀中藥治療冠心病的臨床療效較好[5]。冠心寧片是一種復(fù)方制劑，由丹參和川芎配伍組成，丹參藥性較平和，可應(yīng)用于多種瘀血所致的病癥；川芎有活血行氣及祛風(fēng)止痛的作用，兩者合用可活血化瘀，防治冠心病心絞痛效果顯著[6]。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WangFang Data)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、the Cochrane Library等。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年3月。中文檢索詞包括冠心寧片、冠心病、心絞痛、胸痹、Meta分析等。英文檢索詞包括：Guanxinning tablet，angina pectoris，coronary heart disease，cardiodynia，palpitation等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象為確診的冠心病心絞痛病人；③西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《內(nèi)科學(xué)》[7]及《2021年AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR胸痛評(píng)估與診斷指南》[8]；④中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]及《中成藥治療冠心病臨床應(yīng)用指南(2020年)》[4]；⑤干預(yù)措施中試驗(yàn)組使用常規(guī)西藥加冠心寧片治療，對(duì)照組使用常規(guī)西藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他基礎(chǔ)疾??；②冠心寧的其他制劑，如注射液；③數(shù)據(jù)資料不完整的文獻(xiàn)；④研究對(duì)象未簽署知情同意書(shū)的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 由兩名研究者閱讀全文后，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)提取文獻(xiàn)資料，如意見(jiàn)不同，可與第3方商討，納入意見(jiàn)一致的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用改良的Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量[10]，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括設(shè)計(jì)類(lèi)型、隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出，總分為 0～7 分，低質(zhì)量為1～3分，高質(zhì)量為4～7分，排除0～1分的研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行Meta分析。其中二分類(lèi)變量采用比值比(OR)表示，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)及加權(quán)均方差(WMD)表示，均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2值分析文獻(xiàn)異質(zhì)性。各研究間異質(zhì)性較小(P>0.05或I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。最終的結(jié)果以森林圖的方式顯示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 036篇文獻(xiàn)，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后共納入13篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及病人1 386例。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見(jiàn)表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究多質(zhì)量評(píng)價(jià) 經(jīng)由Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：7篇研究[11，15，17-19，21-22]詳細(xì)描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式，均為隨機(jī)數(shù)字表法；2篇研究[22-23]應(yīng)用了盲法；2篇研究[19，23]描述了病人脫落情況。13篇研究均未描述隨機(jī)化隱藏方式；其中3篇文獻(xiàn)質(zhì)量高，其余11篇為質(zhì)量較低文獻(xiàn)。整體質(zhì)量偏低。詳見(jiàn)表2、圖2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 單位：分

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 9項(xiàng)研究[11-12，14-18，21-22]報(bào)道了臨床療效，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.89，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：冠心寧片可顯著提高冠心病心絞痛病人的臨床療效[OR=4.11，95%CI(3.02，5.60)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組臨床療效比較的森林圖

2.4.2 心電圖療效 3項(xiàng)研究[11，14，23]報(bào)道了心電圖療效，3項(xiàng)研究間同質(zhì)性較好(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：冠心寧片可顯著提高冠心病心絞痛病人的心電圖療效[OR=2.30，95%CI(1.23，4.28)，P=0.009]。詳見(jiàn)表3。

2.4.3 TC 2項(xiàng)研究[20-21]報(bào)道了TC水平，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.74，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：冠心寧片可使冠心病心絞痛病人的TC水平顯著降低[WMD=-0.37，95%CI(-0.51，-0.23)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)表3。

2.4.4 HDL-C 2項(xiàng)研究[20-21]報(bào)道了HDL-C水平，研究間存在一定的異質(zhì)性(P=0.005，I2=88%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：冠心寧片可明顯升高冠心病心絞痛病人的HDL-C水平[WMD=0.21，95%CI(0.04，0.38)，P=0.01]。詳見(jiàn)表3。

2.4.5 LDL-C 研究[15，21]報(bào)道了LDL-C水平，研究間同質(zhì)性較好(P=0.42，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：冠心寧片可明顯降低冠心病心絞痛病人LDL-C水平[WMD=-0.24，95%CI(-0.43，-0.05)，P=0.01]。詳見(jiàn)表3。

2.4.6 ET-1 4項(xiàng)研究[12，19-21]報(bào)道了ET-1水平，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.34，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：冠心寧片可明顯降低冠心病心絞痛病人ET-1水平[WMD=-12.71，95%CI(-15.00，-10.42)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)表3。

2.4.7 hs-CRP 2項(xiàng)研究[14，20]報(bào)道了hs-CRP水平，研究間存在一定的異質(zhì)性(P=0.01，I2=84%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：冠心寧片可明顯降低冠心病心絞痛病人hs-CRP水平[WMD=-2.05，95%CI(-3.34，-0.76)，P=0.002]。詳見(jiàn)表3。

表3 冠心寧片治療冠心病心絞痛療效評(píng)價(jià)的Meta分析

2.4.8 安全性評(píng)價(jià) 3項(xiàng)研究[13，17-18]報(bào)道了不良反應(yīng)結(jié)果，3項(xiàng)研究間同質(zhì)性較好(P=0.17，I2=44%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組[OR=0.24，95%CI(0.11，0.52)，P=0.000 3]。詳見(jiàn)表4。

表4 冠心寧片治療冠心病心絞痛不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚 以臨床療效的Meta分析繪制漏斗圖，分析其發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示散點(diǎn)大致位于等效線的左右兩側(cè)，但兩側(cè)分布不勻，因此納入的文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖4。

圖4 冠心寧片臨床療效Meta分析的漏斗圖

3 討 論

冠心病作為我國(guó)目前最大的衛(wèi)生健康問(wèn)題之一，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷上升。冠心病心絞痛病人常表現(xiàn)為胸悶氣短、心慌，嚴(yán)重者心痛蔓延至背部[24]。近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)于冠心病心絞痛的認(rèn)識(shí)逐漸加深，中藥在冠心病的預(yù)防和治療中發(fā)揮的作用愈加重要[25]。中醫(yī)學(xué)中冠心病心絞痛被稱作“胸痹”“心悸”等，其病位涉及多個(gè)臟腑，主要病機(jī)為陽(yáng)微陰弦[26]。現(xiàn)代醫(yī)家又將其分為虛實(shí)證，虛證采用益氣養(yǎng)陰等方法，實(shí)證采用活血化瘀等方法[27]。中草藥中的天然成分作為抗血栓藥物潛在的來(lái)源已被廣泛認(rèn)同，冠心寧片是由丹參和川芎組成的，兩者配伍可活血化瘀、養(yǎng)心通脈[28]?，F(xiàn)代藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，丹參提取物中丹酚酸B，能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化等[29]。川芎中的成分阿魏酸能抑制血栓素形成，具有降血脂等作用[30]。另外，丹參中的隱丹參酮和川芎中的洋川芎內(nèi)酯Ⅰ，能夠減少動(dòng)物模型的血栓形成[31]。這兩種藥物中所含的丹參多糖和川芎多糖，不僅有強(qiáng)大的抗氧化活性和良好的自由基清除能力[32]，而且在體外還能表現(xiàn)出改善心血管功能的作用[33]。齊澳等[34]研究發(fā)現(xiàn)，二者合用后抗血栓活性可進(jìn)一步增強(qiáng)。

本次Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.000 01)，心電圖療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P=0.009)，HDL-C水平較對(duì)照組明顯升高(P=0.01)，LDL-C、TC水平較對(duì)照組明顯降低(P=0.01，P<0.000 01)，ET-1、hs-CRP水平較對(duì)照組明顯降低(P<0.000 01，P=0.002)，且試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低(P=0.000 3)，說(shuō)明冠心寧片治療冠心病心絞痛具有較好的臨床療效。鑒于本研究存在一定的局限性(納入研究中均未提及是否采用隨機(jī)化隱藏，僅2項(xiàng)研究提及存在失訪情況)，因此，需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以做出更客觀、可信的評(píng)價(jià)，從而為冠心寧片治療冠心病心絞痛提出更加可靠的臨床依據(jù)。