基于知識圖譜的瘀毒理論相關研究的可視化分析

田文得，張 杰，王心意，鞠建慶，徐 浩

瘀毒屬于中醫(yī)學“內毒”范疇，由“瘀”和“毒”兩個基本要素組成。古代文獻中多對“瘀”和“毒”分別論述，但對“瘀毒”的論述較少?！梆龆尽弊钤缡且圆∫虻母拍畛霈F(xiàn)在東晉張湛撰寫的《養(yǎng)生要集》及日本丹波康賴的《醫(yī)心方》中。此后，在《顧松醫(yī)鏡》《痧脹玉衡》《外科心法要訣》《驗方新編》《本經逢源》等中提及，現(xiàn)代醫(yī)家也在不斷對其理論進行探索。目前，“瘀毒”已成為中醫(yī)疾病病因病機理論的發(fā)展和創(chuàng)新，成為中西醫(yī)研究領域的熱點，被廣泛應用于心臟疾病、腫瘤、腎臟疾病等學科領域[1-2]。由于文獻繁多，缺乏系統(tǒng)的梳理，研究者對“瘀毒”研究整體認識不足，本研究對“瘀毒”相關文獻進行歸納分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國知網全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、Web of Science、PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫，檢索時限2001年1月1日—2021年11月15日。中文文獻以“瘀毒”為主題詞進行檢索，排除會議論文、碩博論文、專利文獻等，獲得文獻6 032篇，排除重復文獻后獲得1 891篇。英文文獻以“stasis toxin”為主題詞進行檢索，文獻類型限定為“article”and“review”，語言限定為“English”，獲得文獻5篇，排除重復文獻后獲得3篇。將納入文獻以refworks格式導出，以txt格式命名，文獻信息包含了標題、作者、關鍵詞、發(fā)表時間等。

1.2 數(shù)據(jù)分析 采用Co-Occurrence 9.9(COOC 9.9)軟件[3]和VOSviewer 1.6.11軟件進行數(shù)據(jù)分析。①采用COOC 9.9軟件進行多數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)合并及去重，并進行人工復篩。由于納入的英文文獻數(shù)量較少，故未進行軟件分析。②對同義詞進行合并，以提高分析結果的準確性。例如“消渴腎病”統(tǒng)一為“糖尿病腎病”，“發(fā)病機理”統(tǒng)一為“發(fā)病機制”，“病因病機”“病因與病機”統(tǒng)一為“中醫(yī)病因病機”，“證候”統(tǒng)一為“中醫(yī)證候”，“證型”統(tǒng)一為“中醫(yī)證型”等。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 納入的1 891篇中文文獻，發(fā)表年度趨勢見圖1。如圖所示，以“瘀/毒”為主題的相關文獻發(fā)文量整體呈上升趨勢。2001年—2003年發(fā)文量較少，不足30篇；2005年進入平臺期，與2006年發(fā)文數(shù)量均為34篇；2008年—2018年發(fā)文量呈折線式增長，并于2013年突破100篇；2018年—2019年是增長速度最快的一年，由135篇上升至202篇，達到近20年發(fā)文量的高峰。2020年和2021年發(fā)文較2019年稍有下降，但仍可預測未來發(fā)文量將會持續(xù)增長。

圖1 2001年—2021年發(fā)文量年度趨勢圖

圖2 前20位作者發(fā)文量玫瑰圖

圖3 作者合作共現(xiàn)圖譜

表1 排名前10位的機構發(fā)文量 單位：篇

2.3 期刊可視化分析 瘀毒相關文獻共發(fā)表在223本期刊上，其中，發(fā)文量最多的為遼寧中醫(yī)雜志(72篇)，其次為中醫(yī)雜志(71篇)、中華中醫(yī)藥雜志(64篇)。發(fā)文量>10篇的期刊有53本，發(fā)文量2～10篇的期刊有75本，發(fā)文量為1篇的期刊有97本；所屬類別以醫(yī)藥衛(wèi)生為主，大多為中醫(yī)藥類、核心期刊。詳見表2。

表2 排名前10位期刊發(fā)文情況 單位：篇

2.4 關鍵詞可視化分析 關鍵詞是表達文獻主題概念的詞匯，一段時期內某一領域研究成果的關鍵詞集合，可揭示該領域的學術研究熱點，預測學術研究的發(fā)展脈絡與方向[5]。

2.4.1 關鍵詞共現(xiàn)分析 合并同義詞后得到關鍵詞3 805個，出現(xiàn)頻次前20位的關鍵詞見表3，關鍵詞間聯(lián)系緊密，共現(xiàn)情況見圖4。以關鍵詞頻次排名前 5 名構建逐年柱形圖可得，“經驗總結”為研究熱點，尤其是2014年至今，出現(xiàn)頻次持續(xù)位于最高位(見圖5)。20年來，冠心病的研究是瘀毒領域的間斷研究熱點，例如，在2001年、2008年、2015年、2019年和2020年為熱度較高的年份。自2006年，研究者對于瘀毒的研究，由系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性乙型肝炎轉向消化道腫瘤相關疾病，例如胃癌、大腸癌等。由主題演進路徑圖(見圖6)可以得出，用藥規(guī)律、數(shù)據(jù)挖掘、中醫(yī)傳承輔助平臺等開始出現(xiàn)，意味著運用科學技術可以更好地總結、探索瘀毒理論應用于臨床的經驗；隨著炎癥、自噬、信號通路等研究的出現(xiàn)，證明對于瘀毒的研究已經實現(xiàn)了從宏觀中醫(yī)證候到微觀病理生理的轉變；瘀毒理論被應用于卵巢癌、特發(fā)性肺纖維化、前列腺癌、甲狀腺癌、免疫球蛋白A(IgA)腎病、急性胰腺炎、新型冠狀病毒肺炎等疾病領域，且以癌癥居多。

表3 出現(xiàn)頻次前20位主要關鍵詞列表 單位：次

圖4 關鍵詞共現(xiàn)圖

圖5 關鍵詞逐年柱形圖

圖6 瘀毒相關文獻關鍵詞主題演進路徑圖

2.4.2 關鍵詞聚類分析 通過關鍵詞社區(qū)聚類分析，共得到6個聚類、202個點、1 537條邊，平均度值為15.22，平均聚類系數(shù)為0.47，其中，最大模塊為經驗總結，包含61個關鍵詞，其次為病因病機、冠心病、病理因素等。詳見表4。

表4 前10位瘀毒相關文獻社區(qū)聚類

3 討 論

本研究采用COOC 9.9軟件及VOSviewer軟件對1 891篇文獻進行可視化分析，通過知識圖譜清晰地展示了2001年—2021年“瘀毒”主題下文獻發(fā)表的時間分布、主要作者合作網絡及高頻關鍵詞。

從年發(fā)文量的統(tǒng)計可得出，瘀毒理論越來越被研究者重視，發(fā)文量穩(wěn)步增長。作者共現(xiàn)圖譜顯示，瘀毒的研究以團隊獨立研究為主，缺少交流與合作，建議研究團隊間增加學術交流，多學科領域交叉，使得瘀毒理論系統(tǒng)化，促進瘀毒理論的進一步完善與發(fā)展。

通過關鍵詞分析及文獻回顧得出，臨床中對于瘀毒理論的研究以冠心病、肝臟疾病、胃癌、大腸癌、糖尿病腎病等疾病的證候及治療經驗為熱點。陳可冀院士團隊建立了心血管血栓性疾病“瘀毒”的病因學說，提出“瘀毒致變”是引發(fā)急性心血管事件的關鍵病機，對其病因病機、演變規(guī)律、發(fā)病特點、臨床表征、治法方藥及配伍特點、干預時機都做了闡釋?；谶@一理論，可以對冠心病穩(wěn)定期“瘀毒內蘊”的高危病人提早施以活血解毒法，降低急性心血管事件的發(fā)生率，提高中醫(yī)藥及中西醫(yī)結合防治心血管血栓性疾病的臨床療效[6]。一項納入30例穩(wěn)定期冠心病病人的隨機對照試驗[7]研究發(fā)現(xiàn)，活血解毒中藥組與單純活血中藥組比較，可明顯降低血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血清總膽固醇(TC)、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)水平和血清載脂蛋白B/載脂蛋白A(ApoB/ApoA)比值及動脈粥樣硬化指數(shù)(AI)，并升高血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平(P<0.05或P<0.01)，表明在瘀血的病理基礎上，毒也是不容忽視的。由陳可冀院士治療心肌梗死的經驗方——愈梗通瘀湯化裁而來的清心解瘀方是針對冠心病“瘀毒”病機的代表方，由黃芪、丹參、川芎、藿香、黃連組成。網絡藥理學研究證實，活血解毒是清心解瘀方起效的核心，該方通過抑制炎癥反應、抗血小板、調節(jié)心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)、抑制交感神經系統(tǒng)、調節(jié)脂代謝等環(huán)節(jié)發(fā)揮治療冠心病的作用，亦可降低心血管死亡事件及腦卒中的發(fā)生率[8-9]。

研究認為，在慢性肝炎的發(fā)生發(fā)展過程中，濕熱與瘀毒互結的復合病機是慢性肝炎過程的基本病機，并提出濕熱瘀毒證概念，創(chuàng)立清化瘀毒法[10]。一項對周仲瑛教授經治的753例慢性肝炎病人病案進行的數(shù)據(jù)挖掘分析證實，濕熱瘀毒郁結為主要證候[11]。

瘀毒理論在癌癥領域中應用廣泛，鄭偉達教授團隊認為“瘀”加“毒”是癌癥的主要病因，由此提出“癌癥瘀毒論”，以該理論為指導，辨證施治治療癌癥[12]，創(chuàng)制具有化瘀解毒、抑瘤祛邪功效的慈丹膠囊，廣泛用于臨床。藥理學動物實驗研究表明，慈丹膠囊能明顯抑制腫瘤新生血管的形成，糾正機體高凝狀態(tài)，疏通微血管，減少癌栓形成，阻止癌細胞的著床，以達到防止癌癥復發(fā)和轉移的作用[13]。張光霽教授團隊提出“瘀毒互結”為癌癥的共性病機，倡導構建“瘀毒同治”的癌癥治療理念[14]。除此之外，一項針對大腸癌證型分布的文獻研究表明，“瘀毒內阻證”出現(xiàn)頻次位居第二[15]。賈小強教授、于永鐸教授也認為瘀毒伴隨大腸癌發(fā)生、發(fā)展始終[16-17]。另外，一項胃癌中醫(yī)證型的研究顯示，“瘀毒內結證”出現(xiàn)頻次最多[18]。全國名中醫(yī)王行寬亦提出“胃癌之成，瘀毒必見”的觀點[19]。

糖尿病腎病是由于糖尿病日久，耗傷氣陰，加之瘀血、痰濁、膏脂等病理產物膠結難化，日久成毒，血行不暢，瘀毒互結，阻于腎絡而致[20]。南征教授提出“毒損腎絡”理論，創(chuàng)制“益腎通絡解毒”系列方治療消渴腎病[21]。其中，解毒通絡益腎濃縮丸可抑制實驗性糖尿病大鼠早期蛋白尿的發(fā)生，降低血清肌酐、尿素氮水平，糾正糖、脂代謝紊亂，通過提高血清胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的濃度及腎組織中 GLP-1受體的表達，激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶(PKA)通路，下調8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)，抑制氧化應激，以發(fā)揮其保護腎臟的功能[22]。解毒通絡保腎膠囊的保腎功能可能與其升高2型糖尿病大鼠血清脂聯(lián)素水平、上調腎組織脂聯(lián)素水平、下調腎組織單核細胞趨化蛋白1表達水平(P<0.01)有關[23]。以上研究均證實，針對瘀毒病機的治療在消渴腎病中的有效性。

本研究借助COOC 9.9及VOSviewer軟件，以知識圖譜的形式對近20年來“瘀毒”的相關文獻進行了系統(tǒng)梳理與分析。目前，有關“瘀毒”的研究正處于快速發(fā)展時期，今后會有更多的研究者為“瘀毒”理論的發(fā)展做出貢獻。本研究可為臨床醫(yī)生及研究者呈現(xiàn)“瘀毒”相關信息，并在一定程度上擴寬研究思路，以期獲得更多“瘀毒”理論的研究成果。