CT影像組學(xué)模型對糖尿病足患者足底神經(jīng)病變的診斷價(jià)值

耿冀，呂喆，張濱，徐井旭

1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科，北京 100144；2.北京深睿博聯(lián)科技有限責(zé)任公司，北京 100089

引言

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）是糖尿病足發(fā)病最主要的因素之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國目前糖尿病患者中周圍神經(jīng)病變發(fā)病率超過50%[2]。DPN在臨床中發(fā)病率較高，并且起病隱匿，因此許多患者發(fā)病初期未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，存在周圍神經(jīng)病變的比例高達(dá)10%[3]，尤其超過10年以上的糖尿病患者可達(dá)50%以上[4]。因此對于糖尿病足的預(yù)防與治療，及早發(fā)現(xiàn)具有重要意義[5]。以往診斷DPN主要依靠臨床癥狀、體征及神經(jīng)電生理學(xué)檢查，診斷雖然簡便，但神經(jīng)的具體形態(tài)及結(jié)構(gòu)不能完美的顯示。因此從影像學(xué)角度在形態(tài)上早期診斷周圍神經(jīng)病變，對患者治療方案的選擇及臨床療效具有重要意義[6]。磁共振神經(jīng)成像術(shù)（Magnetic Resonance Neurography，MRN）、高頻超聲是目前臨床主要采用的影像學(xué)技術(shù)。MRN的優(yōu)勢在于可以獲取神經(jīng)纖維束的高分辨率影像，但是該技術(shù)對磁場線圈及磁場強(qiáng)度要求極高，并且目前該技術(shù)大多還處于動物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)階段。

影像組學(xué)是近年來新興的影像分析技術(shù)，其假設(shè)在宏觀影像學(xué)特征上可以表達(dá)出微觀層面的基因或者蛋白質(zhì)模式改變[7]。因此，影像組學(xué)通過從不同模態(tài)影像中提取高通量特征并且加以數(shù)據(jù)挖掘，從而用于疾病的診斷及預(yù)后評估[8]。但目前關(guān)于DPN影像組學(xué)的應(yīng)用研究尚鮮有報(bào)道。本研究旨在評價(jià)影像組學(xué)特征在診斷糖尿病足患者足底神經(jīng)病變中的效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年7月至2020年12月在我院影像科行糖尿病足足部CT平掃檢查的患者29例（50只足，糖尿病足組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)我院內(nèi)分泌科診斷為2型糖尿病同時(shí)合并糖尿病足[4]的患者；所有患者均存在雙膝以下對稱性麻木和感覺障礙及自發(fā)性神經(jīng)痛；肌電圖檢查均顯示雙下肢周圍神經(jīng)源性損害、神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、動作電位波幅降低。排除標(biāo)準(zhǔn)：足部有骨折病史、腫瘤病史或者其他病變導(dǎo)致足部形態(tài)改變及其他原因神經(jīng)病變的患者。非糖尿病組：選取同期單側(cè)足部創(chuàng)傷患者（選取非創(chuàng)傷側(cè)）47例（47只足，非糖尿病組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往無糖尿病病史及神經(jīng)疾病病史；神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：足部有手術(shù)病史的患者。

本研究方案獲得了我院倫理委員會的審批（審批號：2017-Yuan-LC-04），由于本文是回顧性分析，故免除患者知情同意書的簽署。

1.2 CT成像方法

采用 Philips 64排螺旋CT 成像儀（Ingenuity CT，飛利浦醫(yī)療有限公司）進(jìn)行足部成像檢查。檢查方法為：患者取仰臥位，足先進(jìn)，膝關(guān)節(jié)屈曲使雙足踩于床面，掃描范圍為足跟至足尖。成像參數(shù)：電壓120 kV，電流200 mA，螺距0.392，管球轉(zhuǎn)速0.75 s/rot，成像視野240 mm，層厚3 mm，層間距3 mm。

1.3 圖像分割和特征提取

采用五折交叉驗(yàn)證法進(jìn)行分類。所有樣本隨機(jī)抽樣為5個(gè)數(shù)量相近的子樣本，其中4個(gè)子樣本作為訓(xùn)練集用于模型的訓(xùn)練，剩余1個(gè)子樣本則作為驗(yàn)證集對模型的效能進(jìn)行評價(jià)，循環(huán)5次后可確保每個(gè)部分的數(shù)據(jù)均可用于訓(xùn)練模型。

1.3.1 感興趣區(qū)分割

將層厚 3 mm的CT數(shù)據(jù)導(dǎo)入深睿Deep Wise軟件，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像醫(yī)師（醫(yī)師A和醫(yī)師B）在軟組織窗（窗寬400 HU，窗位40 HU）軸位圖像上對脛神經(jīng)及足底神經(jīng)圖像逐層勾畫靶神經(jīng)邊緣。起點(diǎn)層面為踝關(guān)節(jié)距骨面上方1 cm水平脛神經(jīng)層面（圖1a），然后逐層向神經(jīng)遠(yuǎn)端勾畫，至脛神經(jīng)分為足底內(nèi)、外側(cè)神經(jīng)層面，再分別勾畫足底內(nèi)、外側(cè)神經(jīng)（圖1b），直至神經(jīng)與肌肉無法區(qū)分。先由醫(yī)師A進(jìn)行勾畫，然后再由醫(yī)師B進(jìn)行審核，審核后的結(jié)果確定為最終的感興趣區(qū)；同時(shí)測量踝關(guān)節(jié)距骨面上方1 cm水平脛神經(jīng)的徑線，徑線值為長徑與短徑之和的平均值。

圖1 靶神經(jīng)勾畫起點(diǎn)和終點(diǎn)層面

1.3.2 特征提取

對于不同分辨率的圖像，重采樣采用B樣條插值采樣技術(shù)，所有圖像重采樣后為相同分辨率。應(yīng)用高通或低通小波濾波器（Wavelet Filter）、具有不同λ參數(shù)的拉普 拉斯高斯 濾波器（Laplacian of Gaussian Filter）、對 數(shù)（Logarithm）、指數(shù)（Exponential）、梯度（Gradient）、平方（Square）、平方根（Square Root）、二維的局部二值模式（Local Binary Pattern Two-dimensional，LBP2D）、三維的局部二值模式（Local Binary Pattern Three-Dimensional，LBP3D）的圖像變換方式對原始圖像進(jìn)行預(yù)處理。小波濾波每級產(chǎn)生8次分解，在3個(gè)維度中應(yīng)用高通或低通濾波器的所有可能組合和4個(gè)拉普拉斯濾波器（λ=2、3、4、5）進(jìn)行預(yù)處理。提取原始圖像及預(yù)處理后圖像的影像組學(xué)特征，包括基于CT值或者預(yù)處理后圖像像素值的一階特征（First Order Features）、描述病變形態(tài)的形態(tài)特征（Shape Features）及描述病變內(nèi)部和表面紋理的灰度共生矩陣（Gray Level Cooccurrence Matrix，GLCM）、灰度游程矩陣（Gray Level Run Length Matrix，GLRLM）、灰度區(qū)域矩陣（Gray Level Size Zone Matrix，GLSZM）、灰度相依矩陣（Gray Level Dependence Matrix，GLDM）和鄰域灰度差分矩陣（Neighborhood Gray-Tone Difference Matrix，NGTDM） 紋理特征，每個(gè)感興趣區(qū)共提取1743個(gè)影像組學(xué)特征，并進(jìn)行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化（減去平均值后，再除以標(biāo)準(zhǔn)差）。

1.4 特征篩選和建模

在Dr.Wise科研平臺上對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。首先剔除方差為0的特征161個(gè)，使用特征間線性相關(guān)檢查進(jìn)行特征篩選，當(dāng)兩個(gè)特征之間線性相關(guān)系數(shù)＞0.8時(shí)，保留與糖尿病足患者足底神經(jīng)正常和異常狀態(tài)相關(guān)性較大的特征，以緩解特征之間的冗余性，篩除與糖尿病足患者足底神經(jīng)狀態(tài)相關(guān)性較小的特征1387個(gè)，剩余195個(gè)特征。隨后以F檢驗(yàn)作為篩選方式對特征進(jìn)行篩選，最終保留12個(gè)特征。在保留的12個(gè)特征中，一階特征3個(gè)，紋理特征9個(gè)，無形態(tài)學(xué)特征入選。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析。利用邏輯回歸（Logistic Regression）構(gòu)建糖尿病足患者足底神經(jīng)病變診斷模型，并采用五折交叉驗(yàn)證訓(xùn)練模型。神經(jīng)徑線為連續(xù)變量，以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間患者足部的神經(jīng)徑線。采用Matplotlib（Version3.1.0）繪制受試者操作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線，在訓(xùn)練組與驗(yàn)證組中應(yīng)用ROC曲線檢驗(yàn)?zāi)Ｐ托?，分別計(jì)算敏感度、特異度、診斷準(zhǔn)確率和ROC曲線下面積（Area Under Curve，AUC），評價(jià)影像組學(xué)特征在診斷糖尿病足患者足底神經(jīng)病變的效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

糖尿病足組患者中，男性18例，女性11例；年齡47～89歲，平均年齡（66.82±12.59）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）（24.35±2.36）kg/m2；糖尿病病程6～30 年，平均病程（19.48±7.36）年；空腹血糖（8.41±1.33）mmol/L；糖化血紅蛋白7.65%±1.17%。非糖尿病組患者中男性17例，女性30例；年齡45～85歲，平均年齡（65.63±11.08）歲；平均BMI（23.58±2.21）kg/m2，空腹血糖（5.21±0.25）mmol/L。兩組性別構(gòu)成分布、年齡、BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.063、0.681、0.183）；糖尿病足組空腹血糖高于非糖尿病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 影像組學(xué)特征

2.2.1 脛神經(jīng)徑線

在足部CT圖像上，足底神經(jīng)稍低于周圍肌肉密度，表現(xiàn)為由粗逐漸變細(xì)的連續(xù)條索狀結(jié)構(gòu)。脛神經(jīng)軸位切面呈圓形或類圓形，向遠(yuǎn)端延伸逐漸變細(xì)，分為足底內(nèi)外側(cè)神經(jīng)后，兩者軸位切面呈不規(guī)則形或卵圓形。正常神經(jīng)邊緣清晰、光滑，而糖尿病足組足底神經(jīng)較粗、邊緣模糊。本研究中，糖尿病足組脛神經(jīng)徑線平均值為（5.21±0.65）mm，非糖尿病組脛神經(jīng)徑線平均值為（3.90±0.32）mm，糖尿病足組脛神經(jīng)較非糖尿病組脛神經(jīng)明顯增粗，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.003，P＜0.001）。

2.2.2 原始CT圖像和預(yù)處理后圖像的影像組學(xué)特征

本研究共提取1743個(gè)原始CT圖像和預(yù)處理后圖像的影像組學(xué)特征，經(jīng)特征降維，篩選得到12個(gè)具有較好泛化能力的特征。其中一階特征3個(gè)，包括CT值的平均值、原始圖像CT值第90個(gè)百分點(diǎn)和經(jīng)過小波變換圖像CT值第90個(gè)百分點(diǎn)；紋理特征9個(gè)，包括3個(gè)經(jīng)過不同變換得到的相關(guān)方差特征、灰度不均勻性、相關(guān)性、弱相關(guān)、小區(qū)域重點(diǎn)、反方差和尺寸區(qū)非均勻性歸一化。

2.3 影像組學(xué)特征模型診斷效能

訓(xùn)練組中影像組學(xué)特征模型診斷糖尿病足患者足底神經(jīng)病變的AUC為0.97（95%CI：0.94～1.00），驗(yàn)證組中AUC 為 0.89（95%CI：0.82～0.95），訓(xùn)練組中敏感度和特異度分別為90.20%、89.13%，診斷準(zhǔn)確率為89.69%；驗(yàn)證組中敏感度和特異度分別為84.31%、80.43%，診斷準(zhǔn)確率為82.47%。訓(xùn)練組與驗(yàn)證組ROC曲線圖見圖2，同時(shí)納入陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、F1值、精確度、召回率這些指標(biāo)用于評價(jià)模型（表1）。診斷模型不僅要有較高的診斷準(zhǔn)確率，同時(shí)還要具備良好的校準(zhǔn)度，為了檢驗(yàn)?zāi)Ｐ托?zhǔn)度，本研究采用校準(zhǔn)曲線來評價(jià)模型的診斷概率和實(shí)際概率之間的一致性（圖3），可以看出該模型在完美模型曲線上下浮動且偏離較少，說明其有較好的校準(zhǔn)度。

圖2 基于CT影像組學(xué)特征模型診斷糖尿病足患者足底神經(jīng)的ROC曲線

表1 Logistic模型的結(jié)果

圖3 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的Logistic模型校準(zhǔn)曲線

3 討論

本研究基于29例糖尿病足患者和47例非糖尿病患者的足部CT圖像數(shù)據(jù)，應(yīng)用影像組學(xué)模型對糖尿病足患者足底神經(jīng)病變進(jìn)行診斷。經(jīng)過特征篩選，最終12個(gè)影像組學(xué)特征用于構(gòu)建糖尿病足患者足底神經(jīng)病變診斷模型。該模型在診斷糖尿病足患者足部神經(jīng)病變方面具有較高的敏感度、特異度和準(zhǔn)確性，提示影像組學(xué)方法在早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者足部神經(jīng)病變方面具有較高的診斷效能。

既往研究主要從臨床和影像角度診斷糖尿病的周圍神經(jīng)病變，但由于足底神經(jīng)走行的特點(diǎn)，常規(guī)CT圖像僅能顯示神經(jīng)的斷面，神經(jīng)周圍脂肪是觀察神經(jīng)走行的重要依據(jù)，當(dāng)糖尿病足繼發(fā)感染時(shí)，由于組織腫脹、肌間隙模糊，使得脂肪間隙縮小或消失，加之足底神經(jīng)本身較纖細(xì)，當(dāng)神經(jīng)邊緣模糊時(shí)，觀察更加不滿意，在實(shí)際工作中診斷費(fèi)時(shí)費(fèi)力，對診斷醫(yī)師要求更高，易受醫(yī)師主觀判斷及臨床經(jīng)驗(yàn)的影響，且容易誤診和漏診[9]。影像組學(xué)通過從不同模態(tài)影像中提取高通量特征，對病變進(jìn)行分割、特征提取與模型建立，對隱藏在圖像外的信息進(jìn)行更深層次的挖掘[10]，可用于疾病診斷、鑒別診斷、療效判斷及預(yù)后評估等方面。目前影像組學(xué)已應(yīng)用于直腸癌[11]、前列腺癌[12]、腦腫瘤[13]、肝癌[14]、肺癌[15]及乳腺癌[16]等多種疾病中，但在DPN方面尚鮮見研究。

本研究利用使用范圍最廣的邏輯回歸（Logistic Regression）算法構(gòu)建糖尿病足患者足底神經(jīng)診斷模型，該算法屬于有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，是一種用于解決二分類（0 or 1）問題的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，采用二分類模方式從獲取的病變圖像中提取出病灶的一階特征、形態(tài)特征及紋理特征等，并進(jìn)行降維歸納，采用五折交叉驗(yàn)證得出驗(yàn)證組中影像組學(xué)特征模型診斷糖尿病足患者足底神經(jīng)的AUC（0.89）、靈敏度（84.31%）、特異度（80.43%）、診斷準(zhǔn)確率（82.47%）均較高。診斷模型除了具備較高的診斷準(zhǔn)確率，還需要具備良好的校準(zhǔn)度。本研究采用校準(zhǔn)曲線來評價(jià)模型的一致性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型偏離較少，說明其有較好的校準(zhǔn)度，提示該模型對于本研究中糖尿病患者足底神經(jīng)正常和異常的鑒別診斷具有較高的價(jià)值。

本研究共提取兩類12個(gè)有較高價(jià)值的特征參數(shù)進(jìn)行建模，分別為一階特征（3個(gè)）和紋理特征（9個(gè)）。基于CT值或預(yù)處理后圖像像素值的一階特征，在原始圖像中主要反映的是CT值信息。其中平均值為一階特征中權(quán)重最高的特征，代表感興趣區(qū)內(nèi)的平均灰度強(qiáng)度。由于糖尿病足患者足底神經(jīng)發(fā)生脫髓鞘病變及軸索損傷，體現(xiàn)在CT圖像上表現(xiàn)為平均灰度強(qiáng)度的變化，這也與超聲DPN患者受累神經(jīng)增粗、回聲減低、平行線狀結(jié)構(gòu)消失[17]相符合。紋理特征是描述體素空間分布強(qiáng)度等級的特征，是基于特定像素的聯(lián)合概率分布。病變內(nèi)異常血管生成、細(xì)胞通透性改變及壞死常導(dǎo)致病變內(nèi)部不均勻、成分混雜、灰度分布復(fù)雜及異質(zhì)性差，上述變化影像醫(yī)生難以分辨，但通過紋理特征可以進(jìn)行鑒別，且不受主觀影響[18]。本研究中共篩選出9個(gè)紋理特征，包含灰度相關(guān)矩陣（相關(guān)方差、灰度不均勻性、弱相關(guān)）、GLCM（相關(guān)性、反方差）和GLSZM（小區(qū)域重點(diǎn)、尺寸區(qū)非均勻性歸一化）特征。在紋理特征中，相關(guān)方差代表測量圖像中相關(guān)性大小的方差，正常足底神經(jīng)相關(guān)方差小于糖尿病足神經(jīng)，即相關(guān)方差值越小越趨向正常神經(jīng)；并且正常足底神經(jīng)的灰度不均勻性亦小于糖尿病足神經(jīng)，正常足底神經(jīng)比糖尿病足神經(jīng)圖像中亮暗程度更相似，灰度不均勻性取值越低，圖像的亮暗程度越相似，說明神經(jīng)內(nèi)部組織成分越相似，越偏向正常神經(jīng)，而取值越高說明神經(jīng)內(nèi)部組織異質(zhì)性越大，細(xì)胞間差異化越大，神經(jīng)越偏向異常。本研究中，紋理特征數(shù)量較多，說明神經(jīng)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)及異質(zhì)性與足底神經(jīng)是否正常密切相關(guān)。

本研究中，選取踝關(guān)節(jié)距骨面上1 cm水平脛神經(jīng)層面作為神經(jīng)徑線的測量層面，是基于以下幾點(diǎn)考慮：① 神經(jīng)走行特異，軸位掃描神經(jīng)切面形態(tài)不規(guī)則，此處脛神經(jīng)走行與人體長軸相一致，軸位掃描神經(jīng)切面近似圓形，更易測量；②CT圖像中周圍神經(jīng)密度與軟組織密度相近，當(dāng)神經(jīng)與肌肉之間缺乏脂肪間隙時(shí)不易區(qū)分[9]，此處脛神經(jīng)周圍脂肪相對較多，結(jié)構(gòu)簡單，可以減少勾畫神經(jīng)時(shí)的人為誤差。本研究結(jié)果表明，糖尿病足組脛神經(jīng)較非糖尿病組脛神經(jīng)增粗，這與前期關(guān)于糖尿病足底神經(jīng)的形態(tài)研究結(jié)論相符[19]，考慮這種改變可能有以下原因：首先，糖尿病患者長期高血糖使髓鞘及無髓鞘神經(jīng)纖維活性降低，并且由于多元糖醇及山梨醇旁路代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致其在神經(jīng)鞘膜細(xì)胞內(nèi)大量聚集，引起細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，導(dǎo)致水腫、變性，最終致使神經(jīng)纖維增粗[20]，反映在CT影像則表現(xiàn)為神經(jīng)的增粗及邊緣模糊。其次，本組病例病程較長，雖然目前尚無文獻(xiàn)明確指出病程與神經(jīng)CT形態(tài)的關(guān)系，但有文獻(xiàn)[4]指出超過10年以上的糖尿病患者，周圍神經(jīng)病變比例高達(dá)50%以上，這可以從側(cè)面解釋本組數(shù)據(jù)糖尿病組與非糖尿病組脛神經(jīng)形態(tài)的不同。

本研究存在的不足：首先，本研究樣本量相對較小且為單中心研究，今后仍需擴(kuò)大樣本量分析及擴(kuò)展到多中心，驗(yàn)證其重復(fù)性及穩(wěn)定性；其次，Parekh等[21]發(fā)現(xiàn)基于不同掃描儀獲得的圖像結(jié)果存在差異，手工勾畫與自動檢測分割之間也存在一定差異；最后，在本研究中，由于神經(jīng)纖細(xì)、邊緣模糊等因素，使得測量及勾畫神經(jīng)時(shí)存在誤差，并且神經(jīng)越細(xì)這種誤差越難避免。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明，糖尿病足底神經(jīng)在疾病的影響下神經(jīng)較正常足底神經(jīng)增粗、模糊，并且基于CT的影像組學(xué)模型對糖尿病足患者足底神經(jīng)有較高的診斷效能，可以為臨床提供直觀的影像學(xué)依據(jù)，從而為臨床治療DPN提供一種新的思路。