藥物干預(yù)對妊娠期腎絞痛影響的Meta分析

馬寅銳，李賽男，孫 洵

(1.昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院 泌尿外科，云南 昆明 650051；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科，云南 昆明 650032)

妊娠期腎絞痛發(fā)病急驟、疼痛劇烈、伴血尿、惡心嘔吐、血壓波動等癥狀，具有陣發(fā)性疼痛，持續(xù)性加重的臨床特征[1]。一方面，疼痛容易刺激產(chǎn)生宮縮，增加流產(chǎn)風(fēng)險，危及孕婦和胎兒生命安全；另一方面診斷和治療上需要顧及胎兒安全，有效處置手段有限[2]。妊娠期腎絞痛常用的藥物治療措施包括解痙藥物、非甾體抗炎藥及阿片類鎮(zhèn)痛藥等[3]。本研究應(yīng)用meta分析對藥物干預(yù)在妊娠期腎絞痛中的安全性及有效性進(jìn)行評價，為其治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計算機檢索2021年8月前發(fā)表在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)和萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Cochrane Library、EMbase)中關(guān)于藥物干預(yù)治療妊娠期腎絞痛的隨機和半隨機對照研究。中文檢索詞包括妊娠、懷孕、腎絞痛、急性腎絞痛、輸尿管絞痛。英文檢索詞包括Pregnancy，Pregnant，Renal colic，Acute renal colic，ureteral colic。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

將藥物干預(yù)作為治療妊娠期腎絞痛的干預(yù)措施且數(shù)據(jù)完整的隨機對照實驗研究(randomiaed controlled frial，RCT)或半RCT予以納入，文獻(xiàn)語種限定為中、英文。排除原始數(shù)據(jù)不完整、綜述類、基礎(chǔ)實驗類及與本研究目的不相符的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率，治療30 min疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)，治療后VAS評分、再發(fā)率、總不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 納入文獻(xiàn)篩選

最終納入的文獻(xiàn)由2名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨立篩選，對研究論文首先閱讀標(biāo)題和摘要，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的論文進(jìn)一步閱讀原文，并提取數(shù)據(jù)，如在研究中產(chǎn)生分歧，提交至第3名研究者裁決。

1.5 質(zhì)量評價及偏倚風(fēng)險評估

RCT的偏倚風(fēng)險評估應(yīng)用Cochrane 5.1版系統(tǒng)評價手冊中推薦的工具，對納入本研究的隨機方法、分配隱藏、盲法實施、結(jié)局完整、選擇性偏倚、其他偏倚等方面進(jìn)行質(zhì)量評價。利用Revman5.3.0分別描述各條目風(fēng)險，并判斷納入研究文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險，分為低風(fēng)險(low risk)，風(fēng)險不清楚(unclear)、高風(fēng)險(high risk)。對所有偏倚的評價均為low risk，則為高質(zhì)量研究；若有1條及以上評價為high risk，則研究為低質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

利用Revman Manager 5.3對上述數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。利用優(yōu)勢比(Odds Ratio，OR)分析計數(shù)資料，利用標(biāo)準(zhǔn)偏差(Standard Mean Difference，MD)分析連續(xù)性變量的計量資料，將95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)作為研究結(jié)果的可信區(qū)間。當(dāng)I2>50%則認(rèn)為結(jié)果的異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義。若存在明顯臨床異質(zhì)性，則放棄Meta分析，采取描述性分析，對每個臨床研究的特征進(jìn)行定性評價。研究結(jié)果有無偏倚用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)1494篇。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、最終本研究納入14篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與檢索結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)的RCT與半RCT中共包括1131例患者，見表1。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)中納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果顯示：具體隨機方法類型只被1個研究提及，其他被納入的研究對象分配隱藏、實施偏倚和側(cè)量偏倚風(fēng)險的方法和結(jié)果未詳細(xì)報道；研究相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)均報道結(jié)果，不存在選擇性報告的高風(fēng)險偏倚，見表2。

表1 納入研究對象的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 Meta分析

共有13篇文獻(xiàn)[4-16]以藥物干預(yù)總有效率作為主要療效指標(biāo)，共納入的848例患者包括439例藥物干預(yù)組(T)，409例對照組(C)，異質(zhì)性不高(I2=8%，P=0.37)。Meta分析顯示，藥物干預(yù)妊娠期腎絞痛的總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.2779，95%CI[1.1923；1.3697]，z=6.93，P<0.0001)，見圖2。

圖2 2組妊娠期腎絞痛患者藥物干預(yù)總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 VAS評分

報告試驗中[16，18]以藥物干預(yù)治療后患者的VAS評分作為療效指標(biāo)，分藥物干預(yù)組70例，對照組67例，異質(zhì)性檢驗分析顯示(I2=98%，P<0.01)，研究具有較高異質(zhì)性；薈萃分析結(jié)果提示藥物干預(yù)后的VAS評分差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.9335，95%CI[-1.1686；-0.6984]，P<0.0001)，見圖3。

圖3 2組納入研究患者藥物干預(yù)后VAS評分的Meta分析森林圖

2.3.3 疼痛再發(fā)率

共6篇文獻(xiàn)[4，6，7，8，14，18]報告中以疼痛再發(fā)率作為療效指標(biāo)，納入249例患者，分為藥物干預(yù)組129例，對照組120例，異質(zhì)性檢驗分析顯示(I2=51%，P=0.07)，存在較高異質(zhì)性。由森林圖(圖4)可見95%CI與其他文獻(xiàn)重合較少，該結(jié)果提示此文獻(xiàn)可能是研究中異質(zhì)性來源的因素。Meta分析顯示，藥物干預(yù)妊娠期腎絞痛的疼痛再發(fā)率低于對照組，2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。(RR=0.4396，95%CI[0.2180；0.8863]，z=-2.30，P=0.0004)，見圖4。

圖4 2組患者藥物干預(yù)后疼痛再發(fā)率的Meta分析森林圖

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

共10篇文獻(xiàn)[5-7，9-12，14-16]報告試驗中主要包括惡心、頭暈、乏力等不良反應(yīng)事件。Meta研究應(yīng)用固定效應(yīng)模型，735例患者中，藥物干預(yù)組380例，對照組355例，藥物干預(yù)妊娠期腎絞痛的不良反應(yīng)低于對照組，2組具有統(tǒng)計學(xué)差異(RR=0.1930，95%CI[0.1379；0.2701]，z=-9.59，P<0.0001)，見圖5。

圖5 2組患者藥物干預(yù)不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

以總有效率的Risk Ratio(RR)值為指標(biāo)。漏斗圖的橫坐標(biāo)為RR值，其縱坐標(biāo)為RR的對數(shù)。圖中可見RR值分布的對稱程度相對集中，結(jié)果顯示本研究納入的試驗對象發(fā)表偏倚較小，見圖6。

圖6 藥物干預(yù)妊娠期腎絞痛患者M(jìn)eta分析的漏斗圖

3 討論

妊娠期母體由于孕激素明顯升高，在孕激素的作用下，輸尿管增粗、變長、屈曲、蠕動緩慢等因素，為妊娠期尿路結(jié)石的形成提供了條件。在運用相關(guān)藥物治療上，非甾體類藥物會引起持續(xù)性肺動脈高壓[17]，若妊娠期結(jié)石伴急性腎盂腎炎者，部分抗菌素也受到限制，上述因素使得臨床醫(yī)師有所顧慮，遂在處置過程中往往給予孕婦留置輸尿管內(nèi)支架管(或稱D-J管)達(dá)到解除梗阻目的，卻忽視了D-J管留置的并發(fā)癥及手術(shù)風(fēng)險。留置D-J管多在表面麻醉下進(jìn)行，目的是使支架建立一個結(jié)石與輸尿管壁之間的空間，從而降低腎內(nèi)壓，起到護(hù)腎及止痛的作用；但可因為結(jié)石梗阻明顯、輸尿管條件欠佳，留置D-J管直接從輸尿管內(nèi)穿破而出，不僅達(dá)不到解除梗阻目的，更會帶來不必要的醫(yī)療糾紛。所以，總結(jié)妊娠期腎絞痛外科干預(yù)的指征是：(1)結(jié)石引起的反復(fù)腎絞痛；(2)雙側(cè)輸尿管梗阻或孤立腎并梗阻引起的進(jìn)行性腎功能損害；(3)原因不明的頑固性腎絞痛及中重度積水、或反復(fù)尿路感染者。

分析結(jié)果證實：藥物是妊娠期腎絞痛治療的有效手段，藥物干預(yù)的止痛總有效率較高(RR=1.2779，95%CI[1.1923；1.3697]，z=6.93，P<0.0001)，且可以降低處理后的VAS評分(MD=-0.9335，95%CI[-1.1686；-0.6984]，P<0.0001)；同時降低處理后疼痛再發(fā)率(RR=0.4396，95%CI[0.2180；0.8863]，z=-2.30，P=0.0004)，不良反應(yīng)率低(RR=0.1930，95%CI[0.1379；0.2701]，z=-9.59，P<0.0001)。臨床常用的藥物：硫酸鎂可松弛腎盂、輸尿管平滑肌、阻斷前列腺素的合成和釋放，降低腎盂內(nèi)壓、緩解腎絞痛；鎂離子還可影響草酸鈣的溶解度，促進(jìn)結(jié)石溶解；在神經(jīng)系統(tǒng)，它可減少運動神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、解痙、松弛肌肉的作用；另外，硫酸鎂還可松弛子宮平滑肌，具有保胎作用[19，20]。間苯三酚可有效解除泌尿道平滑肌痙攣，不會作用于子宮平滑肌，也不具有抗膽堿作用，因此對孕婦和胎兒幾乎無不良影響，效果良好[21]。

本研究存在以下方面的局限性：(1)納入研究的部分結(jié)局指標(biāo)未能統(tǒng)一報道，如VAS評分等未能定量分析；(2)納入文獻(xiàn)具有偏倚風(fēng)險，大部分文獻(xiàn)中隨機、盲法、分配隱藏報道不全，存在測量、實施、發(fā)表偏倚；(3)目前對于妊娠期腎絞痛的治療方法較多，對照組的治療方案未能完全統(tǒng)一，研究中的異質(zhì)性來源可能與此有關(guān)，在一定程度上影響Meta分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。雖然本次研究中存在上述問題，但基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)間苯三酚、硫酸鎂、黃體酮等可用于妊娠期腎絞痛。藥物干預(yù)除了能增加總有效率及減少疼痛時間，還能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率、減低疼痛再發(fā)率。

綜上，藥物治療能夠一定程度改善患者癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生較少。但在治療前應(yīng)當(dāng)充分告知患者可能存在的不良反應(yīng)與風(fēng)險獲益比。在今后的研究中應(yīng)盡可能采取更高質(zhì)量的方法學(xué)研究，選取更全面的結(jié)局指標(biāo)，以更加規(guī)范的方式報道研究結(jié)果，為其提供更高級別證據(jù)支撐。