維奈克拉聯(lián)合小劑量阿柔比星、阿糖胞苷方案治療老年急性髓系白血病的療效觀察*

王小蕊，李文倩，楊紅艷

（青海省人民醫(yī)院 血液科，青海 西寧 810000）

老年急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）患者（年齡≥65 歲）因不良基因組特征頻率高、合并基礎(chǔ)疾病、免疫功能低下等對(duì)誘導(dǎo)化療反應(yīng)不佳[1]。常用的低強(qiáng)度誘導(dǎo)方案包括低甲基化劑阿扎胞苷、地西他濱、阿柔比星聯(lián)合阿糖胞苷（aclarubicin and cytosine arabinoside,AA）等，該類方案治療反應(yīng)率低，為10%～50%，且不能治愈，中位總生存期不到1年[2-3]。臨床迫切需要開(kāi)發(fā)能夠快速誘導(dǎo)高臨床反應(yīng)率、對(duì)老年AML 患者具有更好耐受性和持久反應(yīng)的靶向療法。

B 細(xì)胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2,Bcl-2）是線粒體凋亡途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在AML 母細(xì)胞的存活、繁殖中起重要作用[4]。2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Bcl-2 抑制劑維奈克拉上市；近期國(guó)外臨床試驗(yàn)證明將維奈克拉療法用于新診斷的AML 中，可獲得明顯臨床益處；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)維奈克拉與低甲基化劑或低劑量阿糖胞苷聯(lián)合用于新診斷的老年AML 患者[5-6]。

維奈克拉是口服Bcl-2 抑制劑，國(guó)外研究證實(shí)其在復(fù)發(fā)或難治性AML 患者中表現(xiàn)出單藥臨床活性和可耐受安全性[7]。2020年，維奈克拉在中國(guó)上市，國(guó)內(nèi)較缺乏維奈克拉治療老年AML 患者的臨床研究數(shù)據(jù)，目前僅有王淡瑜等[8]報(bào)道應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療5 例老年AML 患者的回顧性研究，且國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療老年AML 療效的報(bào)道。鑒于此，筆者對(duì)上述問(wèn)題開(kāi)展研究，以便為國(guó)內(nèi)維奈克拉治療AML 提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年2月—2020年12月在青海省人民醫(yī)院治療的83 例老年AML 患者的臨床資料。其中，62 例采用小劑量AA 方案治療作為對(duì)照組；21 例采用維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療作為研究組。兩組患者基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血病）中國(guó)診療指南（2017年版）》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞65歲；③預(yù)計(jì)生存期＞6 個(gè)月；④Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分＞80 分；⑤初次治療；⑥白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤25×109/L；⑦臨床資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①伴有傳染性疾病、精神性疾??；②心肝腎等重要臟器功能障礙；③既往有藥物濫用史、吸毒史；④伴有嚴(yán)重心腦血管、內(nèi)科疾??；⑤對(duì)治療藥物過(guò)敏；⑥依從性差；⑦參與其他臨床研究；⑧未完成治療療程；⑨隨訪資料不全。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組患者給予小劑量AA 方案治療：10 mg 阿柔比星（國(guó)藥準(zhǔn)字H10910093，深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司）與250 mL 生理鹽水混合均勻靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)用藥5～7 d；25 mg 阿糖胞苷（意大利Actavis 公司，生產(chǎn)批號(hào)：0ND5241、0ND5221、0ND5131、0ND5041，規(guī)格：100 mg）皮下注射，1 次/12 h，連續(xù)用藥10～14 d。若患者誘導(dǎo)后達(dá)到完全緩解（complete response,CR）或部分緩解（partial remission,PR），則繼續(xù)采用原方案鞏固1～2 療程后觀察效果。

1.3.2 研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服維奈克拉（意大利Actavis 公司，生產(chǎn)批號(hào)：1142422、1148749、1142421，規(guī)格：100 mg），第1天100 mg，第2天200 mg，第3 天400 mg，第4 天及以后400 mg，1 次/d，1 個(gè)療程28 d，持續(xù)用藥至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受毒性反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 近期療效持續(xù)治療28 d 后評(píng)價(jià)療效，依據(jù)國(guó)際工作組2003年提出的AML 療效標(biāo)準(zhǔn)[10]，兩組均于術(shù)前1 周評(píng)價(jià)新輔助治療及全程新輔助治療療效，包括CR、PR，客觀緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定外周血p53 蛋白含量所有患者治療前后空腹抽取靜脈血液，3 000 r/min離心10 min，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定p53 蛋白含量，試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司。

1.4.3 血液學(xué)不良反應(yīng)及血制品輸注情況統(tǒng)計(jì)兩組治療期間粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L時(shí)間、細(xì)胞輸注量、血小板輸注量。

1.4.4 非血液學(xué)不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]，統(tǒng)計(jì)兩組治療期間感染、皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷等情況。

1.4.5 近期生存情況所有患者治療后門診隨訪7 個(gè)月，1 次/月，統(tǒng)計(jì)隨訪期間癌因死亡情況，分析患者生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

研究組與對(duì)照組客觀緩解率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.680，P=0.006），研究組客觀緩解率高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期療效比較 例（%）

2.2 兩組患者治療前后外周血p53 蛋白含量的變化

對(duì)照組、研究組治療前后p53 蛋白的差值分別為（52.81±7.97）ng/L 和（79.18±8.86）ng/L，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.739，P=0.000），研究組治療前后p53 的差值高于對(duì)照組。

2.3 兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)及血制品輸注情況比較

研究組與對(duì)照組的粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L 時(shí)間、細(xì)胞輸注量、血小板輸注量比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L 時(shí)間短于對(duì)照組，細(xì)胞輸注量、血小板輸注量少于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)及血制品輸注情況比較 （±s）

表3 兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)及血制品輸注情況比較 （±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值n 62 21粒細(xì)胞缺乏時(shí)間/d 14.84±2.17 13.31±2.05 2.913 0.005血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L時(shí)間/d 11.03±2.05 9.92±1.38 2.796 0.006細(xì)胞輸注量/u 6.03±0.97 4.71±0.69 6.801 0.000血小板輸注量/u 46.73±6.48 38.98±5.11 5.601 0.000

2.4 兩組患者非血液學(xué)不良反應(yīng)比較

兩組患者感染、皮疹、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療期間非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

2.5 患者近期生存情況

截止隨訪結(jié)束，研究組1 例死亡，對(duì)照組7 例死亡；兩組患者總存活率比較，經(jīng)Log-rank χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.762，P=0.383）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier總生存曲線

3 討論

AML 標(biāo)準(zhǔn)治愈性方案包括強(qiáng)化誘導(dǎo)化療、鞏固化療及同種異體干細(xì)胞移植，但由于高齡、合并疾病等原因，老年AML 患者通常不適合標(biāo)準(zhǔn)化療，多接受強(qiáng)度較低的低甲基化藥物（阿扎胞苷或地西他濱）、低劑量阿糖胞苷治療方案，預(yù)后不佳，且風(fēng)險(xiǎn)較高。有資料顯示，年齡≥65 歲的初治AML 患者進(jìn)行低甲基化藥物治療的緩解率甚至＜30%，1年死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[11]。老年AML 患者對(duì)一線治療藥物低劑量阿糖胞苷的緩解率同樣較差，為11%～19%，中位生存時(shí)間≤6 個(gè)月[12]。隨著醫(yī)學(xué)水平不斷發(fā)展，成人AML 治療已逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閭€(gè)性化治療，適合白血病特征的靶向治療已逐漸用于臨床。AML 細(xì)胞依賴于Bcl-2 存活，Bcl-2 抑制劑維奈克拉聯(lián)合低強(qiáng)度誘導(dǎo)方案用于AML（包括復(fù)發(fā)或難治性AML）可得到高緩解率，患者獲益明顯[13]。維奈克拉作為國(guó)內(nèi)近期上市的新藥，目前比較缺乏其在國(guó)內(nèi)應(yīng)用效果的臨床數(shù)據(jù)，故筆者探討了維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療老年AML 的安全性和有效性，以便為維奈克拉在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

維奈克拉是一種強(qiáng)效的選擇性小分子Bcl-2 抑制劑，可直接與Bcl-2 結(jié)合，單藥維奈克拉在AML中具有適度活性，可改變線粒體外膜通透性，活化半胱天冬酶，可能通過(guò)下調(diào)髓細(xì)胞白血病1 和誘導(dǎo)死亡蛋白NOXA 和PUMA 的表達(dá)，誘導(dǎo)依賴Bcl-2 生存的腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)化療耐藥性，并提高白血病祖細(xì)胞和原始細(xì)胞的存活率。ZHANG 等[14]將225 例年齡＞70 歲初治AML 患者納入研究，發(fā)現(xiàn)維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物組較去甲基化藥物單藥治療組客觀緩解率顯著升高（66.7% VS 25.5%），但兩組早期病死率接近（1.5% VS 3.4%）。DINARDO等[15]研究顯示，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷（或地西他濱）治療老年AML 患者的緩解率可達(dá)67%左右。本研究中，研究組客觀緩解率（66.67%）高于對(duì)照組（32.26%），提示維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療老年AML 療效顯著，與上述研究中維奈克拉治療老年AML 的客觀緩解率接近。研究組治療前后p53的差值高于對(duì)照組，也印證了研究組療效優(yōu)于對(duì)照組。王淡瑜[8]等報(bào)道應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療5 例老年AML 均完全緩解，推測(cè)可能是研究對(duì)象過(guò)少有關(guān)。本研究中，研究組1 例死亡，對(duì)照組7 例死亡，兩組患者總存活率無(wú)差異，與ZHANG等[14]研究結(jié)果類似，推測(cè)可能是觀察時(shí)間短、樣本量小所致。由于維奈克拉上市時(shí)間相對(duì)較短，目前維奈克拉治療老年AML 的臨床研究多為小樣本量，后期可延長(zhǎng)觀察時(shí)間、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。研究組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L 時(shí)間短于對(duì)照組，細(xì)胞輸注量、血小板輸注量低于對(duì)照組，說(shuō)明維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療老年AML 可獲得相對(duì)較短的化療后低細(xì)胞期，進(jìn)而減少紅細(xì)胞、血小板的輸注，節(jié)約血液資源。

綜上所述，維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療老年AML 療效顯著，患者耐受性良好，可作為老年AML 患者治療的新選擇之一。維奈克拉單藥治療老年AML 易發(fā)生獲得性耐藥，聯(lián)合治療方案將是今后的研究熱點(diǎn)。