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    維奈克拉聯(lián)合小劑量阿柔比星、阿糖胞苷方案治療老年急性髓系白血病的療效觀察*

    2022-08-31 07:11:52王小蕊李文倩楊紅艷
    關(guān)鍵詞:血液學(xué)克拉小劑量

    王小蕊,李文倩,楊紅艷

    (青海省人民醫(yī)院 血液科,青海 西寧 810000)

    老年急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)患者(年齡≥65 歲)因不良基因組特征頻率高、合并基礎(chǔ)疾病、免疫功能低下等對(duì)誘導(dǎo)化療反應(yīng)不佳[1]。常用的低強(qiáng)度誘導(dǎo)方案包括低甲基化劑阿扎胞苷、地西他濱、阿柔比星聯(lián)合阿糖胞苷(aclarubicin and cytosine arabinoside,AA)等,該類方案治療反應(yīng)率低,為10%~50%,且不能治愈,中位總生存期不到1年[2-3]。臨床迫切需要開(kāi)發(fā)能夠快速誘導(dǎo)高臨床反應(yīng)率、對(duì)老年AML 患者具有更好耐受性和持久反應(yīng)的靶向療法。

    B 細(xì)胞淋巴瘤2(B cell lymphoma 2,Bcl-2)是線粒體凋亡途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,在AML 母細(xì)胞的存活、繁殖中起重要作用[4]。2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Bcl-2 抑制劑維奈克拉上市;近期國(guó)外臨床試驗(yàn)證明將維奈克拉療法用于新診斷的AML 中,可獲得明顯臨床益處;美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)維奈克拉與低甲基化劑或低劑量阿糖胞苷聯(lián)合用于新診斷的老年AML 患者[5-6]。

    維奈克拉是口服Bcl-2 抑制劑,國(guó)外研究證實(shí)其在復(fù)發(fā)或難治性AML 患者中表現(xiàn)出單藥臨床活性和可耐受安全性[7]。2020年,維奈克拉在中國(guó)上市,國(guó)內(nèi)較缺乏維奈克拉治療老年AML 患者的臨床研究數(shù)據(jù),目前僅有王淡瑜等[8]報(bào)道應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療5 例老年AML 患者的回顧性研究,且國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療老年AML 療效的報(bào)道。鑒于此,筆者對(duì)上述問(wèn)題開(kāi)展研究,以便為國(guó)內(nèi)維奈克拉治療AML 提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    回顧性分析2017年2月—2020年12月在青海省人民醫(yī)院治療的83 例老年AML 患者的臨床資料。其中,62 例采用小劑量AA 方案治療作為對(duì)照組;21 例采用維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療作為研究組。兩組患者基本資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性(見(jiàn)表1)。

    表1 兩組患者臨床資料比較

    1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢<?xì)胞白血病)中國(guó)診療指南(2017年版)》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡>65歲;③預(yù)計(jì)生存期>6 個(gè)月;④Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分>80 分;⑤初次治療;⑥白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤25×109/L;⑦臨床資料完整。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①伴有傳染性疾病、精神性疾??;②心肝腎等重要臟器功能障礙;③既往有藥物濫用史、吸毒史;④伴有嚴(yán)重心腦血管、內(nèi)科疾??;⑤對(duì)治療藥物過(guò)敏;⑥依從性差;⑦參與其他臨床研究;⑧未完成治療療程;⑨隨訪資料不全。

    1.3 方法

    1.3.1 對(duì)照組患者給予小劑量AA 方案治療:10 mg 阿柔比星(國(guó)藥準(zhǔn)字H10910093,深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司)與250 mL 生理鹽水混合均勻靜脈滴注,1 次/d,連續(xù)用藥5~7 d;25 mg 阿糖胞苷(意大利Actavis 公司,生產(chǎn)批號(hào):0ND5241、0ND5221、0ND5131、0ND5041,規(guī)格:100 mg)皮下注射,1 次/12 h,連續(xù)用藥10~14 d。若患者誘導(dǎo)后達(dá)到完全緩解(complete response,CR)或部分緩解(partial remission,PR),則繼續(xù)采用原方案鞏固1~2 療程后觀察效果。

    1.3.2 研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服維奈克拉(意大利Actavis 公司,生產(chǎn)批號(hào):1142422、1148749、1142421,規(guī)格:100 mg),第1天100 mg,第2天200 mg,第3 天400 mg,第4 天及以后400 mg,1 次/d,1 個(gè)療程28 d,持續(xù)用藥至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受毒性反應(yīng)。

    1.4 觀察指標(biāo)

    1.4.1 近期療效持續(xù)治療28 d 后評(píng)價(jià)療效,依據(jù)國(guó)際工作組2003年提出的AML 療效標(biāo)準(zhǔn)[10],兩組均于術(shù)前1 周評(píng)價(jià)新輔助治療及全程新輔助治療療效,包括CR、PR,客觀緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

    1.4.2 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定外周血p53 蛋白含量所有患者治療前后空腹抽取靜脈血液,3 000 r/min離心10 min,收集血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定p53 蛋白含量,試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司。

    1.4.3 血液學(xué)不良反應(yīng)及血制品輸注情況統(tǒng)計(jì)兩組治療期間粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)<20×109/L時(shí)間、細(xì)胞輸注量、血小板輸注量。

    1.4.4 非血液學(xué)不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11],統(tǒng)計(jì)兩組治療期間感染、皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷等情況。

    1.4.5 近期生存情況所有患者治療后門診隨訪7 個(gè)月,1 次/月,統(tǒng)計(jì)隨訪期間癌因死亡情況,分析患者生存情況。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率(%)表示,比較用χ2檢驗(yàn);Kaplan-Meier 法繪制生存曲線,比較用Log-rank χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者近期療效比較

    研究組與對(duì)照組客觀緩解率比較,經(jīng)χ2檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.680,P=0.006),研究組客觀緩解率高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

    表2 兩組患者近期療效比較 例(%)

    2.2 兩組患者治療前后外周血p53 蛋白含量的變化

    對(duì)照組、研究組治療前后p53 蛋白的差值分別為(52.81±7.97)ng/L 和(79.18±8.86)ng/L,經(jīng)t檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.739,P=0.000),研究組治療前后p53 的差值高于對(duì)照組。

    2.3 兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)及血制品輸注情況比較

    研究組與對(duì)照組的粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)<20×109/L 時(shí)間、細(xì)胞輸注量、血小板輸注量比較,經(jīng)t檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),研究組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)<20×109/L 時(shí)間短于對(duì)照組,細(xì)胞輸注量、血小板輸注量少于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

    表3 兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)及血制品輸注情況比較 (±s)

    表3 兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)及血制品輸注情況比較 (±s)

    組別對(duì)照組研究組t 值P 值n 62 21粒細(xì)胞缺乏時(shí)間/d 14.84±2.17 13.31±2.05 2.913 0.005血小板計(jì)數(shù)<20×109/L時(shí)間/d 11.03±2.05 9.92±1.38 2.796 0.006細(xì)胞輸注量/u 6.03±0.97 4.71±0.69 6.801 0.000血小板輸注量/u 46.73±6.48 38.98±5.11 5.601 0.000

    2.4 兩組患者非血液學(xué)不良反應(yīng)比較

    兩組患者感染、皮疹、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較,經(jīng)χ2檢驗(yàn),差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

    表4 兩組患者治療期間非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

    2.5 患者近期生存情況

    截止隨訪結(jié)束,研究組1 例死亡,對(duì)照組7 例死亡;兩組患者總存活率比較,經(jīng)Log-rank χ2檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.762,P=0.383)。見(jiàn)圖1。

    圖1 兩組患者Kaplan-Meier總生存曲線

    3 討論

    AML 標(biāo)準(zhǔn)治愈性方案包括強(qiáng)化誘導(dǎo)化療、鞏固化療及同種異體干細(xì)胞移植,但由于高齡、合并疾病等原因,老年AML 患者通常不適合標(biāo)準(zhǔn)化療,多接受強(qiáng)度較低的低甲基化藥物(阿扎胞苷或地西他濱)、低劑量阿糖胞苷治療方案,預(yù)后不佳,且風(fēng)險(xiǎn)較高。有資料顯示,年齡≥65 歲的初治AML 患者進(jìn)行低甲基化藥物治療的緩解率甚至<30%,1年死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[11]。老年AML 患者對(duì)一線治療藥物低劑量阿糖胞苷的緩解率同樣較差,為11%~19%,中位生存時(shí)間≤6 個(gè)月[12]。隨著醫(yī)學(xué)水平不斷發(fā)展,成人AML 治療已逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閭€(gè)性化治療,適合白血病特征的靶向治療已逐漸用于臨床。AML 細(xì)胞依賴于Bcl-2 存活,Bcl-2 抑制劑維奈克拉聯(lián)合低強(qiáng)度誘導(dǎo)方案用于AML(包括復(fù)發(fā)或難治性AML)可得到高緩解率,患者獲益明顯[13]。維奈克拉作為國(guó)內(nèi)近期上市的新藥,目前比較缺乏其在國(guó)內(nèi)應(yīng)用效果的臨床數(shù)據(jù),故筆者探討了維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療老年AML 的安全性和有效性,以便為維奈克拉在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

    維奈克拉是一種強(qiáng)效的選擇性小分子Bcl-2 抑制劑,可直接與Bcl-2 結(jié)合,單藥維奈克拉在AML中具有適度活性,可改變線粒體外膜通透性,活化半胱天冬酶,可能通過(guò)下調(diào)髓細(xì)胞白血病1 和誘導(dǎo)死亡蛋白NOXA 和PUMA 的表達(dá),誘導(dǎo)依賴Bcl-2 生存的腫瘤細(xì)胞凋亡,促進(jìn)化療耐藥性,并提高白血病祖細(xì)胞和原始細(xì)胞的存活率。ZHANG 等[14]將225 例年齡>70 歲初治AML 患者納入研究,發(fā)現(xiàn)維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物組較去甲基化藥物單藥治療組客觀緩解率顯著升高(66.7% VS 25.5%),但兩組早期病死率接近(1.5% VS 3.4%)。DINARDO等[15]研究顯示,維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷(或地西他濱)治療老年AML 患者的緩解率可達(dá)67%左右。本研究中,研究組客觀緩解率(66.67%)高于對(duì)照組(32.26%),提示維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療老年AML 療效顯著,與上述研究中維奈克拉治療老年AML 的客觀緩解率接近。研究組治療前后p53的差值高于對(duì)照組,也印證了研究組療效優(yōu)于對(duì)照組。王淡瑜[8]等報(bào)道應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療5 例老年AML 均完全緩解,推測(cè)可能是研究對(duì)象過(guò)少有關(guān)。本研究中,研究組1 例死亡,對(duì)照組7 例死亡,兩組患者總存活率無(wú)差異,與ZHANG等[14]研究結(jié)果類似,推測(cè)可能是觀察時(shí)間短、樣本量小所致。由于維奈克拉上市時(shí)間相對(duì)較短,目前維奈克拉治療老年AML 的臨床研究多為小樣本量,后期可延長(zhǎng)觀察時(shí)間、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。研究組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)<20×109/L 時(shí)間短于對(duì)照組,細(xì)胞輸注量、血小板輸注量低于對(duì)照組,說(shuō)明維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療老年AML 可獲得相對(duì)較短的化療后低細(xì)胞期,進(jìn)而減少紅細(xì)胞、血小板的輸注,節(jié)約血液資源。

    綜上所述,維奈克拉聯(lián)合小劑量AA 方案治療老年AML 療效顯著,患者耐受性良好,可作為老年AML 患者治療的新選擇之一。維奈克拉單藥治療老年AML 易發(fā)生獲得性耐藥,聯(lián)合治療方案將是今后的研究熱點(diǎn)。

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