益氣養(yǎng)榮組方對脾腎兩虛型小細胞肺癌患者化療后免疫功能干預(yù)效果隨機對照研究*

王振強 ，王洪亮 ，陳晶晶 ，張慶江 ，趙陽 ，李小江 ，董雪珊 ，趙芳 ，張瑞 ，趙怡然

（1.河北中醫(yī)學(xué)院附屬滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，滄州 061000；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；3.華北理工大學(xué)，唐山 063210；4.河北大學(xué)，保定 071002）

小細胞肺癌是肺癌中惡性程度較高的分型，雖然發(fā)病率在肺癌中比較低，但是其進展較快，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移?；熓侵委熜〖毎伟┑挠行Х桨福腔熕幬镌跉[瘤細胞的同時，也對機體的正常細胞造成無差別破壞[1]，尤其是對于增殖旺盛的骨髓造血細胞，破壞更為明顯。白細胞、中性粒細胞均在機體免疫系統(tǒng)中起到重要作用，免疫系統(tǒng)低下的患者白細胞水平會明顯降低，進而繼發(fā)感染性疾病[2]。對于化療后患者免疫功能降低的情況，西醫(yī)以藥物升高白細胞作為主要解決方案，但是部分效果不佳，因為白細胞過低而不得不停止化療。針對這種情況，中醫(yī)認為由于患者正氣虛損所致，因此通常以補氣扶正為主要治療方案。河北中醫(yī)學(xué)院附屬滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院近年來使用自擬方劑益氣養(yǎng)榮組方對脾腎兩虛型小細胞肺癌化療患者骨髓抑制進行治療，得到了良好的臨床療效。本研究觀察該藥物對患者免疫功能的影響，匯報如下。

1 資料與方法

1.1 患者選擇 隨機選擇2018年1月—2019年6月至本院行小細胞肺癌化療治療患者120例進行本次研究。所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢驗確定診斷為小細胞肺癌。將所有符合納入標準的患者按照入院時間排序，使用隨機數(shù)字表法將符合納入標準的患者分為觀察組和對照組，各60例，觀察組患者男47例，女 13例，年齡 40～72歲，平均年齡（58.62±5.13）歲，病理分期Ⅰ期15例，Ⅱ期29例，Ⅲ期16例，卡氏評分（KPS）（80.21±4.20）分。發(fā)病部位左肺26例，右肺34例。對照組患者男44例，女16例，年齡41～74歲，平均年齡（57.04±5.29）歲，病理分期Ⅰ期16例，Ⅱ期 24例，Ⅲ期 20例，KPS評分（81.06±7.33）分。發(fā)病部位左肺28例，右肺32例。兩組患者性別、年齡、病理分期、KPS評分、發(fā)病部位差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究報請醫(yī)院倫理委員會研究并予以批準（批件編號：2016063）。

納入標準：1）經(jīng)病理診斷或細胞學(xué)診斷為小細胞肺癌患者。2）接受EC化療方案治療的患者。3）符合中醫(yī)辨證脾腎兩虛證型的患者。4）化療前常規(guī)心、肝、腎以及造血功能檢查均無異常。5）KPS評分≥60分。6）預(yù)計生存期大于3個月。7）患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：1）不符合納入標準。2）年齡18歲以下或75歲以上（含75歲）。3）本次入院前3周內(nèi)應(yīng)用有關(guān)升白細胞藥者。4）因感染、免疫等其他因素引起的白細胞減少癥患者。5）妊娠婦女、精神病患者等不能配合治療者。6）依從性差者。7）對中藥過敏者。8）存在骨髓轉(zhuǎn)移瘤侵犯者。

剔除標準：研究過程中患者出現(xiàn)病情惡化、病危等需及時搶救而停止化療的情況；出現(xiàn)嚴重不良事件/不良反應(yīng)的受試者；患者不能堅持治療中途要求退出者；未能按治療方案執(zhí)行者。臨床研究過程中出現(xiàn)以上幾種情況中的1種則中止該病例的觀察，將其剔除本研究，記錄該病例被剔除的原因及其與本研究的關(guān)系，附于病例報告表之內(nèi)。

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）的有關(guān)內(nèi)容制定脾腎兩虛證診斷標準[3]。主癥：乏力，咳嗽，氣短，腰膝酸軟，大便溏薄或干結(jié)難排；次癥：咳痰，納呆，嘔惡，畏寒肢冷，夜寐不安。舌質(zhì)淡或暗，舌體胖可見舌邊齒痕，苔白或膩，脈沉細。具備主癥2項加次癥1項，或主癥1項加次癥3項即可診斷。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 所有患者均給予EC（依托泊苷+卡鉑）方案進行化療，卡鉑AUC＝5，溶于5%葡萄糖注射液500 mL中第1日靜脈點滴，依托泊苷注射液100 mg/m2溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL，第1、2、3日靜脈點滴，21 d為1個療程。

對照組：患者給予常規(guī)止嘔（托烷司瓊、胃復(fù)安等）、護肝（異甘草酸鎂等）、護胃（奧美拉唑等）治療，根據(jù)患者具體情況進行相應(yīng)處理。

觀察組：在對照組治療方案基礎(chǔ)上給予中藥湯劑益氣養(yǎng)榮組方進行治療。每日1劑，水煎，取汁500 mL，分2次口服，每個化療周期從化療第1日開始給藥，時間持續(xù)2周。自擬益氣養(yǎng)榮湯由黃芪30 g，黨參 15 g，茯苓 15 g，白術(shù) 15 g，補骨脂 15 g，白芍 30 g，雞血藤 30 g，姜黃 20 g，當(dāng)歸 6 g，女貞子15 g，墨旱蓮 15 g，甘草 15 g，焦山楂、焦神曲、焦麥芽各30 g，雞內(nèi)金30 g，貓爪草15 g，蜂房8 g組成。隨癥加減：外感者加葛根、金銀花等；氣虛明顯者重用黃芪、菟絲子、五味子、人參，并予以仙鶴草、山藥等；陰虛明顯者，加沙參、麥冬、石斛、女貞子、墨旱蓮、鱉甲等；熱毒盛者，重用生地黃、石膏、連翹、葛根、西洋參；熱壅血瘀者，加生地黃、牡丹皮、赤芍、紫草、茜草；熱閉心包者加羚羊角粉，必要時服安宮牛黃丸等。

觀察組和對照組連續(xù)干預(yù)2個化療周期。

1.2.2 分析指標 1）比較兩組患者干預(yù)前后血常規(guī)：比較兩組患者化療前、化療1個療程后14 d、化療2個療程后14 d中性粒細胞（NEUT）、白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）變化情況。取患者靜脈血5 mL給予血常規(guī)檢測。所有檢驗均在本院檢驗科進行，嚴格按照試劑盒要求進行操作。

2）比較兩組患者治療后骨髓抑制情況：比較兩組患者兩次化療發(fā)生骨髓抑制情況，以及兩個化療周期患者骨髓抑制發(fā)生率。骨髓抑制根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標準中的骨髓抑制分度標準進行評估[4]，共分為0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度5個等級。等級越高，骨髓抑制越嚴重。

3）比較兩組患者干預(yù)前后免疫功能變化：比較兩組患者化療前，和第2次化療結(jié)束后21 d時患者的免疫功能。

免疫功能檢查方法：取患者空腹肘正中靜脈血10 mL，立即加入肝素抗凝。在流式細胞分析儀下檢驗CD4+T淋巴細胞亞群、CD8+T淋巴細胞亞群，以及CD4+/CD8+的比值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件處理研究中所有相關(guān)數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)及百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者干預(yù)前后血常規(guī)變化情況比較 兩組患者干預(yù)前WBC、PLT、NEUT、Hb水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），化療1個療程后14 d、化療2個療程后14 d兩組患者上述血常規(guī)指標與干預(yù)前相比均有升高（P<0.05），觀察組各時間點各項指標均高于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）。見表1。

表1 兩組患者干預(yù)前后血常規(guī)變化情況比較（±s）Tab.1 Comparison of blood routine changes of patients between two groups before and after intervention（±s）

表1 兩組患者干預(yù)前后血常規(guī)變化情況比較（±s）Tab.1 Comparison of blood routine changes of patients between two groups before and after intervention（±s）

注：與同一時間點的對照組比較，**P<0.01；與同組干預(yù)前比較，#P<0.05。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點 WBC（×109/L） PLT（×109/L） NEUT（%） Hb（g/L）對照組 60 干預(yù)前 6.64±0.32 211.41±21.57 60.65±4.19 134.32± 9.16 60 化療 1 個療程后 14 d 5.40±0.82# 164.23±18.47# 51.67±5.20# 101.32±10.16#60 化療 2 個療程后 14 d 5.46±1.19# 172.44±20.25# 50.61±7.13# 109.32± 8.18#觀察組 60 干預(yù)前 6.78±0.38 214.23±18.96 60.58±4.19 133.32± 8.15 60 化療 1 個療程后 14 d 6.14±0.54**# 185.55±20.25**# 56.67±6.23**# 106.38± 9.24**#60 化療 2 個療程后 14 d 6.63±0.95**# 192.48±20.69**# 58.75±6.20**# 126.30±10.19**#

2.2 兩組患者治療后骨髓抑制分度比較 兩組患者兩次化療發(fā)生骨髓抑制分度情況均有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），觀察組患者2次化療出現(xiàn)0度骨髓抑制分別為21例、19例，明顯高于對照組9例、6例；觀察組發(fā)生III度、IV度骨髓抑制第1次化療為3例、1例，低于對照組8例、4例；第2次化療為4例、2例，低于對照組10例、6例。見表2。

表2 兩組患者干預(yù)前后骨髓抑制分度比較Tab.2 Comparison of the grading of bone marrow depression of patients between two groups before and after intervention例

2.3 兩組患者骨髓抑制發(fā)生率比較 觀察組兩次化療患者骨髓抑制發(fā)生率均低于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者骨髓抑制發(fā)生率比較Tab.3 Comparison of incidence of bone marrow depression of patients between two groups 例（%）

2.4 化療前后免疫功能比較 兩組患者化療前CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD4+/CD8+、自然殺傷細胞（NK）水平均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），化療2個療程后CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+、NK 水平與化療前相比均有所降低（P<0.05），CD8+T水平無明顯改變（P>0.05），觀察組化療后 CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+、NK水平均高于對照組（P<0.05或P<0.01），CD8+T水平組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者化療前后免疫功能比較（±s）Tab.4 Comparison of immune function of patients before and after chemotherapy（±s）

表4 兩組患者化療前后免疫功能比較（±s）Tab.4 Comparison of immune function of patients before and after chemotherapy（±s）

注：與同組化療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05，##P<0.01。

組別對照組例數(shù)60時間節(jié)點化療前CD3+T CD4+T CD8+T CD4+/CD8+ NK 70.11±6.87 34.96±12.14 16.92±9.24 3.77±0.53 13.52±4.62 60 化療后觀察組 60 化療前 69.32±7.04 35.13±10.59 16.77±8.08 3.72±0.64 13.44±4.19 60 化療后 67.41±6.52*# 29.74±13.55*# 16.53±7.30 2.24±0.66*# 12.11±4.57*##64.28±7.03* 21.71±10.90* 16.87±8.41 1.87±0.73* 10.03±4.04*

3 討論

小細胞肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，具有起病隱匿，進展快的特點，在確診時只有不足30%的患者處于局限期，其余70%的患者已經(jīng)處于廣泛期，因此預(yù)后不佳[5]?；熓菒盒阅[瘤的重要治療手段之一，尤其是對于小細胞肺癌患者而言，化療更為重要。一方面小細胞肺癌患者相當(dāng)大的一部分在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移或者擴散[6-7]，無法通過手術(shù)進行根治，另一方面小細胞肺癌的癌細胞對化療藥物敏感，因此化療的效果也比較理想。但化療藥物無差別殺傷機體細胞，尤其是增殖較快的骨髓細胞破壞更為明顯，因此很多患者化療后會出現(xiàn)骨髓抑制[8]。骨髓是血細胞前體生長分化的部位，這部分細胞中所包含的淋巴細胞、中性粒細胞是細胞免疫的重要組成部分。一旦發(fā)生了骨髓抑制，則外周血中的細胞死亡后得不到及時補充，就會導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血、免疫功能降低等問題，不僅導(dǎo)致患者出現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)，也影響了后續(xù)化療的進行[9-11]。同時，免疫力過低的患者容易繼發(fā)感染，嚴重則會危及生命。因此，如何改善小細胞肺癌患者化療后的免疫功能，成為臨床研究的重點課題之一[12]。

中醫(yī)將患者出現(xiàn)的神疲乏力、懶言、容易患病等特征歸于氣虛范疇，化療后出現(xiàn)的相關(guān)癥狀的病因是由于正虛邪實，外界藥毒攻伐所致[13]。腫瘤患者化療后正氣虛弱，脾腎兩虛導(dǎo)致患者氣血不足，精氣衰弱，進而發(fā)生免疫功能減退的情況[14]。脾氣虛弱則不思飲食，腎氣不足，則骨髓無以填充，血生化無源。氣血虛弱，人體營衛(wèi)虛耗，免疫功能進一步降低[15]。如果出現(xiàn)面色不華、自汗怕冷、氣短，倦怠乏力等氣虛癥狀，以及眩暈耳鳴、腰膝酸軟等腎虛癥狀，則說明患者出現(xiàn)脾腎陽虛的證候。此時化療藥物的藥毒進入身體，正氣無力抵抗，則出現(xiàn)胃不受納、氣不生血等情況，即惡心嘔吐、血象及肝腎功能發(fā)生異常。因此對于小細胞肺癌化療后出現(xiàn)脾腎兩虛的患者，治療應(yīng)該以“扶正為主，兼以祛毒”[16-17]。

自擬益氣養(yǎng)榮湯為王振強主任醫(yī)師經(jīng)十余年臨床治療小細胞肺癌化療后骨髓抑制的有效經(jīng)驗方[18]，但是臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)該方劑對于提高化療患者免疫功能也有確切療效[12]。方中黃芪、黨參為君藥以補中益氣；當(dāng)歸、白芍為臣藥以養(yǎng)血補血，當(dāng)歸配黃芪乃取當(dāng)歸補血湯之義，有補氣生血之效；補骨脂、雞血藤、姜黃等為佐使藥以益氣扶正、解毒祛瘀，起到了補而不滯，行而不傷正的效果；女貞子、墨旱蓮相配乃二至丸組成，其功效為滋補肝腎、填精益髓；貓爪草解毒散結(jié)，蜂房攻毒止痛，兩者配合共奏清熱解毒、消腫止痛之用；焦三仙、雞內(nèi)金消食開胃；甘草調(diào)和諸藥。全方首尾呼應(yīng)，組方嚴謹，用藥精煉，相輔相成，效果顯著[19]。本方以益氣養(yǎng)血為主，少佐解毒通絡(luò)之品，使毒消絡(luò)通，從而達到“陰平陽秘”“氣血相和”之態(tài)。氣血充足則免疫功能得以恢復(fù)，因此該方劑對于提高化療患者免疫功能也有顯著作用[20-21]。

從本次研究來看，化療1個療程后14 d、化療2個療程后 14 d兩組患者 WBC、PLT、NEUT、Hb指標與干預(yù)前相比均有升高，且觀察組各時間點各項指標均高于對照組，說明益氣養(yǎng)榮方具有治療骨髓抑制的作用，能夠更好地提高患者的外周血象；兩組患者兩次化療發(fā)生骨髓抑制分度情況均有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），均為0度患者對照組低于觀察組，Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制患者對照組高于觀察組。觀察組兩次化療患者骨髓抑制發(fā)生率均低于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。說明該中藥方劑能夠降低骨髓抑制發(fā)生率，減輕骨髓抑制的嚴重程度。這與該方劑“扶正為主，祛毒為輔”的治療原則密切相關(guān)。方中大量補氣血藥物使患者氣血充足，正氣恢復(fù)，祛毒藥物使藥毒排出體外，起到標本兼治的作用。兩組患者化療2個療程后CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+、NK水平與化療前相比雖有所降低，觀察組化療后 CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+、NK 水平均高于對照組（P<0.05），說明該方劑能夠改善患者的免疫功能。一方面藥物提升了外周血中的白細胞水平，另一方面藥物改善了患者氣虛的狀態(tài)。元氣充足，則免疫功能就會增強[22]。

綜上所述，益氣養(yǎng)榮組方對脾腎兩虛型小細胞肺癌化療患者的骨髓抑制具有很好的治療效果，可以降低骨髓抑制的發(fā)生率，同時能夠提高患者的免疫功能，應(yīng)于臨床推廣應(yīng)用。本次研究受到條件所限，納入的樣本較少，同時對化療藥物的限制較多，未能對更多患者以及使用其他化療方案患者發(fā)生不良反應(yīng)后使用該方劑的效果進行觀察，因此后續(xù)仍需要開展大量臨床研究。