銀屑病相關(guān)非編碼RNA 及競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究進(jìn)展

何 月，段 妍，李睿亞，莎 娜 ，劉芳芳，李林燁，高凱樂(lè)，白羽璇

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017）

銀屑病是一種臨床上常見的慢性炎癥性疾病，在西方國(guó)家銀屑病的患病率約為2%，在中國(guó)則小于0.5%［1］。該疾病以難以治愈且極易復(fù)發(fā)為特點(diǎn)，多發(fā)于青壯年，其皮損可局部出現(xiàn)也可泛發(fā)至全身，同時(shí)可伴有肥胖、高脂血癥、高血壓、2 型糖尿病及心血管病等疾?。?］。近年來(lái)，關(guān)于銀屑病的病因?qū)W與發(fā)病機(jī)制的研究均取得了一些進(jìn)展，已知銀屑病是由T 細(xì)胞介導(dǎo)、多種遺傳基因參與、多種外界因素共同作用的一種難治性慢性炎癥性疾?。?］，具有明顯的遺傳易感性，尤其是在HLA-C*06:02 風(fēng)險(xiǎn)等位基因存在及具有環(huán)境觸發(fā)因素如鏈球菌感染、吸煙、肥胖和飲酒等的情況下［4］。由于其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，積極探索發(fā)病機(jī)制對(duì)尋找新的治療靶點(diǎn)有重要的臨床意義。

隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，非編碼RNA（Non-coding RNA，ncRNA）的功能研究逐漸走入人們的視線，包括微小RNA（microRNA，miRNA）、長(zhǎng)非編碼RNA（Long noncoding RNA，lncRNA）、 環(huán) 狀RNA（circularRNA，circRNA）、信使RNA（mRNA）等［5］。想要深入了解ncRNA 的作用，就必須引入競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（Competing endogenous RNA，ceRNA）的概念，ceRNA 的假說(shuō)是2011 年由哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員［6］根據(jù)實(shí)驗(yàn)與理論的研究提出的，即ceRNA 假說(shuō)是一種新的RNA 之間的調(diào)控機(jī)制，RNA 之間可以通過(guò)與miRNA 的競(jìng)爭(zhēng)與結(jié)合來(lái)進(jìn)行交流，不同的RNA 就會(huì)形成多種調(diào)控關(guān)系，這些調(diào)控關(guān)系相互交叉就會(huì)構(gòu)成ceRNA 網(wǎng)絡(luò)。目前對(duì)ceRNA 相關(guān)致病機(jī)制的研究在多種疾病研究中逐漸增多，已證明多種ncRNA 及根據(jù)差異表達(dá)的ncRNA 構(gòu)建的ceRNA 網(wǎng)絡(luò)和多種疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明了不同RNA 分子之間互相聯(lián)系及調(diào)控表達(dá)的改變可能與銀屑病發(fā)病有關(guān)。本文針對(duì)ncRNA 及ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在銀屑病發(fā)病機(jī)制中作用研究的進(jìn)展進(jìn)行概述，為推進(jìn)銀屑病相關(guān)ncRNA 的發(fā)病機(jī)制的研究提供新的思路與方向。

1 非編碼RNA 與銀屑病

對(duì)銀屑病非編碼RNA 調(diào)控的研究主要集中于miRNA，近年來(lái)對(duì)lncRNA 及circRNA 的研究也不斷興起。

1.1 銀屑病相關(guān)異常表達(dá)的miRNA

研究發(fā)現(xiàn)一些miRNA 在銀屑病的發(fā)病中通過(guò)調(diào)節(jié)皮膚炎癥、增殖及形態(tài)發(fā)生過(guò)程發(fā)揮重要作用，隨著對(duì)miRNA 的深入研究，發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的非編碼miRNA 在銀屑病的病理?xiàng)l件下發(fā)揮作用［7-8］。在銀屑病中異常表達(dá)的miRNA 存在于銀屑病患者外周血單核細(xì)胞及血漿中，或皮損中，或兩者中都存在，主要有 miR-125b、31、203、miR-2l、miR-146a／b 等，其 他miRNA 包 括miR-99a、miR-210、miR-193b、miR-223、miR-122-5p、miR-548a-3p、miR-20a-3p、miR-136、miR-138、miR-155 等也有報(bào)道［9-11］。目前研究發(fā)現(xiàn)250 多個(gè)miRNA 在銀屑病患者的皮損或血液中異常表達(dá)且作用的靶點(diǎn)及信號(hào)通路不盡相同［12］，現(xiàn)將miRNA 影響角質(zhì)形成細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)等不同作用通路導(dǎo)致銀屑病的發(fā)病機(jī)制匯總?cè)缦隆?/p>

1.1.1 miRNA 對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的作用 多年來(lái)，角質(zhì)形成細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)在免疫皮膚反應(yīng)的啟動(dòng)、維持和調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。它們作為反應(yīng)炎癥介質(zhì)（包括白介素-17、36）的執(zhí)行者，發(fā)展成全面的銀屑病表型。角質(zhì)形成細(xì)胞可以產(chǎn)生多種趨化因子、細(xì)胞因子、抗菌肽等，這些細(xì)胞因子和抗菌肽通過(guò)參與表皮增生來(lái)擴(kuò)大局部炎癥反應(yīng)和維持炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而miRNA 可對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，例如引起細(xì)胞異常增殖及分化等［13］。

據(jù)報(bào)道，miRNA 可以靶向調(diào)控1/3 以上的人類基因，即在許多細(xì)胞活動(dòng)（例如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、發(fā)育和凋亡）中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，越來(lái)越多的研究支持miRNA 參與皮膚及其附屬器官的形態(tài)發(fā)生和動(dòng)態(tài)平衡，miRNA 在包括角質(zhì)形成細(xì)胞在內(nèi)的皮膚細(xì)胞中起著分化、增殖和激活等作用，這可表明miRNA 在表皮屏障完整性中起著重要作用。例如，細(xì)胞外鈣、p63 和Notch 信號(hào)可上調(diào)或下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞分化和增殖過(guò)程中的miRNA，miRNA 還可以直接靶向作用于p63 和Notch。大量研究表明，miR-31 通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB、Ras/MAPK、Notch 信號(hào)通路等多種細(xì)胞因子，對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、分化和細(xì)胞活性具有正向調(diào)節(jié)作用。目前，角質(zhì)形成細(xì)胞中miR-31 與NF-κB信號(hào)通路的相互作用是研究的熱點(diǎn)，角質(zhì)形成細(xì)胞的異常狀態(tài)可能是多種疾病的突破口，而miR-31 和NF-κB 信號(hào)形成的正反饋環(huán)可能為銀屑病的預(yù)防帶來(lái)新的思路，miR-31 通過(guò)正向調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞促進(jìn)創(chuàng)面愈合的能力在慢性潰瘍和創(chuàng)傷的治療中也值得進(jìn)一步研究［14］。在角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖的皮膚疾病中，角質(zhì)形成細(xì)胞在完整的皮膚屏障中的增殖和分化之間的平衡是負(fù)的，類似的miRNA 是否參與角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和增殖可能取決于相應(yīng)miRNA 的上調(diào)或下調(diào)。miR-203 是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)，也是在表皮分化中表達(dá)最高的miRNA，在miR-125b、miR-146a和miR-181a 中，類似的miRNA 上調(diào)和下調(diào)對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞分化和增殖的影響也得到了證實(shí)，但是關(guān)于miRNA 與細(xì)胞間黏附或皮膚脂質(zhì)之間聯(lián)系的證據(jù)較缺乏［15］。

2021 年Soonthornchai W 等［16］在活動(dòng)性銀屑病皮損活檢中發(fā)現(xiàn)miR-378 a-3p 會(huì)顯著上調(diào)，而在甲氨蝶呤或窄帶紫外線光療治療后會(huì)下調(diào)。該研究還使用角質(zhì)形成細(xì)胞體外模型進(jìn)一步證明miR-378 a會(huì)干擾細(xì)胞周期進(jìn)程，導(dǎo)致G1 期細(xì)胞周期停滯。對(duì)miR-378 a 過(guò)表達(dá)和缺失的角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組分析揭示了與炎癥緊密連接相關(guān)的重要生物學(xué)機(jī)制，通過(guò)熒光素酶分析評(píng)估的靶基因轉(zhuǎn)錄物還進(jìn)一步確定了骨形成蛋白2（Bone morphogenetic protein 2，BMP-2）是miR-378 a 的新靶基因。2021年Huang C 等［17］證實(shí)了miR-193B-3p 在銀屑病患者、銀屑病樣炎性細(xì)胞模型和咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠模型中的下調(diào)。

1.1.2 miRNA 在銀屑病中的免疫調(diào)節(jié)作用 目前，銀屑病與免疫系統(tǒng)異常調(diào)節(jié)是研究的熱點(diǎn)，銀屑病的發(fā)生和發(fā)展與T 細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞密切相關(guān)，即免疫介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白細(xì)胞介素-1、17、22 的分泌會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致銀屑病的炎癥表現(xiàn)［3，18］。

miR-203 被證實(shí)是可以調(diào)節(jié)銀屑病細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-24 和白細(xì)胞介素-8的作用，該研究表明miR-31 通過(guò)STK40 靶向促進(jìn)NF-κB，并 導(dǎo) 致CXCL1、CXCL8、CXCL5 和 白 介素-1β 的分泌，這些物質(zhì)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞活化并通過(guò)趨化性將白細(xì)胞吸引到皮膚中，還有一些研究表明銀屑病患者皮膚和外周血單個(gè)核細(xì)胞中高水平的miR-146a 分別與皮膚和血清中的白介素-17 水平呈正相關(guān)，miR-155-5p 已顯示在血液和銀屑病皮損中上調(diào)［18］。2020 年的一些研究中［19］發(fā)現(xiàn)miR-146a在免疫系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡中起著重要作用，它的異常表達(dá)或功能導(dǎo)致了各種免疫性和非免疫性炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展。這種miRNA 是典型的炎癥負(fù)性調(diào)節(jié)因子，并與NF-κB 途徑相互作用，可參與幾個(gè)過(guò)程（如基因多態(tài)性、miRNA 編輯等），進(jìn)而造成不同疾病的性質(zhì)、表達(dá)和調(diào)節(jié)功能都會(huì)發(fā)生不同程度的變化。在銀屑病患者的皮損、全血和血漿中miR-146a的表達(dá)顯著升高，并與白介素-17 的表達(dá)、銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)、面積呈正相關(guān)。2020 年Liu T 等［20］發(fā)現(xiàn)miR-617 在銀屑病患者皮膚組織和白介素-22刺激的角質(zhì)形成細(xì)胞中均升高，miR-617 可通過(guò)靶向FOXO4 促進(jìn)白介素-22 刺激的角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)。2021 年Srivastava A 等［21］通過(guò)對(duì)銀屑病中干擾素-γ的作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)干擾素-γ 激活角質(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)抑制miR-149 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，可能具有治療銀屑病的意義。Meng J 等［22］通過(guò)探討miR-15a-5p 對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和凋亡的影響以及潛在的分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)銀屑病患者miR-15a-5p 表達(dá)顯著下調(diào)，miR-15a-5p 在體外銀屑病模型中使用白介素-22 誘導(dǎo)的細(xì)胞對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞具有抗增殖和促凋亡作用，并通過(guò)體外銀屑病細(xì)胞培養(yǎng)模型揭示其可以通過(guò)靶向FOSL1 調(diào)節(jié)MAPK/ERK 信號(hào)通路。有研究發(fā)現(xiàn)miR-21-3p 在銀屑病樣小鼠模型中的上調(diào)與白介素-22在體外和體內(nèi)的表達(dá)和功能有關(guān)，并通過(guò)STAT3 和NF-κB 信號(hào)發(fā)生，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了miR-21-3p 在皮膚系統(tǒng)中的多效性功能，從調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活到潛在地調(diào)節(jié)細(xì)胞先天性免疫和獲得性免疫［23］。在一些研究中，銀屑病患者血清中miR-221-3P 水平明顯升高，血清miR-221-3p 與腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-17A、22 的表達(dá)水平呈正相關(guān)，miR-2213p 的下調(diào)也抑制了角質(zhì)形成細(xì)胞中某些炎性因子的釋放，進(jìn)而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和炎癥反應(yīng)，為銀屑病的治療干預(yù)提供了可能的靶點(diǎn)［24］。

1.1.3 miRNA 在銀屑病中的其他作用 miRNA 還可以作為潛在的生物標(biāo)志物，用來(lái)診斷銀屑病、反映銀屑病的活動(dòng)性、監(jiān)測(cè)治療效果、作為相關(guān)的合并癥的生物標(biāo)志物、預(yù)測(cè)銀屑病性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生等［25］，例如2020 年Domingo S［18］等發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（Peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中miR-223 和miR-143 表達(dá)明顯上調(diào)，提示miR-223 和miR-143 可能成為銀屑病新的診斷生物標(biāo)志物。與正常對(duì)照組相比，只有銀屑病患者發(fā)現(xiàn)miR-19a 水平顯著上調(diào)，結(jié)果支持將其作為銀屑病的非侵入性診斷標(biāo)記物；目前的數(shù)據(jù)表明PBMC 中miR-99a 與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。最后檢測(cè)血清和皮膚miR-369-3p 水平，并證實(shí)其與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性，其中皮膚miR-369-3p 水平與PASI 評(píng)分呈線性正相關(guān)。相反，皮膚中miR-369-3p 和miR-135B 水平與疾病改善和嚴(yán)重程度正相關(guān)。

2019 年Duan Y 等［26］研究發(fā)現(xiàn)血漿miR-126 的表達(dá)與銀屑病的危險(xiǎn)性和嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，其高基線水平可作為預(yù)測(cè)雷公藤紅素聯(lián)合阿維A 治療銀屑病臨床療效較差的生物標(biāo)志物。銀屑病中發(fā)現(xiàn)的失調(diào)miRNA 已被證明會(huì)影響角質(zhì)形成細(xì)胞和T 細(xì)胞的功能，一些研究發(fā)現(xiàn)上調(diào)的miR-31/miR-203/miR-155/ miR-21 和下調(diào)的miR-99a/miR-125b 可以促進(jìn)銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖和異常分化；上調(diào)的miR-210 和下調(diào)的miR-138 協(xié)同作用，使銀屑病患者的CD4+T 細(xì)胞亞群失去平衡。毫無(wú)疑問(wèn)，對(duì)于參與銀屑病的miRNA 相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制的進(jìn)一步研究有助于發(fā)現(xiàn)治療這種難治性疾病的新策略［27］。

1.2 銀屑病相關(guān)異常表達(dá)的lncRNA長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）為非蛋白質(zhì)編碼RNA 轉(zhuǎn)錄本，長(zhǎng)度超過(guò)200 個(gè)核苷酸，是多種細(xì)胞過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，還參與表觀遺傳沉默、剪接過(guò)程、翻譯、凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控等。此外，多種lncRNA 的表達(dá)水平與表皮分化和免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)，有很多例子表明lncRNA 也參與調(diào)節(jié)多種皮膚病理狀況，包括皮膚癌、傷口愈合、銀屑病等［28］。

1.2.1 lncRNA 在角質(zhì)形成細(xì)胞中的作用 抗分化非 編 碼RNA（Antidifferentiation non-coding RNA，ANCR）在表皮分化中起負(fù)調(diào)控作用，祖細(xì)胞中ANCR 的丟失快速誘導(dǎo)分化程序，因此可以抑制表皮基底層的過(guò)早分化，降低角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)自然凋亡的敏感性，改變正常角質(zhì)細(xì)胞的功能［18］。組織分化誘導(dǎo)非蛋白編碼RNA （Tissue differentiation inducing non-protein coding RNA ，TINCR）在表皮組織中的主要功能是誘導(dǎo)分化，在皮膚病，尤其是以表皮屏障破壞為特征的病變中，它異常表達(dá)［29］。一項(xiàng)研究表明長(zhǎng)鏈非編碼RNA-PRINS 在銀屑病患者的非皮損區(qū)升高，而在銀屑病斑塊中降低，PRINS 可以通過(guò)下調(diào)G1P3 參與銀屑病的發(fā)生［18］。H19 直接與miR-130b-3p 相互作用，增強(qiáng)下游靶基因Dsg1 的表達(dá)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化［30］。銀屑病中，lncRNA H19 的下調(diào)通過(guò)上調(diào)miR-766-3p 的表達(dá)水平，通過(guò)AKT/mTOR 途徑抑制S1PR3 的激活，即下調(diào)lncRNA H19 可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和皮膚炎癥［31］。lncRNA MEG3 可以通過(guò)調(diào)節(jié)miR-21 表達(dá)可以調(diào)控caspase-8 的表達(dá)，進(jìn)而影響銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞、Act-HaCaT 和Act-HHEK 細(xì)胞的增殖和凋亡［32］。lncRNA MEG3 還可以在TNF-α 處理的角質(zhì)形成細(xì)胞和銀屑病小鼠中促進(jìn)自噬、抑制炎癥反應(yīng)且依賴于PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路［33］。

1.2.2 lncRNA 在銀屑病中免疫調(diào)節(jié)作用 2018 年，Meng Q 等［34］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，lncRNA-MSX2P1 可通過(guò)抑制miR-6731-5p、激活S100A7 進(jìn)一步促進(jìn)白介素-22 的釋放，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)。2021年研究［35］檢測(cè)到銀屑病患者病變中 MALAT-1表達(dá)的顯著增加，與對(duì)照組相比，患者的血清 miRNA-9 顯著增加，銀屑病患者皮損皮膚中MALAT-1 的表達(dá)升高可能有助于銀屑病斑塊的發(fā)展，MALAT-1 和miRNA-9 的高血清表達(dá)表明這些循環(huán)標(biāo)志物可以作為銀屑病診斷的潛在標(biāo)志物。一些研究為了發(fā)掘lncRNA MALAT-1 對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響，通過(guò)檢測(cè)銀屑病皮損、正常皮膚組織及白介素-22 刺激的角質(zhì)形成細(xì)胞中的MALAT-1和S100A7 水平，監(jiān)測(cè)細(xì)胞增殖、炎癥和凋亡，發(fā)現(xiàn)MALAT-1 和S100A7 水平均上調(diào)，MALAT-1 還可以與S100A7 競(jìng)爭(zhēng)以阻止mir -330-5p 誘導(dǎo)的S100A7 表達(dá)抑制，miR-330-5p 與MALAT-1（或S100A7）在銀屑病病變組織中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。在白介素-22治療的反應(yīng)中，miR-330-5p 沉默消除了角質(zhì)形成細(xì)胞中MALAT-1 敲低的影響，表明MALAT-1 可以通過(guò)miR-330-5p/S100A7 軸調(diào)節(jié)白介素 -22 誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞的變化［36］。

lncRNA NEAT1 表達(dá)量和銀屑病疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，還可以直接調(diào)控炎癥反應(yīng)相關(guān)通路，TLR4 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過(guò)程是通過(guò)直接調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)通路來(lái)促進(jìn)的，例如誘導(dǎo)MAPK 通路激活，從而誘導(dǎo)促炎因子的表達(dá)［37］。一些研究還發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以通過(guò)NEAT1/miR-3194-5p/Galectin-7 軸控制銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移［38］。有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮膚組織中AGAP2-AS1 水平較健康對(duì)照組高，且AGAP2-AS1 可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并抑制凋亡，METTL3 的下調(diào)還會(huì)導(dǎo)致銀屑病中 AGAP2-AS1 的上調(diào)，AGAP2-AS1 還可以通過(guò)miR-424-5p 上調(diào) AKT3、激活 AKT/mTOR 通路以及促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖［39］。lncRNA AGAP2-AS1 還可以抑制miR-6731-5p，間接促進(jìn)S100A7的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)炎癥因子的分泌，從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并抑制凋亡［34］。

2019 年Yan J 等［40］研究發(fā)現(xiàn)1549 個(gè)異常調(diào)控的lncRNA 并預(yù)測(cè)了靶基因。發(fā)現(xiàn)lncRNA 在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的各種功能中發(fā)揮著重要作用，越來(lái)越多的證據(jù)表明lncRNA 失調(diào)可能在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。銀屑病病變皮膚組織中l(wèi)ncRNA-ANRIL水平與TNF-α、白介素-6、17 水平正相關(guān)，表明lncRNA-ANRIL 可能是通過(guò)促進(jìn)患者的炎癥來(lái)加重患者的疾病嚴(yán)重程度，它還可以通過(guò)調(diào)控多種通路，如誘導(dǎo)NF-κB 途徑激活來(lái)促進(jìn)NF-κB 下游的促炎因子TNF-α、白介素-6、17 的表達(dá)［41］。

1.3 銀屑病中異常表達(dá)的circRNA circRNA 也是一種非編碼RNA，幾乎可以存在于所有生物細(xì)胞中，具有更高的相對(duì)穩(wěn)定性及保守性［42］。隨著對(duì)ncRNA 逐步了解，部分銀屑病相關(guān)circRNA 的研究也逐漸增多。2018 年Qiao M 等［43］采用銀屑病患者與健康者的皮膚組織提取RNA 并篩選驗(yàn)證出差異表達(dá)的circRNA，發(fā)現(xiàn)HSA_CIRC_0061012 在銀屑病皮損中顯著上調(diào)，提示其可能是銀屑病的候選生物標(biāo)志物。2021 年He Q等［44］發(fā)現(xiàn)CIRC_0061012 可以通過(guò)靶向miR-194-5p/GAB1 軸促進(jìn)白介素-22 誘導(dǎo)的HaCaT 細(xì)胞的增殖和運(yùn)動(dòng)，為銀屑病患者開發(fā)新的治療靶點(diǎn)提供了新的思路。2020 年Moldovan LI 等［45］發(fā)現(xiàn)銀屑病和特應(yīng)性皮炎的環(huán)狀RNA 轉(zhuǎn)錄組具有共同的表達(dá)特征，包括相對(duì)于健康皮膚的整體下調(diào)，但這在銀屑病中最為明顯，而且只有銀屑病的幾個(gè)環(huán)狀RNA 不依賴于它們的同源線性轉(zhuǎn)錄本而處于失調(diào)狀態(tài)，所以特異性環(huán)狀RNA 可能被用于區(qū)分特應(yīng)性皮炎與銀屑病。2019年Liu R 等［46］首次報(bào)道銀屑病患者血漿中hSA_CIRC_0003689、CHR4:121675708|121732604 和hSA_CIRC_0003718 在銀屑病患者血漿中大量表達(dá)，這與在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中觀察到的結(jié)果一致，提示銀屑病患者中廣泛存在著異常的circRNA，還發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損來(lái)源中的circRNA-ChR2:206992521|206994966通過(guò)影響T 淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子的分泌，改變其活性，進(jìn)而影響銀屑病的發(fā)病機(jī)制［47］。

2 ceRNA 網(wǎng)絡(luò)與銀屑病

競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（Competing endogenous RNA，ceRNA） 是一類能與miRNA 結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而能進(jìn)一步增加相應(yīng)mRNA 的表達(dá)來(lái)達(dá)到RNA 間相互溝通及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)的一類非編碼RNA。例如當(dāng)細(xì)胞內(nèi)lncRNA 表達(dá)量下降時(shí)，更多的miRNA 與mRNA 結(jié)合導(dǎo)致mRNA 的表達(dá)量下降，因此不同的lncRNA、不同的circRNA 與miRNA 就可以相互影響、相互競(jìng)爭(zhēng)（圖1）。ceRNA 機(jī)制還被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于各類腫瘤疾病中，并在腫瘤基因調(diào)控等生物過(guò)程中發(fā)揮作用［5］，作為生物標(biāo)志物、潛在的治療靶點(diǎn)及強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)，構(gòu)建ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)于進(jìn)一步了解ncRNA 的功能具有重大意義。

圖1：ceRNA 網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制

本文將結(jié)合ceRNA 網(wǎng)絡(luò)作用的機(jī)制和分子基礎(chǔ)，闡述銀屑病相關(guān)ceRNA 即lncRNA 和circRNA 的最新研究進(jìn)展，進(jìn)一步探討和總結(jié)該機(jī)制在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用，進(jìn)一步拓寬ncRNA 在銀屑病發(fā)生發(fā)展機(jī)制中的視野，銀屑病ceRNA 網(wǎng)絡(luò)的最新研究結(jié)果總結(jié)如下：

2.1 構(gòu)建lncRNA-miRNA-mRNA 網(wǎng)絡(luò)以確定lncRNA在銀屑病中的調(diào)節(jié)作用 2019 年Zhou Q 等［48］篩選出差異表達(dá)的lncRNA、miRNA 和mRNA，并根據(jù)ceRNA 理論構(gòu)建了銀屑病相關(guān)的lncRNA-miRNAmRNA 網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中共有253 個(gè)lncRNA、106mRNA 和1156mRNA 在銀屑病患者皮膚和健康對(duì)照皮膚中差異表達(dá)。最后該研究還發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中可能起重要作用的關(guān)鍵lncRNA：AL035425.3 和PW AR6，而且PW AR6 可能通過(guò)調(diào)控miR-155-5p 和miR-369-3p 的表達(dá)參與銀屑病的發(fā)生。

2020 年Li H 等［49］采用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析的方法，對(duì)銀屑病患者和正常皮膚組織的RNA序列進(jìn)行分析，得到與銀屑病相關(guān)關(guān)鍵mRNA 和lncRNA，確定銀屑病相關(guān)基因模塊。共鑒定出11 個(gè)重疊的關(guān)鍵mRNA，包括2 個(gè)已知基因（KRT15 和CCL27）和9 個(gè)新基因（ARSF、CLDN1、DACH1、LONRF1、PAMR1、RORC、SLC26A2、STS、UNC93A），共篩選出11 個(gè)關(guān)鍵mRNA 構(gòu)建共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，以研究潛在的候選lncRNA，還發(fā)現(xiàn)76 對(duì)lncRNA-mRNA 共表達(dá)關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損中CCL27 和lncRNA-AL162231.4 表達(dá)降低。

2.2 構(gòu)建circRNA-miRNA-mRNA 網(wǎng)絡(luò)以確定circRNA 在銀屑病中的調(diào)節(jié)作用 2019 年Liu R 等［46］采用RNA 測(cè)序技術(shù)檢測(cè)銀屑病皮損和正常皮膚的間充質(zhì)干細(xì)胞中circRNA 的表達(dá)，并預(yù)測(cè)了circRNAmiRNA 相互作用網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果共檢測(cè)到6323 個(gè)circRNA，其中3227 個(gè)是之前未報(bào)道過(guò)的circRNA。通過(guò)鑒定出129 個(gè)在銀屑病和對(duì)照組之間表現(xiàn)出顯著不同的circRNA 表達(dá)模式，并通過(guò)生物信息學(xué)分析建立了一個(gè)circRNA-miRNA 相互作用網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步表明miR-17-5p、miR-30e-5p、miR-142-3p/5p、miR-3693p、miR-184、miR-654-3p 和miR-423-5p與circRNA 相互作用。而且，miR-17-5p、miR-30e-5p 和miR-142-3p/5p 在銀屑病患者的皮損中均有不同程度的表達(dá)，其中miR-142-3p 特別涉及到表皮炎癥。根據(jù)circRNA-miRNA-mRNA 相互作用網(wǎng)絡(luò)，與這些mRNA 相關(guān)的circRNA 的表達(dá)在銀屑病皮膚病變中也被下調(diào)，根據(jù)ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，circRNA可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)miRNA 位點(diǎn)進(jìn)而減輕miRNA 對(duì)靶基因的抑制，由此可推測(cè)銀屑病中circRNA 的表達(dá)下調(diào)可能與其靶mRNA 的表達(dá)下調(diào)有關(guān)［47］。

3 展望

隨著研究技術(shù)的不斷更新，對(duì)ncRNA 種類及其功能的研究逐漸受到越來(lái)越多的重視，而銀屑病的發(fā)病機(jī)制研究一直是皮膚科醫(yī)生和研究人員的難題，本篇文章通過(guò)對(duì)3 種主要非編碼RNA 對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的作用及影響進(jìn)行綜述，進(jìn)一步總結(jié)了ncRNA在銀屑病中的研究進(jìn)展，為后續(xù)銀屑病相關(guān)的病因、治療及預(yù)后等研究提供新的思路。