無創(chuàng)成像技術(shù)在尋常型銀屑病中的應(yīng)用

竇一民，王藝霏，李詩琪，馮愛平

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚性病科，湖北 武漢 430000）

尋常型銀屑病是最常見的銀屑病類型。銀屑病的診斷通常依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，包括蠟滴現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象及點狀出血，僅靠肉眼觀察大體皮損有時難以鑒別及精確評估病情。皮膚活檢的組織病理學(xué)檢測仍然是皮膚病學(xué)檢測中非常重要的工具和診斷金標準，但對患者來說這不僅耗時，而且還存在出血、傷口感染和瘢痕形成的風險。因此，高分辨率、無創(chuàng)的皮膚影像技術(shù)有可能使皮膚病的診斷更加快捷、便利。此外，由于無創(chuàng)影像技術(shù)能在體檢查、不損傷被檢查組織，因此可以動態(tài)觀察同一皮損，這樣可以更好地監(jiān)測疾病并更準確地評估療效。近幾十年來，皮膚病學(xué)已經(jīng)引入了幾種高分辨率、無創(chuàng)性檢測技術(shù)（表 1），本文就無創(chuàng)成像技術(shù)在尋常型銀屑病中的應(yīng)用進行闡述。

表1 用于診斷和評估銀屑病治療反應(yīng)的非侵入性技術(shù)

1 無創(chuàng)成像技術(shù)及應(yīng)用

1.1 皮膚鏡與視頻毛細血管鏡 皮膚鏡是一種皮膚科常用的無創(chuàng)檢測儀器，代表了宏觀皮膚病學(xué)和微觀皮膚病理學(xué)之間的聯(lián)系［1］。手持皮膚鏡可將皮膚結(jié)構(gòu)放大10 ～20 倍，在炎癥性皮膚病中，用于評估皮膚血管的類型和分布，以及鱗片的顏色和病變的背景。視頻皮膚鏡可將皮膚結(jié)構(gòu)放大達300 倍，可以對血管類型和結(jié)構(gòu)進行詳細評估［2］。尋常型銀屑病具有典型的皮膚病特征，包括粉紅色背景上均勻分布點狀或球狀毛細血管和彌漫性銀白色鱗屑［3］。皮膚鏡有助于銀屑病與其他炎癥性皮膚病的鑒別，減少不必要的組織病理檢查，其對銀屑病的特異性和敏感性的診斷率分別為88%和84.9%［4］。視頻毛細血管鏡（Videocapillaroscopy，VC）是診斷銀屑病的一種有效的非侵入性輔助手段，可以對皮膚結(jié)構(gòu)放大100 ～1000 倍來評估某些皮膚疾病中的微血管結(jié)構(gòu)。在一項對32 例患有手掌和/或足底紅斑鱗屑性病變的患者進行的研究中，有15 例顯示出沿皮紋溝線性排列的針尖狀毛細血管，毛細血管彎曲擴張，具有均勻濃密的外觀，提示銀屑病的診斷，且經(jīng)組織病理學(xué)證實［5］。研究表明，VC 可以通過實時動態(tài)監(jiān)測血管形態(tài)變化來進行銀屑病療效的評估［6］。在一項使用VC 評估尋常型銀屑病患者在生物制劑治療期間血管模式的變化的研究中，Micali 等［7］通過VC 監(jiān)測基線及15、30 和60 天后的銀屑病斑塊改變，結(jié)果表明血管模式的持續(xù)存在可能與疾病進展和/或復(fù)發(fā)率和嚴重程度相關(guān)。VC 有助于銀屑病的臨床診斷及預(yù)測、監(jiān)測療效，從而改善或優(yōu)化對銀屑病的診療。

1.2 反射共聚焦顯微鏡 反射共聚焦顯微鏡（Reflectance confocal microscopy，RCM）通過聚焦激光束掃描皮膚并檢測反向散射光子，依據(jù)不同細胞器的折射率、大小及組織內(nèi)的微結(jié)構(gòu)差異，提供接近常規(guī)組織病理學(xué)的細胞水平分辨［8，9］。RCM 可以為評估黑色素細胞性皮膚腫瘤和炎癥性皮膚病提供有價值的信息［10］。RCM 可識別角化過度、角化不全、顆粒層減少或缺失、乳頭瘤樣增生及真皮血管擴張等病變。角質(zhì)層的RCM圖像顯示的折射性有核結(jié)構(gòu)與角化不全相對應(yīng)，棘層呈蜂窩狀上皮，而顆粒層由細胞核中心有明亮顆粒的細胞組成，在銀屑病皮損中，RCM 圖像表現(xiàn)為顆粒層減少或缺失，真皮乳頭充滿的圓形或線性暗小管腔結(jié)構(gòu)對應(yīng)擴張的毛細血管［11］。Ardigo 等人［12］研究尋常型銀屑病的RCM 特征并分析其與組織病理學(xué)結(jié)果的相關(guān)性，在36 例尋常型銀屑病病例中，90%以上的RCM 圖像表現(xiàn)出與組織病理學(xué)相關(guān)的尋常型銀屑病特征。Ocampo-Garza 等人［13］描述了兩名接受艾克司單抗（Ixekizumab）治療的頭皮銀屑病患者的臨床、皮膚鏡和RCM 聯(lián)合評估。在基線時，RCM 圖像表現(xiàn)出銀屑病組織病理學(xué)的典型特征，治療12 周后，臨床改善明顯，RCM 圖像顯示炎細胞、乳頭瘤樣增生和毛細血管擴張較基線時明顯減少。RCM 技術(shù)可以實現(xiàn)皮膚圖像的采集和保存，進行尋常型銀屑病特征的微觀評估，并且與組織病理學(xué)結(jié)果具有良好的相關(guān)性，有助于實時、動態(tài)地了解疾病的發(fā)展，可用于疾病的診斷及療效評估。

1.3 高頻超聲 高頻超聲（High frequency ultrasonography，HFUS）是一種對皮膚結(jié)構(gòu)進行形態(tài)功能評估的非侵入性儀器［14］。超聲成像依賴組織反射聲波的特性，基于組織結(jié)構(gòu)的內(nèi)在變化，反映角蛋白、膠原蛋白和含水量的差異［15］。與傳統(tǒng)超聲相比，HFUS 能提供更好的軸向分辨，但穿透深度更淺［16］。HFUS 的主要臨床應(yīng)用包括術(shù)前評估黑色素瘤的厚度，這對于手術(shù)計劃和腫瘤分期至關(guān)重要，目前也較多地應(yīng)用于炎癥性皮膚病的評估，包括銀屑病、接觸性皮炎、硬皮病及痤瘡等［17］。在銀屑病皮損的HFUS 表現(xiàn)中，高回聲帶代表表皮角化過度和角化不全，而低回聲帶對應(yīng)真皮乳頭的上延（銀屑病的病理特征）。銀屑病治療緩解的指標為表皮和真皮厚度減少，尤其是真皮淺層低回聲帶的消失［18］。Lacarrubba 等人［19］通過超聲成像評估0.05%丙酸氯倍他索軟膏治療尋常型銀屑病的療效，超聲顯示所有經(jīng)過治療的銀屑病皮損厚度減少，而健康組，未觀察到皮膚厚度的超聲變化。研究表明，HFUS 作為一種非侵入性技術(shù)，有助于臨床評估銀屑病斑塊的嚴重程度［20］。多普勒HFUS 可以在不使用外源性造影劑的情況下實現(xiàn)皮膚血流成像［21］。一項對銀屑病患者使用依那西普治療前后的多普勒超聲與臨床和組織學(xué)檢查結(jié)果進行比較的研究表明，依那西普治療前后的銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（Psoriasis area and severity index，PASI）和組織學(xué)血管化程度之間存在顯著相關(guān)性，為HFUS 在評估銀屑病患者皮膚血流灌注變化方面的有效性提供了證據(jù)［22］。超聲成像客觀且可重復(fù)地測量皮膚厚度及血流灌注改變，可用于銀屑病診斷及療效的評估。

1.4 光學(xué)相干斷層掃描 光學(xué)相干斷層掃描（Optical coherence tomography，OCT）是一種基于邁克爾遜干涉原理的組織形態(tài)學(xué)非侵入性技術(shù)［23］。在OCT 中，用低相干光照射皮膚組織，并通過干涉測量法檢測反射光子，從而實現(xiàn)反射光和參考光束之間的相干匹配［24］。Welzel 等人［25］于1997 年將其應(yīng)用于皮膚成像。作為一種基于反射的方法，OCT 主要提供形態(tài)信息，實現(xiàn)組織界面的最大對比度，可以用于評估可疑的非黑素細胞惡變及皮膚厚度改變等［26，27］。OCT正以無創(chuàng)和標準化的方式研究越來越多的皮膚特征，可以用作銀屑病臨床試驗結(jié)果的評估工具。在一項研究中，使用OCT 對23 名接受局部皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢素和光療治療的尋常型銀屑病患者進行了銀屑病皮損的平均表皮厚度評估。結(jié)果表明，銀屑病患者表皮厚度比正常皮膚增加30 ～40μm，并且治療后可從最初平均值157.1μm 下降到平均值128.84μm［28］。動態(tài)OCT（Dynamic OCT，D-OCT）可以檢測皮膚的微脈管系統(tǒng)，用于評估炎癥性皮膚微血管形態(tài)［29］。銀屑病患者的OCT 具有清晰的特征性表現(xiàn)，包括角化過度、棘層肥厚和毛細血管袢擴張；在D-OCT 中，可見真皮乳頭毛細血管環(huán)擴張。與健康對照相比，在甲銀屑病中也觀察到血管擴張和近端甲皺襞的血流量顯著增加［30］?？傊つw病學(xué)中的OCT 仍然是一項新興技術(shù)，具有進一步發(fā)展的巨大潛力。

1.5 光聲成像 光聲成像（Optoacoustic imaging，OAI）是一種混合成像技術(shù)，集成了光學(xué)對比和超聲檢測的優(yōu)點［31］。檢測區(qū)域受到OAI 納秒脈沖激光照射，組織中的光吸收分子吸收光能并將其轉(zhuǎn)化為熱量，由此產(chǎn)生的熱彈性膨脹引發(fā)聲學(xué)信號，聲波在組織中傳播更深，且無明顯衰減，由超聲換能器接收并進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，再由計算機程序?qū)?shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為三維圖像［32］。此技術(shù)克服了純光學(xué)成像技術(shù)無法保持深層組織高分辨率成像的缺點，可以提供有關(guān)皮膚病的結(jié)構(gòu)、功能和分子特征的信息，實現(xiàn)對銀屑病等炎癥性疾病皮損的成像和監(jiān)測。光柵掃描光聲細觀（Raster-scan optoacoustic mesoscopy，RSOM）是一種新興的OAI 方法，采用新型鈮酸鋰超聲換能器，將超聲檢測器與照明源相結(jié)合，以光柵模式逐層掃描病變區(qū)域。RSOM 可以以單血管分辨率全面監(jiān)測皮膚微血管對局部加熱的反應(yīng)性，具備表皮形態(tài)和脈管系統(tǒng)的成像能力。銀屑病的RSOM 成像顯示了皮損的病理特征，即棘層增生肥厚、毛細血管環(huán)擴張及真皮血管直徑增加。Aguirre 等人［33］研究了RSOM 在評估銀屑病嚴重程度方面的能力，提出了一種基于RSOM的光聲指數(shù)（Optoacoustic index，OPIND），該指數(shù)是根據(jù)RSOM 圖像中反映炎癥和血管生成的定量特征（表皮的厚度、真皮中的總血容量、血管結(jié)構(gòu)的分形數(shù)以及毛細血管環(huán)的密度和平均直徑）計算的。初步結(jié)果表明，單一皮損分析中的OPIND 和局部 PASI評分之間存在相關(guān)性。因此，非侵入性RSOM 成像可能有助于闡明銀屑病的發(fā)病機制并監(jiān)測個體疾病進展和治療結(jié)果［34］。RSOM 成像技術(shù)作為一種新興成像技術(shù)，具有較大臨床潛力。

1.6 其他成像技術(shù) 多光子顯微鏡（multiphoton microscopy，MP）利用多光子激發(fā)出組織的熒光團，實現(xiàn)約0.3μm 的橫向分辨和1μm 的軸向分辨，可以輔助評估色素病變、皮膚老化、銀屑病等皮膚問題［35］。Kapsokalyvas 等人［36］使用MP 評估銀屑病患者表皮及真皮乳頭的形態(tài)學(xué)特征，用于定量診斷及療效監(jiān)測。該技術(shù)尚未常規(guī)使用于皮膚病學(xué)的診斷中，但是一種有發(fā)展前景的顯微檢測技術(shù)。

激光多普勒成像（Laser doppler imaging，LDI）基于多普勒效應(yīng)捕獲圖像，獲得二維皮膚血流圖，用于皮膚血液灌注的可視化檢測。使用LDI 對銀屑病皮膚的研究表明，尋常型銀屑病皮損的血流量是正常皮膚血流量的9 ～13 倍；同樣，與健康皮膚相比，病灶周圍皮膚的血流量增加2.5 ～4.5 倍［4］。Murray 等人［37］使用雙波長激光多普勒灌注進行了慢性斑塊狀銀屑病患者前臂皮損的皮膚血流研究，與鄰近和不鄰近的未受累皮膚相比，銀屑病斑塊內(nèi)的血管灌注增加。LDI 也用于對銀屑病治療的監(jiān)測。在一項評估卡泊三醇對每周兩次PUVA 治療的13 名斑塊型銀屑病患者影響的研究中，使用LDI 測量血流量改變，結(jié)果顯示，從試驗的第三周起，卡泊三醇治療組的平均血流量明顯低于安慰劑組［38］。

2 小結(jié)

無創(chuàng)成像技術(shù)在皮膚病學(xué)中應(yīng)用廣泛，有助于疾病的診斷及療效監(jiān)測?？捎玫某上窦夹g(shù)在橫向和軸向分辨率、穿透深度及可視化皮膚結(jié)構(gòu)方面各有不同（詳見附錄1 表1）。皮膚鏡是最常見的皮膚無創(chuàng)檢測儀器之一，可用于對銀屑病患者的快速門診評估。HFUS 提供皮膚和指甲解剖結(jié)構(gòu)的準確信息，可用于尋常型銀屑病的診斷及長期療效的評估。RCM和OCT 以與虛擬組織病理學(xué)相當?shù)姆绞?，實現(xiàn)對尋常型銀屑病的高分辨率顯微成像，是非常有應(yīng)用前景的技術(shù)。MP 和LDI 等成像技術(shù)在尋常型銀屑病皮膚成像中的作用，需要進一步地研究和驗證。