ADAM12 在骨軟組織肉瘤中的表達(dá)及其臨床意義

骨軟組織肉瘤是一組起源于間葉組織的高度惡性腫瘤，骨腫瘤和軟組織肉瘤各占 15% 和 85%

。原發(fā)性骨腫瘤以骨肉瘤最常見(jiàn)，自 20 世紀(jì) 70 年代化療聯(lián)合手術(shù)成為骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療后，其 5 年生存率從低于 20% 上升至 60% 左右；但仍有 20%～30% 的患者于 3 年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移患者 5 年的生存率僅為 20%

。軟組織肉瘤的治療主要以手術(shù)切除為主，部分需要輔助放化療，約 16% 患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移患者中位生存期約 1 年，3 年生存率僅為 20%～25%

。但目前除化療、抗血管生成藥物和少數(shù)特異性靶向藥物外，晚期骨軟組織肉瘤的患者仍缺乏有效治療措施，因此早期診斷、探索預(yù)后指標(biāo)并予精準(zhǔn)治療對(duì)改善患者生存具有重要意義。

是一種 Ⅰ 型跨膜糖蛋白，屬于去整合素金屬蛋白酶 (A Disintegrin And Metalloproteinase，ADAM) 家族，通常包括胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段，其胞外段由前肽、金屬蛋白酶、去整合素、富含半胱氨酸和表皮樣生長(zhǎng)因子 (epidermal growth factor，EGF) 樣結(jié)構(gòu)域組成

。研究表明

在骨、軟骨、肌肉、脂肪等多種正常組織中表達(dá)，參與受精、細(xì)胞黏附、融合、轉(zhuǎn)移、細(xì)胞外基質(zhì)水解和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)等多個(gè)生理過(guò)程。

在乳腺癌、膀胱癌、肺腺癌和結(jié)直腸癌等多種腫瘤組織中表達(dá)會(huì)明顯升高，其表達(dá)與腫瘤預(yù)后負(fù)相關(guān)

。

Georges 等

發(fā)現(xiàn)敲低

可以抑制注射了骨肉瘤細(xì)胞 K7M2 的小鼠腫瘤生長(zhǎng)，并進(jìn)一步明確其機(jī)制與

促進(jìn)腫瘤誘導(dǎo)的骨溶解有關(guān)，該研究提示

與肉瘤的發(fā)生發(fā)展可能密切相關(guān)。但迄今為止，

與骨軟組織肉瘤的臨床預(yù)后關(guān)系及分子機(jī)制尚無(wú)深入研究。本研究基于癌癥基因組圖譜 (the cancer genome altas，TCGA)，基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù) (gene expression omnibus，GEO) 等腫瘤公共數(shù)據(jù)，運(yùn)用 UALCAN、GEPIA2.0 和 Kaplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫(kù)分析

在骨軟組織肉瘤中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系；使用 LinkedOmics、Metascape和 STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)篩選獲得

共表達(dá)基因及相互作用蛋白，并富集分析相關(guān)生物學(xué)功能。本研究旨在通過(guò)生物信息學(xué)分析

作為骨軟組織肉瘤預(yù)后生物標(biāo)志物的潛力并探究其可能機(jī)制。

依據(jù)文章上述的內(nèi)容可以得知，行為心理在建筑空間設(shè)計(jì)中所占據(jù)的地位極高。行為心理十分的復(fù)雜，建筑空間的設(shè)計(jì)內(nèi)容以及涉及到的層面也比較廣泛，設(shè)計(jì)的操作環(huán)節(jié)難度會(huì)比較高。無(wú)論是行為心理還是建筑空間的設(shè)計(jì)，其二者都存在著極強(qiáng)的客觀性，在客觀性的影響下，其之間的關(guān)系變得越發(fā)的復(fù)雜起來(lái)，其所產(chǎn)生的影響效應(yīng)也十分的顯著。想要真正的創(chuàng)設(shè)出優(yōu)秀的設(shè)計(jì)作品，建筑設(shè)計(jì)人員需要以分析人們心理行為為基準(zhǔn)，在其基礎(chǔ)上創(chuàng)新建筑空間設(shè)計(jì)。

資料與方法

一、使用 2 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)分析 ADAM12 在骨軟組織肉瘤的表達(dá)

UALCAN 數(shù)據(jù)庫(kù) (http://ualcan.path.uab.edu/index.html) 可在線(xiàn)對(duì) TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)中一系列蛋白、miRNA和 lincRNA 編碼基因的表達(dá)和患者生存信息進(jìn)行分析和挖掘

，本研究設(shè)置篩選條件為：(1) Gene symbol：

；(2) TCGA dataset：Sarcoma。

GEPIA2.0 數(shù)據(jù)庫(kù) (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) 基于 TCGA 和 GTEx 數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建，囊括9736 個(gè)腫瘤樣本和 8587 個(gè)健康樣本 RNA 序列，可對(duì)樣本進(jìn)行基因表達(dá)分析，本研究設(shè)置篩選條件為：(1) Gene：

；(2) p-value Cutoff：0.05；(3) Datasets：SARC。

通過(guò)上述兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)篩選，以了解

在正常組織及腫瘤組織中的表達(dá)水平，基因表達(dá)分析采用 TPM (transcript per million) 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化校正。

二、使用 3 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中分析 ADAM12 表達(dá)與骨軟組織肉瘤的預(yù)后關(guān)系

《辦法》將逃避追繳欠稅納入重大稅收違法失信案件的標(biāo)準(zhǔn)由“欠繳稅款金額100萬(wàn)元以上”下調(diào)為“欠繳稅款金額10萬(wàn)元以上”。換句話(huà)說(shuō)，就是逃避追繳欠稅10萬(wàn)元以上，稅務(wù)部門(mén)便可列為重大稅收違法失信案件，即“黑名單”，向社會(huì)公布相關(guān)信息，并將信息通報(bào)相關(guān)部門(mén)，共同實(shí)施嚴(yán)格監(jiān)管和聯(lián)合懲戒。

打退了鬼子的第二輪進(jìn)攻，渾身是血的夏國(guó)忠命令各排檢查統(tǒng)計(jì)傷亡情況。統(tǒng)計(jì)上來(lái)的結(jié)果讓夏國(guó)忠非常痛心。這一仗，他們犧牲了一個(gè)排長(zhǎng)，被飛機(jī)和大炮炸死炸傷了二十多名戰(zhàn)士，和鬼子拼殺戰(zhàn)死了二十多名戰(zhàn)士。還有十幾個(gè)戰(zhàn)士活不見(jiàn)人，死不見(jiàn)尸，估計(jì)是在轟炸時(shí)被活埋在了泥土里?，F(xiàn)在，他的連隊(duì)還剩下七十多人，差不多損失了三分之一。

GEPIA2.0 數(shù)據(jù)庫(kù)生存分析模塊的設(shè)置篩選條件為：(1) Gene：

；(2) Methods：Overall survival；(3) Group Cutoff：Quartile；(4) Datasets：SARC。通過(guò)以上三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)分析以獲得骨軟組織肉瘤患者

表達(dá)水平與總生存 (overall survival，OS) 的關(guān)系。

三、ADAM12 在骨軟組織肉瘤中的共表達(dá)基因分析及通路富集

為充分驗(yàn)證

表達(dá)水平與骨軟組織肉瘤的預(yù)后關(guān)系，本研究在 3 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)

表達(dá)水平和患者 OS 的相關(guān)性進(jìn)行了分析。UALCAN 數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果提示

高表達(dá)與骨軟組織肉瘤的不良預(yù)后存在正相關(guān) (

= 0.021) (圖3a)。Kaplan

Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果提示骨軟組織肉瘤組織中

低表達(dá)患者的 OS 優(yōu)于

高表達(dá)患者 (

=1.75，95%

為 1.1～2.78，

= 0.016) (圖3b)，計(jì)算顯示

高表達(dá)患者的中位生存時(shí)間為 60.8個(gè)月，而

低表達(dá)患者的中位生存時(shí)間為89.8 個(gè)月。以上結(jié)論在 GEPIA2.0 數(shù)據(jù)庫(kù)中得到了同樣驗(yàn)證 (

= 1.9，

= 0.039) (圖3c)。

閱讀方法有二：一是博覽（面），快餐式閱讀，迅速獲得大量信息；二是精研（點(diǎn)），挖井式閱讀，深入理解書(shū)中的概念和體系。二者有機(jī)結(jié)合。

現(xiàn)代書(shū)法理論史上，較早、較深入系統(tǒng)地探討書(shū)藝本質(zhì)的王一川先生曾非常精辟地預(yù)見(jiàn)道：“對(duì)書(shū)法的審美根源，特別是審美心理根源的探討，還有許多工作要做。不僅應(yīng)當(dāng)從書(shū)法創(chuàng)作和鑒賞的實(shí)際審美經(jīng)驗(yàn)中引出結(jié)論，而且應(yīng)當(dāng)從美學(xué)、一般藝術(shù)學(xué)和書(shū)法學(xué)三者結(jié)合的高度上尋求解決途徑。”［1］

Kaplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫(kù) (http://kmplot.com/analysis/) 整合了來(lái)源 GEO、EGA 和 TCGA 等多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，可有效評(píng)估超過(guò) 54 000 個(gè)基因?qū)?1 種腫瘤的生存影響

。本研究選取泛癌研究模塊，設(shè)置篩選條件為：(1) Gene symbol：

；(2) Split patients by：auto select best cutoff；(3)Survival：OS；(4) Datasets：Sarcoma；(5) Follow up threshold：All。

四、ADAM12 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析及通路富集

利用 STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索

相互作用的蛋白分析得到

的蛋白交互作用網(wǎng)絡(luò) (圖5)，該網(wǎng)絡(luò)總共包括 10 個(gè)存在相互作用的蛋白，即SRC、SDC4、EGF、SH3PXD2A、ITGB1、DLL1、ITGA9、PRKCA、PRKCB、GRB2，蛋白交互作用網(wǎng)絡(luò)的富集

= 0.000 282。這些蛋白共同參與表皮生長(zhǎng)因子受體 2 即 ERRB2 信號(hào)通路及組織形態(tài)改變、血管生成等生物學(xué)行為，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展 (表1)。

結(jié) 果

一、ADAM12 在骨軟組織肉瘤中的表達(dá)

首先，分別在 UALCAN 數(shù)據(jù)庫(kù)和 GEPIA2.0 數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)多種腫瘤組織中

的表達(dá)情況進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，

在乳腺癌、骨軟組織肉瘤、肺鱗狀細(xì)胞癌等 26 種腫瘤組織中高表達(dá)，在卵巢漿液性囊腺癌、宮頸鱗狀細(xì)胞癌、腎嗜鉻細(xì)胞癌等 5 種腫瘤組織中低表達(dá)，骨軟組織肉瘤中的

表達(dá)量在所有瘤種中排第二，僅次于乳腺癌 (圖1)。

對(duì)于影響工程質(zhì)量問(wèn)題的行為，堅(jiān)持自己的原則，要求施工單位必須進(jìn)行改正。比如說(shuō)建筑材料不合格、肢解工程、不按規(guī)范施工、偷工減料等問(wèn)題。這種原則性問(wèn)題，應(yīng)該無(wú)視施工單位的客觀因素，監(jiān)理工程師絕對(duì)不能妥協(xié)。在進(jìn)行協(xié)調(diào)的過(guò)程中，監(jiān)理工程師應(yīng)該規(guī)范自己的行為，不能“吃拿卡要”，在監(jiān)理過(guò)程中不能刻意刁難，對(duì)問(wèn)題應(yīng)該客觀公正的進(jìn)行處理，如此協(xié)調(diào)工作才會(huì)更有說(shuō)服力。

其次，分析了

在骨軟組織肉瘤組織與正常組織的表達(dá)，結(jié)果顯示：骨軟組織肉瘤中的

表達(dá)較正常組織顯著增高 (

＜ 0.05)；UALCAN 數(shù)據(jù)庫(kù)中正常組織和腫瘤組織

的表達(dá) -TPM 中位值分別為 2.708 和 28.239 (圖2)。

UALCAN 數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)置篩選條件為：(1) Gene symbol：

；(2) TCGA dataset：Sarcoma。

二、ADAM12 表達(dá)與骨軟組織肉瘤的預(yù)后關(guān)系

LinkedOmics 數(shù)據(jù)庫(kù) (http://www.linkedomics.org/)是一種基于 TCGA 的在線(xiàn)分析平臺(tái)，可分析和比較同一類(lèi)型或多種類(lèi)型腫瘤的癌癥多組學(xué)數(shù)據(jù)

。本研究設(shè)置檢索條件為：(1) Cancer Cohort：= TCGA_SARC；(2) Search Dataset：TCGA_SARC Rnaseq；(3) Search Dataset Attribution：

；(4) Target dataset：TCGA_SARC Rnaseq；(5) Statistical Method：Pearson Correlation test。

Metascape 數(shù)據(jù)庫(kù) (http://metascape.org) 提供了全面的基因列表功能注釋和通路分析功能，可實(shí)現(xiàn)對(duì)基因或蛋白功能的認(rèn)知

。本研究將 LinkedOmics數(shù)據(jù)庫(kù)中分析所得的所有表達(dá)基因進(jìn)行篩選，篩選出“Pearson 相關(guān)系數(shù)絕對(duì)值 ＞ 0.5”且“

＜ 0.05”的基因并輸入 Metascape 數(shù)據(jù)庫(kù)中，通過(guò) Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)自帶算法在種屬“人類(lèi)”(“H.sapiens”)中，對(duì)共表達(dá)基因進(jìn)行 GO 功能注釋和 KEGG 通路功能富集的自動(dòng)分析。

三、ADAM12 共表達(dá)基因的富集分析

本研究使用 LinkedOmics 數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出

的共表達(dá)基因。前 50 個(gè)正相關(guān)基因包括

、

、

等 (圖4a)；前 50 個(gè)負(fù)相關(guān)基因包括

、

、

等 (圖4b)。

通過(guò)限定“Pearson 相關(guān)系數(shù)絕對(duì)值 ＞ 0.5”且“

＜ 0.05”這兩個(gè)條件，進(jìn)一步從 LinkedOmics 數(shù)據(jù)庫(kù)分析得到的共表達(dá)基因中篩選出 164 個(gè)具有強(qiáng)相關(guān)性的共表達(dá)基因，借助 Metascape 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)這164 個(gè)基因進(jìn)行 GO 注釋和 KEGG 通路分析，結(jié)果顯示

共表達(dá)基因主要參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管發(fā)育、骨化等多個(gè)功能密切相關(guān) (圖4c)。

四、ADAM12 的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析

STRING 數(shù)據(jù)庫(kù) (https://string-b.org/) 可分析蛋白質(zhì)間相互作用

，本研究設(shè)置檢索條件為：(1) Protein name：

；(2) Organism：Homosapiens，對(duì)和

存在相互作用的上下游蛋白進(jìn)行分析。

討 論

骨軟組織肉瘤是一類(lèi)發(fā)病率低、治療手段相對(duì)有限且預(yù)后極差的腫瘤，缺乏有效的預(yù)后生物標(biāo)志物。既往研究提示

不僅密切參與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程，且與腫瘤的不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)

。

本研究基于 UALCAN 和 GEPIA2.0 數(shù)據(jù)庫(kù)，首先對(duì)

在多種腫瘤中的表達(dá)進(jìn)行分析，結(jié)果提示

在多種腫瘤中存在高表達(dá)，表達(dá)水平前兩位分別是乳腺癌和骨軟組織肉瘤。進(jìn)一步使用UALCAN 數(shù)據(jù)庫(kù)及 GEPIA2.0 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)骨軟組織肉瘤組織及正常組織中

表達(dá)進(jìn)行了分析，兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析結(jié)果一致，均表明

在骨軟組織肉瘤組織中的表達(dá)水平顯著高于正常組織，腫瘤組織中的表達(dá)水平約為正常組織的 10 倍。

為了解

的表達(dá)與預(yù)后之間的聯(lián)系，通過(guò) UALCAN 數(shù)據(jù)庫(kù)、GEPIA2.0 數(shù)據(jù)庫(kù)和 Kaplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)骨軟組織肉瘤患者

表達(dá)水平及 OS 進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)

的患者較低表達(dá)

的患者 OS 更短，

低表達(dá)的患者中位生存時(shí)間 89.8 個(gè)月顯著高于

高表達(dá)患者中位生存時(shí)間 60.8 個(gè)月。以上結(jié)果提示，

的表達(dá)水平可能可以預(yù)測(cè)骨軟組織肉瘤的預(yù)后。

總之，音樂(lè)作為是一種特殊的藝術(shù)語(yǔ)言，能對(duì)交感神經(jīng)產(chǎn)生作用，可以引起患者的共鳴，分散患者注意力，從而達(dá)到干預(yù)個(gè)人情緒的作用［29-31］。目前，音樂(lè)療法在臨床應(yīng)用還有限，但隨著音樂(lè)療法基礎(chǔ)研究的開(kāi)展，對(duì)其原理的進(jìn)一步闡明，將更加有助于這種非藥物療法在臨床抗焦慮方面的廣泛應(yīng)用［32-33］。

為進(jìn)一步明確

導(dǎo)致骨軟組織肉瘤不良預(yù)后的可能機(jī)制，本研究借助 LinkedOmics、Metascape 和 STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)與

可能存在相互作用的基因和蛋白進(jìn)行了分析。LinckedOmics的預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，前 50 名正相關(guān)基因位列前 3 位的是

、

、

。既往研究顯示

上調(diào)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，且

高表達(dá)與骨肉瘤的不良預(yù)后相關(guān)

；

在肺癌組織中高表達(dá)，下調(diào)

可通過(guò)抑制 Ras / Raf / MEK / ERK 通路抑制肺癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡

；

則可通過(guò)調(diào)節(jié)膠原重塑促進(jìn)骨肉瘤轉(zhuǎn)移

。結(jié)合上述研究和本研究結(jié)果提示

及其共表達(dá)基因可能參與骨軟組織肉瘤的增殖、轉(zhuǎn)移等病理過(guò)程。

除了基因?qū)用嬉酝?，本研究還進(jìn)一步從蛋白相互作用的角度對(duì)

導(dǎo)致骨軟組織肉瘤不良預(yù)后的可能機(jī)制進(jìn)行探索。STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示

與 SRC、SDC4、EGF 等蛋白間存在較強(qiáng)的相互作用。SRC 在最新的研究發(fā)現(xiàn)被

激活，并共同參與 MMP 介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)降解及重塑，顯著增強(qiáng)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力

。蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)顯示與

存在密切相互作用的蛋白SDC4 被證實(shí)可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞及基質(zhì)之間的黏附作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲性生長(zhǎng)及遷移，但尚無(wú)直接針對(duì)

與 SDC4 相互作用的研究報(bào)道

。

EGF 與 EGFR 特異性結(jié)合后進(jìn)一步誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化和受體二聚化，最終通過(guò)一系列信號(hào)通路的激活使得腫瘤細(xì)胞無(wú)序增殖，EGFR 現(xiàn)已成為公認(rèn)的抗腫瘤靶點(diǎn)

。Díaz 等

研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧的情況下，

的活性以 Notch 信號(hào)通路依賴(lài)的方式增強(qiáng)，并通過(guò)促進(jìn) EGFR 配體例如 HB-EGF 的胞外域脫落來(lái)激活 EGFR 通路最終調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。此外，

還可通過(guò) EGFR 通路促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞表達(dá)癌癥干細(xì)胞標(biāo)記物

。

不僅直接作用于腫瘤細(xì)胞，還對(duì)腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生影響。腫瘤細(xì)胞中的

通過(guò)激活EGFR / STAT3 / Akt 信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中促血管生成因子和抗血管生成因子的表達(dá)失調(diào)，最終促進(jìn)腫瘤新生血管形成

。本研究采用 STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析，結(jié)果顯示 EGF 與

之間的相互作用也極為強(qiáng)烈，提示 EGF 在骨軟組織肉瘤的進(jìn)展中可能發(fā)揮重要作用。

更重要的是，本研究借助 LinkedOmics 和Metascape 數(shù)據(jù)庫(kù)所獲得的

共表達(dá)基因和借助 STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)所獲得的相互作用蛋白網(wǎng)絡(luò)在通路富集上的結(jié)果高度吻合，均提示

基因參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管發(fā)育等生物學(xué)功能，從而可能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

綜上所述，本研究利用生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和工具分析

在骨軟組織肉瘤中的表達(dá)和預(yù)后的關(guān)系并進(jìn)一步探索了其可能機(jī)制，可有效避免樣本不足及抽樣誤差帶來(lái)的偏倚；結(jié)果提示

可能成為骨軟組織肉瘤預(yù)后生物標(biāo)記物，但尚需體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。

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