電刺激聯(lián)合吞咽功能訓(xùn)練治療肝豆?fàn)詈俗冃酝萄收系K的臨床觀察

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)是由于ATP7B基因突變造成的以銅代謝障礙為主的神經(jīng)系統(tǒng)隱性遺傳性疾病

。臨床發(fā)現(xiàn)60%以上的腦型HLD患者常存在不同程度吞咽功能障礙，其主要表現(xiàn)為流涎、進(jìn)食速度緩慢、飲水嗆咳、無法進(jìn)食塊狀食物等，可導(dǎo)致嚴(yán)重營養(yǎng)不良、各種感染、吸入性肺炎甚至出現(xiàn)窒息而危及生命

。目前臨床多采取藥物、電刺激、康復(fù)訓(xùn)練、針灸、球囊擴(kuò)張技術(shù)、高壓氧、心理輔導(dǎo)等方法治療吞咽功能障礙。Vitalstim神經(jīng)電刺激被FDA批準(zhǔn)為治療吞咽功能障礙的安全、有效方法之一，其通過低頻電流改善神經(jīng)肌肉接頭局部微循環(huán),促進(jìn)肌肉收縮,從而提高吞咽部肌肉的靈活性和協(xié)調(diào)性，同時(shí)可通過刺激舌咽、喉返、舌下等外周神經(jīng)，興奮大腦中樞，改善神經(jīng)信號傳遞，臨床有效性已被大量研究所證實(shí)

。既往隨機(jī)對照研究多是單獨(dú)采用低頻電刺激或者吞咽功能訓(xùn)練干預(yù)HLD吞咽功能障礙患者，存在樣本量較小，觀察指標(biāo)單一，臨床療效不顯著等不足，本研究應(yīng)用Vitalstim電刺激療法聯(lián)合吞咽功能訓(xùn)練治療HLD患者吞咽功能障礙，首次嘗試從細(xì)胞因子指標(biāo)變化方面揭示其機(jī)制，取得良好的臨床效果。

1) 線陣聲學(xué)段內(nèi)張力關(guān)系到系固在段內(nèi)的水聽器的安全性能及其工作穩(wěn)定性。因此，準(zhǔn)確對線陣聲學(xué)段內(nèi)張力進(jìn)行估計(jì)和預(yù)報(bào)是非常有必要的。

令表示參與者1選擇fi作為自身策略的概率,表示參與者2選擇作為自身策略的概率。參與者1的支付則可以表示為

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年8月～2019年6月安徽省中醫(yī)院腦病三科60例HLD且同時(shí)存在吞咽障礙的住院患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有肝病史或錐體外系病征；②血清銅藍(lán)蛋白降低和/或肝臟含銅量增高明顯；③角膜K-F環(huán)陽性；④陽性家族史。符合①②③或①②④可確診。吞咽障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：綜合評估洼田飲水試驗(yàn)(Water swallow test，WST)、Gugging吞咽功能評估量表(Gugging Swallowing Screen，GUSS)以及視頻透視吞咽功能檢查(video fluoroscopicswallowing study，VFSS)均證實(shí)存在吞咽障礙

。納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)符合HLD診斷標(biāo)準(zhǔn)和吞咽障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡10～28周歲(不包括10歲和28歲)；患者生命體征平穩(wěn)，均能主動配合檢查及治療；所有入組患者均告知完全并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在認(rèn)知障礙或精神障礙；心臟裝有金屬支架或起搏器；中途放棄繼續(xù)治療者；病情發(fā)生變化不適合繼續(xù)治療者。倫理學(xué)：本研究取得患者本人或直系家屬知情同意，經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。隨機(jī)將60例HLD患者分為2組各30例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

1.2 方法

2.2 2組患者治療前后血清IL-6、IL-10、TNF-α含量比較 治療后，對照組患者治療后IL-6及TNF-α較治療前明顯降低(

<0.05)，IL-10較治療前降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究組患者治療后IL-6、IL-10及TNF-α較治療前及對照組均明顯降低(

<0.05)。見表3。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 于療前、療程4周結(jié)束后分別采用Guss量表、WST試驗(yàn)、VFSS檢查對兩組患者吞咽功能具體情況進(jìn)行評定，并且測定治療前后血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-10(IL-10)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)數(shù)值水平變化。①GUSS：總分20分，分?jǐn)?shù)越低說明吞咽功能越差，GUSS量表可全面反映患者對不同形狀食物的吞咽狀況

。②WST：囑端坐位的患者喝下30ml溫開水，觀察其吞咽過程的實(shí)際情況，評分為 0～10分，依據(jù)評分分為5級，級別越高吞咽狀況越差。Ⅰ級(0分)：表示患者一次性成功吞咽溫水；Ⅱ級(1～3分)：表示患者未發(fā)生嗆咳，其兩次成功吞咽溫水；Ⅲ級(4～6分)：表示患者發(fā)生嗆咳，其一次性成功吞咽溫水；Ⅳ級(7～9分)：表示患者發(fā)生嗆咳，未能一次性成功吞咽溫水；Ⅴ級(10分)：表示患者頻繁發(fā)生嗆咳，且不能吞咽溫水

。③VFSS檢查：患者取傾斜30℃坐位，檢查時(shí)讓患者口服含泛影葡胺的流質(zhì)食物，然后透過X線和多功能數(shù)字胃腸機(jī)動態(tài)觀察吞咽過程。吞咽造影檢查評分的分?jǐn)?shù)范圍在0～9分之間，其中患者得分7～9分為輕度，得分2～6分為中度；得分2分以下為重度

。④IL-6、IL-10、TNF-α檢測：嚴(yán)格依照ELISA試劑盒相對應(yīng)的說明書描述的步驟進(jìn)行測定待測標(biāo)本血清中IL-6、IL-10、TNF-α含量。⑤臨床療效：臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：無效，洼田氏飲水試驗(yàn)結(jié)果>Ⅲ 級，吞咽功能障礙癥狀無改善；有效，洼田氏飲水試驗(yàn)結(jié)果Ⅲ級，吞咽功能障礙癥狀輕微改善；顯效，洼田氏飲水試驗(yàn)結(jié)果<Ⅲ級，吞咽功能障礙癥狀顯著改善。治療有效率=(總數(shù)-無效例數(shù))/總例數(shù)×100%

。⑥不良反應(yīng)：觀察治療后2組中患者有無嗆咳加重、誤吸、肺部感染等癥狀。

1.2.2 研究組 患者在對照組綜合驅(qū)銅治療基礎(chǔ)上輔以神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽功能訓(xùn)練。神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)治療采用Vitalstim型電刺激儀，治療模式依據(jù)VFSS評定結(jié)果選擇，實(shí)施時(shí)在頸部中線左右側(cè)各垂直排列2塊電極，在舌骨上區(qū)加用2組電極片，其中一組電極片放在兩則頦舌骨肌運(yùn)動點(diǎn)部位，一組電極片放在兩側(cè)頦舌骨肌運(yùn)動點(diǎn)位置，以患者感到搔抓感為適宜刺激強(qiáng)度，總療程4周

。另外吞咽功能訓(xùn)練操作方法：每天早中晚各進(jìn)行1次間接吞咽訓(xùn)練(包括發(fā)音訓(xùn)練、舌肌咀嚼肌訓(xùn)練、吸吮訓(xùn)練、咽部冷刺激、喉上抬訓(xùn)練、聲門閉鎖訓(xùn)練)，每次堅(jiān)持20min后緊接持續(xù)20min的直接攝食訓(xùn)練，總療程同前。

2 結(jié)果

在互聯(lián)網(wǎng)的飛速發(fā)展下，數(shù)據(jù)在生活之中所扮演的角色也變得十分重要，爬蟲系統(tǒng)也逐漸成為數(shù)據(jù)獲取的主要方式，通過本文所實(shí)現(xiàn)的票務(wù)查詢系統(tǒng)可以對爬蟲系統(tǒng)進(jìn)行一個(gè)初步的了解。

2.1 2組患者治療前后GUSS、 WST及VFSS評分比較 2組治療1個(gè)月后GUSS及VFSS評分均較治療前升高(均

<0.05)、WST評分均較治療前降低(均

<0.05)；研究組治療后GUSS及VFSS評分均較對照組升高(均

<0.05)，WST評分較對照組降低(

<0.05)。見表2。

2.3 2組臨床療效比較 治療后，對照組顯效8例、有效12例、無效10例；研究組顯效15例、有效10例、無效5例。研究組總有效率明顯高于對照組(83.3%、66.7%，

<0.05)。

1.2.1 對照組 患者入院后嚴(yán)格遵守低銅飲食的基礎(chǔ)上，進(jìn)行常規(guī)綜合驅(qū)銅治療，DMPS 20mg·kg-1·d-1(規(guī)格0.125g/2ml，批號：120903)溶于5%葡萄糖注射液250ml～500ml緩慢靜滴，每日1次，連續(xù)用藥6d，間歇2d，接著繼續(xù)下療程，共4個(gè)療程。

在最佳的實(shí)驗(yàn)條件下對魚進(jìn)行麻醉，每組魚進(jìn)行尾部靜脈抽血，大約取5 mL注入離心管中，在4 ℃下靜止2 h，用離心機(jī)離心10 min，離心力為1780 g，取上清液置于-20 ℃冰箱中備用。本實(shí)驗(yàn)中血液生化指標(biāo)均使用試劑盒測定。

動畫是視聽藝術(shù)，相對于文字類型的藝術(shù)而言，它更容易讓全世界各地區(qū)的人們所接受。動畫劇本是一部動畫片的重要有機(jī)組成部分。動畫片成功的關(guān)鍵取決于動畫劇本[3]，而動畫劇本成功的關(guān)鍵取決于創(chuàng)意，創(chuàng)意是表達(dá)情感、闡述主題、表現(xiàn)創(chuàng)造者審美意識的重要手段。

3 討論

吞咽反射的準(zhǔn)備期、口腔期、咽喉期和食管期4個(gè)生理過程的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都可引起吞咽功能障礙

。功能性吞咽功能障礙常由神經(jīng)系統(tǒng)損傷或肌病引起，HLD患者出現(xiàn)錐體外系綜合征、肌張力障礙、小腦綜合征等一系列神經(jīng)系統(tǒng)功能退化引發(fā)吞咽障礙

，絕大多數(shù)患者早期無法察覺，患者在口腔期表現(xiàn)為口唇閉合不全，口腔運(yùn)動幅度變小，下頜動作緩慢，整體協(xié)調(diào)性變差。咽期患者主要表現(xiàn)為不能充分磨合食物；舌骨、軟腭、喉運(yùn)動力度不足，不能充分打開食團(tuán)通道；喉前庭、會厭運(yùn)動角度減小，滯留食物明顯增多、吞咽時(shí)間相對延長。食管期可出現(xiàn)食管蠕動減弱、反流等異常情況

。HLD患者主要表現(xiàn)出吞咽反射延遲或缺失、吞咽時(shí)間明顯延長、食物易滯留咽部等癥狀，容易引起誤吸、吸入性肺炎等一系列不良情況

。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 對照組4例患者整個(gè)療程中發(fā)生誤吸2～3次，1例出現(xiàn)肺部感染，少量咳嗽咳痰，予以抗生素治療3d后明顯好轉(zhuǎn)。研究組3例患者療程中出現(xiàn)誤吸1～2次，未有肺部感染出現(xiàn)。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(10.0%、16.7%，

<0.05)。

目前主要采用WST、GUSS、VFSS等吞咽相關(guān)量表進(jìn)行吞咽障礙功能評定，WST直觀簡單易行，VFSS可完整評估吞咽過程，VFSS因其客觀性強(qiáng)、可視化、可排除器質(zhì)性病變，被部分學(xué)者推崇為“金標(biāo)準(zhǔn)”，因X線暴露不宜重復(fù)操作。國內(nèi)研究多數(shù)僅單一采用WST評估患者的吞咽功能，本研究在此基礎(chǔ)上增加了GUSS量表和VFSS檢查，全面且較大程度減小了單一方法造成的評價(jià)偏倚

。

相關(guān)研究表明吞咽功能訓(xùn)練一方面能提高腦型HLD患者神經(jīng)系統(tǒng)興奮性并促進(jìn)新的神經(jīng)傳導(dǎo)通路形成。另一方面可提高患者口、咽部肌肉的靈活性和協(xié)作性，避免患者口、咽部肌群產(chǎn)生失用性萎縮

。根據(jù)患者實(shí)際情況，重視食物種類、形態(tài)、食量的選擇，選用密度適當(dāng)、黏度合適、不易松散、形狀規(guī)則、大小合宜的食物，進(jìn)食訓(xùn)練時(shí)注重吞咽技巧的使用，使得患者能更好利用健全部位而減少咽部食物殘留，最大程度地避免患者發(fā)生誤吸等風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)其訓(xùn)練的信心。

神經(jīng)康復(fù)學(xué)家們認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上和功能上具有一定的重組能力或可塑性，神經(jīng)元的軸索、樹突、突觸可不同程度發(fā)芽、再生，實(shí)現(xiàn)功能重組。Vitalstim吞咽障礙治療儀利用神經(jīng)元重塑原理，采用神經(jīng)促通技術(shù)實(shí)現(xiàn)治療效果，其通過低頻脈沖電流刺激神經(jīng)細(xì)胞膜產(chǎn)生動作電位，并通過神經(jīng)傳導(dǎo)觸發(fā)口唇、面頰、舌體的主被動運(yùn)動和感覺，促進(jìn)器官血液循環(huán)，改善局部肌肉靈活性和協(xié)調(diào)性，從而增強(qiáng)肌力，促使咽部肌肉正常收縮，提高肌肉收縮力度、速度以達(dá)到治療目的

。本研究證明應(yīng)用Vitalstim電刺激療法聯(lián)合常規(guī)吞咽功能訓(xùn)練，有利于盡快恢復(fù)HLD患者的吞咽功能，取得了比較好的臨床應(yīng)用效果，說明神經(jīng)肌肉電刺激能改善局部組織微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)再生、增強(qiáng)神經(jīng)功能，對提高患者咽部肌肉靈活性及協(xié)調(diào)性、促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)具有重要作用。

銅在生理?xiàng)l件下有接受和提供電子的能力，其誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖、血管生成等多個(gè)途徑中細(xì)胞因子水平變化可能在HLD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但它們在病理生理學(xué)中的作用是推測性的，潛在機(jī)制可能繼發(fā)于銅誘導(dǎo)的損傷

。細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的生長、發(fā)育和激活以及炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。在我們的研究中HLD患者IL-6、IL-10、TNF-α水平明顯升高，可能表明炎癥正在進(jìn)行。另外由于身體的自然防御機(jī)制，或者可能是由于細(xì)胞因子的多效性，HLD患者體內(nèi)抗炎細(xì)胞因子也可能補(bǔ)償性增加。在常規(guī)驅(qū)銅的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)肌肉電刺激和吞咽功能訓(xùn)練治療方案可以大大降低HLD患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平，因此驗(yàn)證了炎癥在HLD中起重要作用的假設(shè)。HLD中的游離銅是有毒的，可能會降低抗氧化劑、增加氧化應(yīng)激標(biāo)志物，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放和興奮性毒性損傷。需要今后需要多樣本、多中心、多角度的基礎(chǔ)與臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步佐證。

綜上所述，采用Vitalstim電刺激療法聯(lián)合吞咽功能訓(xùn)練能有效改善HLD患者的吞咽功能，有效減少嗆咳、誤吸、肺部感染等情況的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。發(fā)現(xiàn)電刺激能夠促進(jìn)神經(jīng)信息傳導(dǎo)，改善局部循環(huán)，盡管電刺激是神經(jīng)元重塑的刺激物，但其影響HLD患者IL-6、IL-10、TNF-α指標(biāo)水平的潛在分子機(jī)制尚未闡明，需要進(jìn)一步開展相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

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