37批諾氟沙星膠囊檢測結(jié)果分析

＊周卓杰 吳愫青 熊瑛

（廣東省珠海市食品藥品檢驗(yàn)所 廣東 519000）

諾氟沙星為氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染，目前已經(jīng)有膠囊劑、軟膏劑、片劑和滴眼劑等類型[1]，已廣泛應(yīng)用于臨床。本文抽取的37批諾氟沙星膠囊來源于珠海市市場監(jiān)督管理局2016年至2021年對珠海各地區(qū)藥房和醫(yī)院的日常抽檢和國家基藥抽檢，其中，2016年抽取了9批，涉及7個(gè)廠家；2017年抽取了3批，涉及3個(gè)廠家；2018年抽取了5批，涉及5個(gè)廠家；2019年抽取了6批，涉及6個(gè)廠家；2020年抽取了9批，涉及5個(gè)廠家；2021年抽取了5批，涉及5個(gè)廠家。因此，通過這5年抽取的37批諾氟沙星膠囊的檢驗(yàn)結(jié)果，可以有效來分析珠海市地區(qū)這幾年售賣的諾氟沙星膠囊的質(zhì)量狀況，考察其有效性和穩(wěn)定性，為將來監(jiān)管諾氟沙星膠囊做參考。

1.樣品信息和檢驗(yàn)依據(jù)

(1)樣品信息和結(jié)果來源

本次分析的37批諾氟沙星膠囊檢測結(jié)果，是由珠海市食品藥品檢驗(yàn)所從2016年至2021年檢測在珠海各區(qū)域抽檢的諾氟沙星膠囊所得，規(guī)格均為0.1g，其中涉及16個(gè)生產(chǎn)單位，合格率為97.3%。

(2)檢驗(yàn)依據(jù)

依據(jù)《中國藥典》2015年二部1198頁諾氟沙星膠囊的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測，有性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、裝量差異和含量測定共6個(gè)檢測項(xiàng)目，其中鑒別中鑒別1和鑒別2選做其一，溶出度使用紫外分光光度法，有關(guān)物質(zhì)和含量測定使用高效液相色譜法。

2.儀器與試劑

（1）儀器。Waters 2695高效液相色譜儀，XS 205梅特勒電子分析天平，天大天發(fā)RCZ 8M智能溶出試驗(yàn)儀，安捷倫708 DS自動取樣溶出度儀，島津UV-2600紫外分光光度計(jì)。

（2）試劑。諾氟沙星對照品（中檢院提供批號：1304 50-201206，含量：99.5%），環(huán)丙沙星對照品（中檢院提供批號：130451-201203，含量：84.2%），依諾沙星對照品（中檢院提供批號：0452-9901，含量：91.1%），諾氟沙星雜質(zhì)A對照品（中檢院提供批號：130610-201001，含量：99.4%），乙腈、鹽酸、磷酸、三乙胺、冰醋酸、氫氧化鈉，其中乙腈為色譜純，其余為分析純。

3.檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果

(1)性狀

標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為本品內(nèi)容物為白色至淡黃色顆粒或粉末。其中有14批內(nèi)容物為白色顆?；蚍勰?，23批內(nèi)容物為淡黃色顆?；蚍勰?，均符合規(guī)定。

(2)鑒別

鑒別1為化學(xué)反應(yīng)，鑒別2則為液相色譜鑒別，鑒別1和鑒別2選做一項(xiàng)，為提高檢驗(yàn)效率，一般選擇鑒別2，鑒別2規(guī)定：在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。檢驗(yàn)結(jié)果：37批諾氟沙星膠囊的供試品溶液主峰保留時(shí)間皆與對照品溶液主峰保時(shí)間一致，均符合規(guī)定。圖1為其中一批諾氟沙星膠囊的供試品溶液和對照品溶液的色譜圖對比。

圖1 含量測定色譜圖

(3)有關(guān)物質(zhì)

標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)A（262nm檢測）按外標(biāo)法計(jì)算，不得過0.2%；單雜（278nm檢測）不得大于對照溶液主峰面積，其他單雜的和（278nm檢測）不得大于對照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。結(jié)果顯示：37批的雜質(zhì)A含量都在0.05%以下，單雜結(jié)果在0%～0.4%之間，其他單雜的和結(jié)果在0%～0.6%之間，均符合規(guī)定，具體數(shù)值見表1，圖2為有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的代表性圖譜。

圖2 有關(guān)物質(zhì)色譜圖

(4)溶出度

諾氟沙星膠囊的溶出度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：限度為標(biāo)示量的75%。在37批諾氟沙星膠囊中，有36批溶出結(jié)果符合規(guī)定，但有一批在限度范圍以下，不符合規(guī)定，具體數(shù)值見表1。膠囊劑的溶出度影響因素比較多，除了輔料，溶出介質(zhì)等常規(guī)因素會影響結(jié)果，膠囊殼也會影響其溶出的結(jié)果。一旦溶出度不合格，反應(yīng)的問題是可能服用后藥物成分從制劑中釋放的速度和量不能按照藥物設(shè)計(jì)時(shí)的規(guī)律實(shí)現(xiàn),被人體吸收的藥量達(dá)不到或者超過標(biāo)準(zhǔn)，藥效不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生不良事件。查閱了多篇文獻(xiàn)后，總結(jié)了主要影響諾氟沙星膠囊溶出度的三個(gè)因素：①沉降籃的使用，可以避免諾氟沙星膠囊浮在溶出介質(zhì)液面或者黏在溶出杯上引起的溶出誤差。②輔料的選擇輔料的親水性和疏水性會影響水性介質(zhì)與輔料的接觸角度，從而影響活性成分的溶出。③膠囊殼的選擇膠囊殼在溶出介質(zhì)中溶解的快慢，也會影響到活性成分接觸到溶出介質(zhì)的時(shí)間，從而影響溶出度的結(jié)果[3-5]。

表1 37批諾氟沙星膠囊檢驗(yàn)結(jié)果

續(xù)表

(5)裝量差異

膠囊劑要檢查其裝量差異，一來為了控制好每粒膠囊劑的藥量，減少因藥量引起不良反應(yīng)事件的發(fā)生，二來從側(cè)面一定程度反映了該廠的品控能力。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：取供試品20粒，分別精密稱定重量，傾出內(nèi)容物（不得損失囊殼），硬膠囊囊殼用小刷或其他適宜的用具拭凈，再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內(nèi)容物的裝量與平均裝量。每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。結(jié)果：均符合規(guī)定，具體數(shù)值見圖3，諾氟沙星膠囊的規(guī)格目前只有0.1g一種，從圖3可以看出，裝量主要集中在0.1901～0.2300g之間，說明大部分廠家的生產(chǎn)諾氟沙星內(nèi)容物的工藝在此區(qū)間。

圖3 裝量差異分布圖

(6)含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至3.0±0.1）-乙腈（87:13）為流動相，檢測波長為278nm。稱取諾氟沙星對照品、環(huán)丙沙星對照品和依諾沙星對照品各適量，加0.1mol/L鹽酸溶液適量使溶解，用流動相稀釋制成每1ml中含諾氟沙星25μg、環(huán)丙沙星和依諾沙星各5μg的混合溶液，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，諾氟沙星峰的保留時(shí)間約為9min。諾氟沙星峰與環(huán)丙沙星峰和諾氟沙星峰與依諾沙星峰間的分離度均應(yīng)大于2.0。然后取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于諾氟沙星125mg），精密稱定，置500ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液10ml使溶解后，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取諾氟沙星對照品，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得[2]。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：本品含諾氟沙星（C16H18FN3O3）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。結(jié)果：37批諾氟沙星膠囊的含量均符合規(guī)定，在93.4%～104.2%之間，具體數(shù)值見表1。

4.討論

從2016年至2021檢驗(yàn)的37批諾氟沙星膠囊實(shí)驗(yàn)結(jié)果看出，諾氟沙星膠囊品質(zhì)情況總體較好，除了L廠家的溶出度不及格，其余廠家均符合規(guī)定，合格率為97.3%，較好的證明了這幾年珠海市市場售賣的諾氟沙星膠囊的品質(zhì)，保證了市民的用藥安全。但同時(shí)從表1可以看出不同批次不同廠家生產(chǎn)的諾氟沙星膠囊質(zhì)量良莠不齊，希望可以通過這次37批諾氟沙星膠囊實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，不僅可以對現(xiàn)狀做出評價(jià)，還可以為將來監(jiān)督管理諾氟沙星膠囊做出參考價(jià)值。

37批諾氟沙星膠囊中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目基本符合規(guī)定，但個(gè)別藥廠的單個(gè)雜質(zhì)和其他單個(gè)雜質(zhì)的總和偏大，比較接近限度值，而藥物某些雜質(zhì)與藥物的不良反應(yīng)有密不可分的關(guān)系，所以減少和降低有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)含量在保證藥品安全有效上顯得尤為重要，而雜質(zhì)的來源通常是原料，化學(xué)反應(yīng)的副產(chǎn)物，降解產(chǎn)物等原因[6]，所以藥廠要降低雜質(zhì)的含量，就得從生產(chǎn)該品種的每一個(gè)步驟進(jìn)行嚴(yán)格的把控；另一方面，在國外標(biāo)準(zhǔn)中，已經(jīng)有檢測諾氟沙星有關(guān)物質(zhì)中的雜質(zhì)E和雜質(zhì)K的標(biāo)準(zhǔn)[7]，而《中國藥典》2015版暫時(shí)只有雜質(zhì)A的檢測，在國內(nèi)也有研究表明，部分的國產(chǎn)諾氟沙星膠囊的雜質(zhì)E超標(biāo)[8]，因此，如果能加入對雜質(zhì)E和雜質(zhì)K的檢測，便能更好的有效控制諾氟沙星膠囊的質(zhì)量。

在溶出度項(xiàng)目中，雖然除了L廠，其他都符合規(guī)定，但其實(shí)平均溶出度低于90%總共有12批，占32.4%，溶出度是體外評價(jià)樣品質(zhì)量、判斷藥物療效的有效藥學(xué)研究手段，在一定程度上反應(yīng)了藥物在人體釋放藥物量的多少，所以要重視溶出度這個(gè)項(xiàng)目。

經(jīng)查詢，L廠是個(gè)大規(guī)模的藥廠，并且諾氟沙星膠囊是主打產(chǎn)品，然而在這種情況下，仍出現(xiàn)了溶出度不及格的事故，并且在同年該廠的諾氟沙星膠囊的不同批次在別的地方藥檢所依然檢測到溶出度不合格，進(jìn)行了通報(bào)批評并整改，說明該廠的諾氟沙星膠囊溶出度不合格不是一個(gè)偶然事件，希望該廠能在輔料和膠囊殼的上重新做出合理的選擇，有效的保障諾氟沙星膠囊的溶出度。

在含量測定這個(gè)項(xiàng)目上，從表1也可以看出，結(jié)果均符合規(guī)定，大部分結(jié)果處于95%～105%之間，但還有5批含量低于95%，而某些相同藥廠的不同批次質(zhì)量控制不好，差異比較大，而不同藥廠之間的藥品質(zhì)量差異更加明顯，這表明了各藥廠需要完善制藥的工藝，提高藥物的質(zhì)量[9]，保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性，確保廣大人民的用藥安全。