超滑非血管內(nèi)導(dǎo)管檢測標(biāo)準(zhǔn)和方法研究

黃金華，俞志文，陳蘇仰，曾冬冬，姚天平，林祥德，程 靜*

（1.上海健康醫(yī)學(xué)院醫(yī)療器械學(xué)院，上海201318；2.上海市醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院，上海201318）

0 引言

非血管內(nèi)導(dǎo)（插）管是接入、介入或植入人體的非血管系統(tǒng)，是用于疾病的診斷和治療的單腔或多腔管狀器械，如胃管、輸尿管、氣管插管、引流管、鼻飼營養(yǎng)導(dǎo)管等。非血管內(nèi)導(dǎo)管是藥物灌注、營養(yǎng)支撐、改善呼吸等醫(yī)療手段的主要依賴途徑，已成為介入治療中不可或缺的重要醫(yī)療器材。然而，其使用過程中普遍存在微生物感染、潤滑效果差、器械間摩擦和生物相容性差等問題[1]，嚴(yán)重影響了患者臨床治療效果和器械安全質(zhì)量[2]。為了更好地適應(yīng)臨床需求，表面修飾功能涂層的導(dǎo)管產(chǎn)品大量涌出[3]。其中受豬籠草啟發(fā)的液體灌注多孔滑動表面（slippery liquidinfused porous surface，SLIPS）（以下簡稱“超滑表面”）作為一種先進(jìn)的涂層，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用受到了廣泛的關(guān)注[4]。超滑表面是一種將低表面能液體，如硅油、水注入微納孔而形成的固液復(fù)合結(jié)構(gòu)[5-7]，如超滑導(dǎo)尿管的制備工藝為在導(dǎo)尿管表面結(jié)合親水性高分子，如聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP），再與小分子進(jìn)行水灌注形成水凝膠彈性體層。由于灌注了小分子潤滑劑，賦予了固體表面不具備的特殊性能，如液態(tài)膜的低表面能，可以有效地阻隔環(huán)境介質(zhì)的侵入，減少微生物和蛋白質(zhì)的附著，表現(xiàn)出較好的抗菌性。再者，超滑表面含有的分子級別的動態(tài)自修復(fù)液體可大大降低表面粗糙度，與水或者組織接觸時，表現(xiàn)出較小的摩擦力和較好的滑動性能。同時超滑表面含有的小分子潤滑劑的可流動性使得超滑表面具有可修復(fù)性能，這也是其不同于固體表面的一大優(yōu)勢。超滑表面應(yīng)用于醫(yī)療器械領(lǐng)域，已經(jīng)成為國際學(xué)術(shù)界的熱點(diǎn)。

目前超滑表面大多應(yīng)用于非血管內(nèi)導(dǎo)管上，可大幅度減小導(dǎo)管介入人體過程中對組織的挫傷，同時具有良好的抗菌作用[8]。據(jù)調(diào)研，目前在國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）網(wǎng)站上的醫(yī)療器械產(chǎn)品的數(shù)據(jù)庫中查詢“超滑”二字，標(biāo)記有“超滑”的醫(yī)療器械達(dá)23 個，其中泌尿科的超滑非血管內(nèi)導(dǎo)管多達(dá)20 個[9]。超滑導(dǎo)管的安全有效性檢測方法依然是以普通的導(dǎo)管為主，目前國內(nèi)針對超滑非血管內(nèi)導(dǎo)管的產(chǎn)品檢測標(biāo)準(zhǔn)比較少，且其是否能滿足產(chǎn)品安全有效的評估要求值得商榷。基于此，本文總結(jié)現(xiàn)有超滑非血管內(nèi)導(dǎo)管的檢測標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)研現(xiàn)有超滑非血管內(nèi)導(dǎo)管及其涂層耐久性的檢測方法，為超滑表面在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展提供技術(shù)支持。

1 超滑表面修飾的非血管內(nèi)導(dǎo)管檢測標(biāo)準(zhǔn)

1.1 非血管內(nèi)導(dǎo)管檢測標(biāo)準(zhǔn)

超滑非血管內(nèi)導(dǎo)管屬于非血管內(nèi)導(dǎo)管的一種，須先滿足非血管內(nèi)導(dǎo)管的檢測要求。目前非血管內(nèi)導(dǎo)管的方法標(biāo)準(zhǔn)有4 個，分別為GB/T 15812.1—2005、GB/T 15812.2（征求意見稿）、YY/T 1536—2017 和YY 0483—2004。除了以上的4 個方法標(biāo)準(zhǔn)外，還有7 個產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，涉及到消化科、泌尿科以及呼吸麻醉科所用到的導(dǎo)管和插管?，F(xiàn)有非血管內(nèi)導(dǎo)管檢測標(biāo)準(zhǔn)詳見表1。

表1 現(xiàn)有非血管內(nèi)導(dǎo)管檢測標(biāo)準(zhǔn)

目前，非血管內(nèi)導(dǎo)管主要檢測指標(biāo)集中在產(chǎn)品的物理性能、化學(xué)性能、生物相容性、滅菌/消毒工藝研究以及產(chǎn)品有效期及包裝等方面。我們以一次性使用無菌導(dǎo)尿管為例，其中產(chǎn)品的物理性能包括產(chǎn)品的外觀、尺寸、力學(xué)性能、流量、拉伸性能（斷裂力）、彎曲性能等檢測項(xiàng)目；產(chǎn)品的化學(xué)性能包括檢驗(yàn)液制備、檢驗(yàn)物溶出物、材料中重金屬總含量、材料中部分重金屬元素含量、蒸發(fā)殘?jiān)?、環(huán)氧乙烷殘留量的測定和分析等檢測項(xiàng)目；產(chǎn)品的生物相容性至少包括細(xì)胞毒性、皮膚刺激性、遲發(fā)超敏性等檢測項(xiàng)目。若非血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品含有金屬部件，還需要進(jìn)行相關(guān)耐腐蝕性能的檢測試驗(yàn)。具體檢測項(xiàng)目見表2。

表2 腸營養(yǎng)管和一次性使用無菌導(dǎo)尿管檢測項(xiàng)目及涉及的試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)[10-11]

在滿足上述技術(shù)要求的同時，對于具有超滑表面的非血管內(nèi)導(dǎo)管，目前只有一個方法標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1536—2017 來檢測導(dǎo)管表面的滑動性能。YY/T 1536—2017主要用于評價一次性使用非血管內(nèi)導(dǎo)管表面滑動性能的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，但沒有規(guī)定具體的評價方法。YY/T 1536—2017 給出“超滑導(dǎo)管”定義，但對于超滑導(dǎo)管及其涂層的穩(wěn)定性均沒有相應(yīng)的檢測標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 醫(yī)療器械表面涂層檢測標(biāo)準(zhǔn)

涂層修飾的醫(yī)療器械的臨床使用性能和安全性與涂層穩(wěn)定性息息相關(guān)，目前在我國超滑表面涂層僅用于短期接觸的醫(yī)療器械產(chǎn)品[9]，然而，國內(nèi)目前尚沒有針對超滑導(dǎo)管涂層安全的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的醫(yī)療器械表面涂層相關(guān)檢測標(biāo)準(zhǔn)主要集中在外科植入物表面的涂層安全有效檢測方面，因此超滑導(dǎo)管的涂層安全檢測只能參考現(xiàn)有的外科植入物表面的涂層檢測標(biāo)準(zhǔn)，見表3。目前植入物表面涂層的檢測標(biāo)準(zhǔn)集中在骨科的無機(jī)物涂層方面，如羥基磷灰石涂層、磷酸鈣涂層、金屬涂層等固體涂層。檢測指標(biāo)包括涂層的力學(xué)性能、涂層粘結(jié)強(qiáng)度、涂層耐磨性和涂層溶解性能。雖然檢測方法涉及了一些涂層的耐久性測試，如涂層粘結(jié)強(qiáng)度、涂層耐磨性和涂層溶解性能等，但由于超滑表面被灌注了小分子化合物，兼有固體和液體的性質(zhì)，如涂層的自修復(fù)能力等，現(xiàn)有器械表面涂層檢測相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)不完全適用于超滑表面。

表3 外科植入物涂層檢測標(biāo)準(zhǔn)

2 超滑表面耐久性檢測方法

超滑表面不同于以往的固體涂層，具有“類液體”[12]的性能，現(xiàn)有涂層檢測標(biāo)準(zhǔn)不能完全適用于超滑表面。超滑表面的醫(yī)療產(chǎn)品上市后，要經(jīng)過運(yùn)輸、儲存、臨床使用等環(huán)節(jié)，還要經(jīng)過外界的機(jī)械破壞如擠壓、摩擦等，或者溫度冷熱變化，以及組織液長期浸泡。在此過程中，超滑表面低表面能化學(xué)物質(zhì)會因滅菌過程中的高溫、輻射光發(fā)生降解；受到外力沖擊而破損、磨損，導(dǎo)致潤滑液流失，性能失效；或者在長期生理溶液中浸泡、液體沖刷、液滴流淌過程中逐漸流失，黏附生化物質(zhì)，造成膜污染，導(dǎo)致膜被腐蝕降解。因此超滑醫(yī)療器械的臨床使用性能與超滑表面的耐久性息息相關(guān)。目前超滑表面的耐久性檢測包括機(jī)械穩(wěn)定性（耐磨性）、自修復(fù)性能、耐酸堿化學(xué)穩(wěn)定性、耐長期浸泡性能、溫度穩(wěn)定性和生物穩(wěn)定性[13]。

2.1 超滑表面的耐磨性

超滑表面的耐磨性檢測一般采用砂子磨損、小刀刻劃后膠帶剝離、濾紙揉搓等。超滑表面的耐磨性檢測方法：在室溫條件下（約20 ℃），將超滑表面修飾的樣品固定在HT-1000 摩擦磨損試驗(yàn)機(jī)測試臺上，在170 g 摩擦體的作用下對樣品進(jìn)行摩擦，摩擦半徑為3 mm，以5 Hz 的頻率摩擦10 min，通過測量摩擦系數(shù)和摩擦前后涂層的磨損量來判斷涂層的耐磨性[14]。

2.2 超滑表面自修復(fù)性能

超滑表面表現(xiàn)出“類液體”的性質(zhì)[12]，使超滑表面具有自修復(fù)能力。超滑表面的自修復(fù)性能檢測方法：一般使用物理或者化學(xué)的方法破壞涂層后，再將涂層在加熱或者一定濕度的環(huán)境中放置一段時間，觀察涂層的修復(fù)情況。

2.3 超滑表面耐腐蝕和長期浸泡性能

超滑表面在與組織液長期的接觸過程中，小分子的潤滑劑有可能會流失，使超滑表面性能失效，與此同時，超滑表面修飾的化學(xué)結(jié)構(gòu)也有可能在體液的腐蝕下發(fā)生降解和脫落，因此超滑表面在人體生理環(huán)境下保持穩(wěn)定是評價超滑表面安全有效的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。具體操作步驟：將制備的超滑表面放入3.5wt%NaCl 溶液浸泡一段時間（浸泡時間由器械的使用時間決定），取出用蒸餾水清洗并烘干后，對其進(jìn)行水表面浸潤性的研究。

2.4 超滑表面溫度穩(wěn)定性能

超滑表面在高溫或者低溫的惡劣環(huán)境中，表面的潤滑小分子會發(fā)生流失，導(dǎo)致超滑表面的失效。超滑表面溫度穩(wěn)定性的檢測方法：將制備好的超滑表面放入不同溫度中，觀察一定時間后超滑表面的水浸潤性的變化[15]。

2.5 超滑表面生物穩(wěn)定性

超滑表面由于灌注了小分子潤滑物質(zhì)，可以有效地阻隔環(huán)境介質(zhì)的侵入，減少微生物和蛋白質(zhì)的附著，展現(xiàn)了一定的抗菌性。然而長時間的液體浸沒、污染物（生物膜、生物大分子、有機(jī)化合物等）成分的復(fù)雜性、作用方式的多樣性可使膜的滑動性能明顯降低，產(chǎn)生生物污染現(xiàn)象。超滑表面生物穩(wěn)定性的一般檢測方法：將超滑表面置于人體血液模擬液，或者白蛋白等生物大分子溶液一段時間后，檢測其表面浸潤性的變化情況[16]。

3 結(jié)語

超滑表面在醫(yī)療器械領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，現(xiàn)已應(yīng)用于導(dǎo)尿管、導(dǎo)絲等體內(nèi)介入導(dǎo)管，且隨著制備超滑表面技術(shù)的發(fā)展，可應(yīng)用于更多的植入和介入醫(yī)療器械表面。然而目前針對超滑導(dǎo)管及其涂層的安全有效的評價方法和標(biāo)準(zhǔn)尚未健全。因此，在確保準(zhǔn)確性、經(jīng)濟(jì)性和可靠性的前提下，超滑導(dǎo)管及其涂層的耐磨性、自修復(fù)性能、耐酸堿化學(xué)穩(wěn)定性、耐長期浸泡性能、溫度穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性等耐久性方面研究和相關(guān)檢測標(biāo)準(zhǔn)的制定具有重大的意義，可為超滑表面在更多醫(yī)療器械中應(yīng)用提供技術(shù)支持。