C反應(yīng)蛋白/清蛋白比率 乳酸脫氫酶預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的應(yīng)用價(jià)值

王 云 牛 華 方浩徽

肺癌作為臨床上一類發(fā)病率較高的惡性腫瘤性疾病，是導(dǎo)致癌癥死亡的最主要原因之一，其中非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌的80%以上，5年內(nèi)的生存率僅占20%左右，對患者的生命和健康狀況造成嚴(yán)重的影響[1]。因此，采取科學(xué)有效的指標(biāo)對非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后進(jìn)行合理評估具有重要價(jià)值。當(dāng)前臨床工作中多依靠影像學(xué)檢查結(jié)果對腫瘤變化進(jìn)行監(jiān)測，但該檢測方法缺乏特異性，且無法從多個角度對腫瘤變化進(jìn)行分析后實(shí)施個體化治療。因此，篩選出更加便捷有效的指標(biāo)對患者的生存情況及預(yù)后進(jìn)行評價(jià)至關(guān)重要。近年來，隨著越來越多的臨床研究報(bào)道指出，炎性反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展多促進(jìn)著腫瘤的生長，且與腫瘤的不良預(yù)后具有密切的相關(guān)性。有研究[2]表明，C反應(yīng)蛋白/清蛋白比率(C-reactive protein/albumin ratio，CAR)最早在肝癌、胃癌以及胰腺癌當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，可作為預(yù)測各類消化系統(tǒng)腫瘤疾病的重要指標(biāo)，同時該研究發(fā)現(xiàn)，CAR能夠從炎癥及營養(yǎng)代謝等方面完成對疾病的評估，由此推測CAR可能于肺癌預(yù)后同樣具有一定的預(yù)測價(jià)值。另有臨床資料[3]顯示，腫瘤細(xì)胞的生長及復(fù)制過程中多伴隨著能量代謝的改變，其中最為重要的一類現(xiàn)象即為腫瘤的有氧糖酵解，而乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)作為一種糖酵解酶，在既往的臨床研究[4]中被認(rèn)為是惡性腫瘤有氧糖酵解以及細(xì)胞增殖的必需物質(zhì)，在檢測癌癥時也可作為一類重要的標(biāo)志物。但尚缺乏CAR、LDH在非小細(xì)胞肺癌診斷中的預(yù)測指標(biāo)研究，因此，本研究旨在分析CAR、LDH預(yù)測及評估非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的情況，為臨床診斷及治療提供可靠及便捷的依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析安徽省胸科醫(yī)院2017年3月至2020年3月收治接受手術(shù)、化療或靶向治療等常規(guī)一線治療的95例非小細(xì)胞肺癌患者臨床資料，其中男性70例，女性25例，年齡32～81歲，平均(64.83±10.22)歲，吸煙56例，不吸煙39例，根據(jù)第八版AJCC肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)，患者均經(jīng)病理診斷為非小細(xì)胞肺癌，腫瘤臨床分期：Ⅰ期患者11例、Ⅱ期患者11例、Ⅲ期患者30例、Ⅳ期患者43例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀及體征、影像學(xué)及術(shù)后或穿刺活檢等病理學(xué)檢查后確診為非小細(xì)胞肺癌，符合《內(nèi)科學(xué)(第8版)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②進(jìn)入研究前未合并急性或者慢性肝炎者，無甲狀腺功能異常者；③無自身免疫性疾病者、無免疫抑制劑藥物治療史者；④治療前未接受任何抗腫瘤相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：在進(jìn)入研究前合并存在急性或者慢性肝炎等癥狀；甲狀腺功能異常者，或存在自身免疫性疾病者；臨床資料缺失者及2年內(nèi)失訪患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 調(diào)取診斷為非小細(xì)胞肺癌患者的電子病歷，收集并記錄患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病理及影像學(xué)資料，收集患者基線資料、治療前血C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein ，CRP)、血清清蛋白(serum albumin，ALB)、LDH、影像學(xué)分期及病理診斷結(jié)果等。

1.2.2 觀察指標(biāo)計(jì)算及分組 CAR值由CRP值除以ALB值得出。截?cái)嘀涤?jì)算及分組：根據(jù)患者的生存狀態(tài)繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，計(jì)算治療前所有患者的CAR及LDH最佳截?cái)嘀?，按照截?cái)嘀捣譃镃AR高值組及CAR低值組，LDH高值組及LDH低值組。

1.2.3 臨床特征分析 分析CAR高值/低值組和LDH高值/低值組患者臨床資料，比較組間患者臨床資料差異。

1.2.4 生存分析 采用Kaplan-Meier分別分析CAR高值/低值組和LDH高值/低值組的總生存時間。Cox單因素及多因素分析影響患者生存期的危險(xiǎn)因素。

1.2.5 隨訪方法 所有患者均為按期隨訪患者，隨訪計(jì)劃為每3周隨訪一次，隨訪方式采用門診或電話隨訪。隨訪終點(diǎn)為患者死亡或失訪。隨訪截止時間為2022年3月31日。

2 結(jié)果

2.1 ROC曲線確定CAR、LDH截?cái)嘀?共納入患者95例，治療后均隨訪2年，其中有60例患者死亡，35例存活。最佳截?cái)嘀档拇_定采用“尤登指數(shù)”，即敏感度+特異度-1，該指數(shù)值的取最大值處就是最佳的界值。根據(jù)患者的生存狀態(tài)繪制ROC曲線，計(jì)算出CAR截?cái)嘀禐?.421。見圖1。同樣根據(jù)患者的生存狀態(tài)繪制ROC曲線，計(jì)算出LDH截?cái)嘀禐?90.00 U/L。見圖2。

圖1 CAR預(yù)測非小細(xì)胞患者生存狀態(tài)的ROC曲線

圖2 LDH 預(yù)測非小細(xì)胞患者生存狀態(tài)的ROC曲線

2.2 CAR高值組與CAR低值組非小細(xì)胞肺癌患者的臨床病理特征的比較 根據(jù)ROC曲線最佳截?cái)嘀礐AR=0.421，將CAR分為高值組與低值組。分析兩組患者的臨床病理特征關(guān)系。結(jié)果顯示,CAR高值組與CAR低值組的性別、年齡、吸煙、體力狀況評分、ALB水平、LDH水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CAR高值組與CAR低值組相比腫瘤臨床分期較高、CRP水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 CAR高值組與CAR低值組非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征比較

2.3 LDH高值組與LDH低值組的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征的比較 根據(jù)ROC曲線最佳截?cái)嘀礚DH=190.00 U/L，將LDH分為高值組與低值組，結(jié)果顯示LDH高值組及LDH低值組的性別、年齡、吸煙、體力狀況評分、腫瘤臨床分期、ALB、CRP相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LDH高值組及LDH低值組相比CAR值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 LDH高值組與LDH低值組的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征的比較

2.4 CAR高值組與CAR低值組生存時間平均值與中位數(shù)統(tǒng)計(jì)比較 患者進(jìn)行為期2年的隨訪，患者的中位生存時間為(329.07±135.70)d。生存分析發(fā)現(xiàn)，Kaplan-Meier以CAR作為因變量分析兩組患者的總生存期，設(shè)CAR高值組為group 1，CAR低值組為group 2，行Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，CAR高值組的中位生存時間明顯低于CAR低值組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3、圖3。

表3 CAR高值組與CAR低值組生存時間平均值與中位數(shù)對比

注：group 1為CAR高值組，group 2為CAR低值組。

2.5 LDH高值組及LDH低值組生存時間平均值與中位數(shù)統(tǒng)計(jì)比較 采用同樣的方法對LDH與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析，可見，LDH高值組的中位生存時間明顯低于LDH低值組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4、圖4。

注：group 1為 LDH高值組，group 2為 LDH低值組。

表4 LDH高值組及LDH低值組生存時間平均值與中位數(shù)對比(U/L)

2.6 非小細(xì)胞肺癌存活組及死亡組患者的一般資料比較 死亡組與存活組的性別、年齡、吸煙、體力評分、腫瘤臨床分期相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。死亡組相比存活組CAR值、LDH值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 非小細(xì)胞肺癌存活組及死亡組患者的一般資料比較

2.7 非小細(xì)胞肺癌預(yù)后危險(xiǎn)因素Cox回歸分析 將一般資料作為自變量，連續(xù)性變量為原始數(shù)據(jù)(本例年齡)，分類變量數(shù)值化處理為，體力狀況評分：≤2分=0，>2分=1；腫瘤分期Ⅰ+Ⅱ=0，Ⅲ+Ⅳ=1；吸煙史 有=1，無=0；CAR高值組=1，低值組=0；LDH高值組=1，低值組=0)，將 2年生存狀況(賦值：死亡 =1，生存 =0)作為因變量，進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，結(jié)果顯示患者LDH、CAR 是非小細(xì)胞肺癌預(yù)后危險(xiǎn)因素，P<0.05。見表6。設(shè)P<0.1作為剔除標(biāo)準(zhǔn)，P<0.05為納入標(biāo)準(zhǔn)，將PS評分、LDH、CAR三個危險(xiǎn)因素納入Cox多元回歸分析，采用向前條件法多因素分析顯示僅LDH、CAR是非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，P<0.05。見表7。

表6 Cox單因素分析非小細(xì)胞肺癌生存期的危險(xiǎn)因素

表7 Cox多因素分析非小細(xì)胞肺癌生存期的危險(xiǎn)因素

3 討論

據(jù)調(diào)查資料[6]顯示，在我國范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率及病死率占全部惡性腫瘤中的首位，在當(dāng)前臨床工作中關(guān)于該病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制已經(jīng)有了比較深度的探索與研究，但對預(yù)后的判斷并不理想。尤其是在目前臨床工作中所使用的支氣管鏡、影像學(xué)檢查以及痰液病理細(xì)胞學(xué)等手段，在診斷過程中具有一定的問題，誤診及漏診率較高，因此，在臨床工作中需要選擇容易獲得，且更具有臨床價(jià)值的生物標(biāo)記物對肺癌患者的預(yù)后進(jìn)行判斷[7]。

相關(guān)研究[8-9]資料顯示，炎性細(xì)胞因子的釋放與微環(huán)境的形成多與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的相關(guān)性，該病變過程通過對機(jī)體免疫反應(yīng)造成破壞，由此對腫瘤的發(fā)生發(fā)展帶來直接的影響。CAR作為當(dāng)前一類新型的炎癥指標(biāo)，與肺癌、肝癌以及膿毒癥等具有密切的相關(guān)性，同時有研究報(bào)道指出，CRP可作為反映諸多原發(fā)性惡性腫瘤預(yù)后的有效預(yù)測指標(biāo)，ALB能夠用于反映腫瘤患者當(dāng)前營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，兩指標(biāo)均與腫瘤的預(yù)后具有密切的相關(guān)性[10-11]。LDH作為一種糖酵解酶，在缺氧的環(huán)境狀態(tài)下，葡萄糖能夠在各類酶的作用下生成丙酮酸，隨后在LDH的作用下生成乳酸，由此稱之為糖酵解[12-13]。同時，LDH也是能夠反映細(xì)胞代謝狀態(tài)的敏感性指標(biāo)，在腫瘤發(fā)生早期即可表現(xiàn)出異常升高的趨勢，因此，對LDH在非小細(xì)胞肺癌等癌癥病變中具有較高的應(yīng)用價(jià)值[14-15]。

本次研究結(jié)果顯示，CAR高值組與CAR低值組相比，腫瘤臨床分期較高、CRP水平較高，LDH高值組及LDH低值組相比，CAR值較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。同時，CAR高值組的生存率要明顯低于CAR低值組，LDH高值組的生存率要明顯低于LDH低值組。本研究進(jìn)一步證實(shí)LDH、CAR水平增高與患者生存期縮短有關(guān)，且多因素分析結(jié)果顯示，基線水平升高的LDH和CAR是患者生存期縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜合分析可見，腫瘤分期晚患者營養(yǎng)狀態(tài)一般較腫瘤分期較早的患者差，入院檢測時晚期患者多數(shù)合并有低蛋白血癥，從而印證了CAR高值組與CAR低值組相比腫瘤臨床分期較高，且機(jī)體對腫瘤的治療耐受性差，因此有不良的預(yù)后表現(xiàn)。結(jié)合本研究結(jié)果，高水平的CAR及LDH是影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的不良因素，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切的相關(guān)性，高水平的CAR及LDH所表現(xiàn)出的患者預(yù)后也相對較差。但本研究中腫瘤分期對預(yù)后的影響價(jià)值未能體現(xiàn)，可能與研究樣本較少有關(guān)，另外在臨床上可見部分分期較晚的患者擁有良好的體力評分情況下，為后續(xù)治療提供良好的身體耐受性，從而逆轉(zhuǎn)預(yù)后。

綜上所述，高水平的CAR及LDH是影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的預(yù)測因子，具有較高的臨床指導(dǎo)意義。