CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌病理分級(jí)：Meta分析

曹新玥，朱美霖，印隆林*，劉一銘，吳 穎

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院放射科，四川 成都 610072；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610054；3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，四川 瀘州 646000；4.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科,四川 南充 637000)

腎細(xì)胞癌病理分級(jí)可用于衡量其惡性程度并預(yù)測(cè)預(yù)后[1]，而穿刺活檢為有創(chuàng)檢查，取材局限，且存在出血及種植轉(zhuǎn)移等風(fēng)險(xiǎn)。影像組學(xué)可基于醫(yī)學(xué)圖像提取數(shù)據(jù)并加以分析，據(jù)以建立的模型能提高診斷效能及預(yù)測(cè)預(yù)后的準(zhǔn)確性[2-4]。本研究以Meta分析觀察基于CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)病理分級(jí)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Web of Science、EMbase及中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)自建庫(kù)至2021年1月文獻(xiàn)，英文檢索詞為“renal cell carcinoma”“radiomic”“texture analysis”“textural analysis”“Fuhrman”“ISUP”“grading”“histogram”，中文檢索詞為“影像組學(xué)” “腎癌”“紋理分析”“分級(jí)”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)ccRCC病理分級(jí)相關(guān)研究；②納入患者均經(jīng)病理確診為ccRCC，組織病理學(xué)分級(jí)明確；③中文或英文文獻(xiàn)；④可提取或通過重建得到2×2列聯(lián)表；⑤存在重復(fù)研究時(shí)，選擇其中樣本量最大者。排除綜述、會(huì)議摘要、書籍及評(píng)論性文章。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量及提取資料，發(fā)生分歧時(shí)請(qǐng)第3名研究者加入討論并達(dá)成一致；若文獻(xiàn)涉及多個(gè)相關(guān)影像組學(xué)模型，則選擇診斷效能最高者進(jìn)行評(píng)價(jià)。

以診斷準(zhǔn)確性研究質(zhì)量評(píng)價(jià) (quality assessment of diagnostic accuracy studies-2, QUADAS-2)標(biāo)準(zhǔn)[5]為基礎(chǔ)，根據(jù)研究?jī)?nèi)容和目的加以調(diào)整，刪除其中“病例選擇”中“是否避免采用病例-對(duì)照設(shè)計(jì)”問題，并于“待評(píng)價(jià)診斷實(shí)驗(yàn)”中添加了“是否采用多種檢查設(shè)備和層厚”問題，判斷納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)：若某領(lǐng)域均為“低風(fēng)險(xiǎn)”，則該領(lǐng)域偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；若某領(lǐng)域存在1～2個(gè)“不確定”，則該領(lǐng)域?yàn)椤安淮_定”；若某領(lǐng)域存在2個(gè)以上“不確定”或 “高風(fēng)險(xiǎn)”，則該領(lǐng)域?yàn)椤案唢L(fēng)險(xiǎn)”。

采用影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分 (radiomics quality score, RQS)[6]于16個(gè)維度評(píng)價(jià)研究方法，得分范圍為-8～36分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)算Spearman相關(guān)系數(shù)r值及P值，判斷是否存在閾值效益，r>0.5且P<0.05為存在閾值效益；若不存在閾值效益，則基于真陽(yáng)性(true positive, TP)、假陽(yáng)性(false positive, TP)、假陰性(false negative, FN)及真陰性(true negative, TN)數(shù)據(jù)，在雙變量混合效應(yīng)二元回歸模型基礎(chǔ)上計(jì)算合并敏感度(sensitivity, SEN)、合并特異度(specificity, SPE)、陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio, PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio, NLR)及診斷比值比(diagnostic odds ratio, DOR)。繪制綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristics, SROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under the curve， AUC)。采用Cochran-Q方法和異質(zhì)性指數(shù)(I2)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)異質(zhì)性(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)：I2<50%提示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，直接行meta分析；I2≥50%為存在異質(zhì)性，以meta回歸分析或亞組分析等方法分析異質(zhì)性來(lái)源；如異質(zhì)性明顯(I2>80%)，則僅行描述性分析。繪制Deek漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，P>0.05提示不存在發(fā)表偏倚。以敏感性分析驗(yàn)證meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性及可靠性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 初步檢索獲得349篇文獻(xiàn)。經(jīng)篩選后納入16篇[7-22]，其中英文文獻(xiàn)10篇[11-17,20-22]、中文文獻(xiàn)6篇[7-10,18-19]，共2 489例患者、2 495個(gè)ccRCC病灶。見表1、2。

表1 16篇CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)ccRCC病理分級(jí)文獻(xiàn)基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 基于文獻(xiàn)與QUADAS-2評(píng)價(jià)問題的匹配程度進(jìn)行的適用性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，16篇納入文獻(xiàn)的適用性均良好(圖1)，RQS評(píng)分為0～16分，中位數(shù)為6.5分。

2.3 meta分析 CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)ccRCC病理分級(jí)文獻(xiàn)無(wú)明顯閾值效益(r=0.12，P<0.01)而具有較高異質(zhì)性(I2≥50%)，其中ROI/VOI、病理分級(jí)方式(WHO/ISUP或Fuhrman)及是否采用ML為潛在異質(zhì)性來(lái)源(圖2及表3)。

表3 CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)ccRCC病理分級(jí)異質(zhì)性來(lái)源分析結(jié)果

基于CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)ccRCC病理分級(jí)的合并SEN為0.85[95%CI(0.80，0.89)]，合并SPE為0.86[95%CI(0.81，0.90)]，PLR為6.00[95%CI(4.30，8.30)]，NLR為0.18[95%CI(0.13，0.24)]，DOR為34.00[95%CI(20.00，57.00)]、AUC為0.92。見圖3、4。

CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)ccRCC病理分級(jí)文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚(P=0.87，圖5)。敏感性分析結(jié)果顯示本研究結(jié)果具有穩(wěn)定性。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，基于CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)ccRCC病理分級(jí)效能較佳。

表2 16篇CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)ccRCC病理分級(jí)文獻(xiàn)的影像組學(xué)特征提取表

本研究納入研究均為手動(dòng)勾畫ROI/VOI，其中部分由不同醫(yī)師進(jìn)行多次分割以減少偏倚，8篇?jiǎng)t僅于單一層面分割ROI，可能低估腫瘤異質(zhì)性[23]。既往研究[24]認(rèn)為VOI包含較多病灶壞死成分，相比ROI更易出現(xiàn)繪制錯(cuò)誤及混雜效應(yīng)而影響結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)VOI相關(guān)研究的AUC(0.93)略高于ROI(0.91)，有待更多研究加以驗(yàn)證。

Fuhrman病理分級(jí)系統(tǒng)應(yīng)用多年，但對(duì)多形性核定義不精確，重復(fù)性較差[25]；WHO提議的新WHO/ISUP分級(jí)系統(tǒng)現(xiàn)已逐漸取而代之。本研究發(fā)現(xiàn)，以Fuhrman分級(jí)進(jìn)行研究的AUC(0.87)低于WHO/ISUP(0.94，P<0.05)，提示病理分級(jí)方式為異質(zhì)性來(lái)源之一。本研究發(fā)現(xiàn)合并CIF模型的AUC(0.96)略高于未合并CIF模型(0.90)，與既往針對(duì)非小細(xì)胞肺癌影像組學(xué)的meta分析[4]結(jié)論類似。有學(xué)者[8,14]認(rèn)為多期相、多序列圖像特征模型預(yù)測(cè)ccRCC病理分級(jí)的效能高于僅單序列。本研究結(jié)果顯示，影像組學(xué)結(jié)合ML可提高診斷效能(AUC 0.90提高至0.93)，有待進(jìn)一步證實(shí)。

本組文獻(xiàn)平均RQS質(zhì)量較低，與既往關(guān)于乳腺癌、腎癌及前列腺的影像組學(xué)研究[3,26-27]結(jié)果基本一致，主要原因在于影像組學(xué)特征對(duì)圖像采集參數(shù)具有依賴性[28-29]，而目前影像組學(xué)研究多為單中心、小樣本量回顧性研究，缺乏全面的圖像采集數(shù)據(jù)，且難以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化圖像采集及重建；另外，多數(shù)影像組學(xué)研究未對(duì)模型進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證，可致模型過擬合而使診斷效能虛高。

綜上，CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)ccRCC病理分級(jí)效能較佳。本研究主要局限：①納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較高；②僅納入中、英文文獻(xiàn)；③部分文獻(xiàn)未提及病例選擇標(biāo)準(zhǔn)及所用盲法；④多為單中心回顧性研究，且部分未設(shè)立驗(yàn)證集。