鹽酸曲唑酮聯(lián)合丁苯酞治療缺血性腦卒中后抑郁伴睡眠障礙的療效*

郭彥芳 郭文杰 賀 曉 王瑜龍 戴亞煒 謝 琛 張利梅

睡眠障礙是缺血性腦卒中后常見的并發(fā)癥，超過四分之一的腦卒中患者可出現(xiàn)睡眠障礙癥狀，表現(xiàn)為睡眠晝夜節(jié)律紊亂、失眠、嗜睡、睡眠過度等，睡眠障礙可影響神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)，增加死亡風(fēng)險[1，2]。卒中后睡眠障礙患者往往存在抑郁癥狀，睡眠障礙被認(rèn)為是腦卒中后抑郁的獨立危險因素[3]。抑郁癥患者的睡眠深度顯著減少，隨著抗抑郁治療后抑郁癥狀的改善，睡眠障礙也隨之減輕，越來越多學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物可改善睡眠質(zhì)量[4]。鹽酸曲唑酮是一種鎮(zhèn)靜抗抑郁藥，在治療抑郁的同時可增加慢波睡眠，減少早醒次數(shù)，改善睡眠質(zhì)量[5]。丁苯酞是我國自主研發(fā)的治療缺血性腦血管病、癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥，具有強抗驚厥、抗氣喘、增加血流量等藥理活性，在改善腦卒中患者睡眠障礙方面也有突出的效果[6]。鹽酸曲唑酮聯(lián)合丁苯酞在缺血性腦卒中抑郁伴睡眠障礙的應(yīng)用十分少見，其療效和安全性尚不清楚，本研究擬設(shè)計前瞻性隨機對照試驗，探討其治療缺血性腦卒中抑郁伴睡眠障礙的療效以及對血清神經(jīng)遞質(zhì)、氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018-02-2021-06邢臺醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院(邢臺市第一醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科收治的204例缺血性腦卒中后抑郁伴睡眠障礙患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷流程和標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評分≥7分[8]；(3)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分≥7分[9]；(4)患者均知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦卒中前已經(jīng)存在的睡眠紊亂、抑郁以及其它精神疾病；(2)有睡眠呼吸暫停綜合征病史；(3)腦卒中后合并昏迷、認(rèn)知障礙、構(gòu)音障礙等影響量表評估者；(4)合并血液疾病、急慢性感染、惡性腫瘤者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，每組各102例。本研究獲得邢臺醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院(邢臺市第一醫(yī)院)倫理會批準(zhǔn)。兩組年齡、性別、腦梗死部位、腦梗死灶直徑、NHISS評分、腦卒中病程、抑郁和睡眠障礙病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組各102例患者基線資料比較

1.2 方法

所有患者入院后采集病史，進行一般和神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，完善實驗室和顱腦影像檢查，評估溶栓適應(yīng)證及禁忌證，若無禁忌獲取家屬知情同意后立即開展靜脈溶栓治療，大動脈閉塞且符合機械取栓者應(yīng)積極開展血管內(nèi)治療，不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)治療患者盡早給予抗血小板治療(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷)。并給予吸氧、心電監(jiān)護、血壓和血糖控制等對癥支持治療。

對照組：在基礎(chǔ)治療上給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格100ml/25mg)100ml靜脈點滴，每日1次，連續(xù)治療14天。觀察組：在基礎(chǔ)治療上給予鹽酸曲唑酮聯(lián)合丁苯酞治療，丁苯酞治療方法同對照組，鹽酸曲唑酮片(常州華生制藥有限公司，規(guī)格50mg/片)50mg入睡前口服，每日1次，連續(xù)服用14天。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效判斷：根據(jù)治療后HAMD17評分減分值分為：痊愈(≥75%)、顯效(≥50%)、有效(≥25%)、無效(<25%或較治療前增加)。有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 HAMD17量表評估：分別于治療前后采用HAMD17量表評估患者抑郁程度，HAMD17量表包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難、睡眠不深、早醒、工作和興趣、遲滯、激越、精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病、體重減輕、自知力共17項評分，總分范圍0—54分， HAMD17 評分<7分為正常，7—17分為輕度抑郁，18—24為中度抑郁，>24分為重度抑郁[8]。

1.3.3 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測：分別于治療前、后采用美國德邦多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀進行夜間7h以上睡眠監(jiān)測，專業(yè)睡眠呼吸醫(yī)師人工分析，分為總睡眠時長、睡眠潛伏期、快速眼動睡眠(REM)潛伏期。

1.3.4 睡眠質(zhì)量：分別于治療前、后采用PSQI[9]評估睡眠質(zhì)量，該量表從睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙評定患者睡眠質(zhì)量，每項采用0-3分4級評分法，總分分?jǐn)?shù)0-21分，分?jǐn)?shù)越高代表睡眠質(zhì)量越差。

1.3.5 神經(jīng)遞質(zhì)和氧化應(yīng)激指標(biāo)：分別于治療前、后采集靜脈血3ml，待血液凝固后離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、丙二醛(MDA)、總抗氧化能力(TAC)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進行。

1.3.6 不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療期間白天嗜睡、頭痛、體位性低血壓、惡心、腹脹、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較

觀察組治療有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組療效比較(n，%)

2.2 兩組治療前后抑郁程度比較

治療前兩組HAMD 17評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組HAMD17評分均較治療前降低(P<0.01)，且觀察組較對照組降低更明顯(P<0.01)。見表3。

表3 兩組治療前后HAMD17評分差異

2.3 兩組治療前后睡眠質(zhì)量比較

治療前兩組總睡眠時長、睡眠潛伏期、REM潛伏期、PSQI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組總睡眠時長、睡眠潛伏期較治療前

縮短(P<0.01)，PSQI評分較治療前降低(P<0.01)，觀察組治療后總睡眠時長、睡眠潛伏期短于對照組(P<0.01)，PSQI評分低于對照組(P<0.01)，兩組治療前后REM潛伏期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組各102例患者治療前后睡眠質(zhì)量比較

2.4 兩組治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療前兩組血清5-HT、NE水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清5-HT、NE水平較治療前增高(P<0.01)，且觀察組較對照組升高更明顯(P<0.05或P<0.01)。見表5。

表5 兩組各102例患者治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平差異

2.5 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療兩組前血清SOD、TAC、MDA、AOPP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療兩組后血清SOD、TAC水平較治療前增高(P<0.01)，MDA、AOPP水平較治療前降低(P<0.01)，且觀察組較對照組升高或降低更明顯(P<0.01)。見表6。

表6 兩組各102例患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)差異

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

兩組均未出現(xiàn)頭痛、體位性低血壓和轉(zhuǎn)氨酶升高不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)2例白天嗜睡、1例頭痛，觀察組出現(xiàn)1例惡心、1例腹脹，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2.94% vs 1.96%，χ2=0.205，P>0.05)。

3 討 論

睡眠障礙是腦卒中后最常見、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的精神并發(fā)癥之一，通常與卒中后抑郁同時存在，可對腦卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響[10]。與普通人群相比，腦卒中幸存者睡眠障礙患病率高[11]。代謝障礙、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)等是導(dǎo)致睡眠障礙的主要因素[12]。目前治療睡眠障礙的主要方法為心理/行為療法、藥物治療或兩者聯(lián)合應(yīng)用，心理/行為療法是睡眠障礙的初始治療方法，當(dāng)失眠癥狀持續(xù)存在時，往往需要結(jié)合藥物治療[13]。目前獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療睡眠障礙的藥物包括：食欲素受體激動劑、組胺受體拮抗劑、非苯二氮卓類γ-氨基丁酸受體激動劑和苯二氮卓類藥物，但是該類藥物副作用較多，包括認(rèn)知障礙、停藥后反彈、跌倒、藥物依賴、耐藥等[13]。

鹽酸曲唑酮是一種特異性5-羥色胺的再攝取抑制劑，對去甲腎上腺素再攝取也有微弱的抑制作用，1mg鹽酸曲唑酮大致可阻止大腦中一半的5-羥色胺2A 受體，增加至50mg對組胺H1和 α1-腎上腺素能受體也可產(chǎn)生拮抗作用，低劑量鹽酸曲唑酮(25-100mg)可產(chǎn)生催眠作用，由于其半衰期短，僅3-6h，因此不會引起白天嗜睡，也不會產(chǎn)生藥物耐受性[15]?，F(xiàn)有報道顯示夜間給予低劑量(50mg)的鹽酸曲唑酮治療中度至重度阿爾茨海默病伴睡眠障礙患者兩周，可平均延長42.46min的夜間總睡眠時間，平均提高8.53%的睡眠效率，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)[15]。本研究對照組采用鹽酸曲唑酮治療2周后抑郁程度明顯降低，總睡眠時長顯著延長，PSQI評分也明顯降低，說明鹽酸曲唑酮可改善缺血性腦卒中患者抑郁和睡眠質(zhì)量。

丁苯酞是一種從芹菜種子中提取的小分子化合物，可通過減少半胱天冬酶的激活、抑制炎癥反應(yīng)、清除自由基抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，還可通過抑制鈣超載，減少興奮性氨基酸的釋放減輕神經(jīng)毒性，減輕血腦屏障破壞和腦水腫，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)和腦細(xì)胞的能量代謝[16]。現(xiàn)有研究顯示丁苯酞可調(diào)節(jié)性激素，增加血清5-HT水平[17]，改善帕金森癥伴抑郁、睡眠障礙患者抑郁和睡眠質(zhì)量[18]，丁苯酞聯(lián)合雙抗治療對進展性腦梗死合并睡眠障礙患者睡眠質(zhì)量也有很好的改善作用[19]。本研究觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加丁苯酞治療后，抑郁改善程度較對照組更為明顯，總睡眠時間也較對照組明顯延長，血清5-HT、NE水平高于對照組，有效率高于對照組，說明丁苯酞聯(lián)合鹽酸曲唑酮可更有效地調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，治療缺血性腦卒中后抑郁伴睡眠障礙具有更顯著的療效。

氧化應(yīng)激在腦血管疾病、抑郁和睡眠障礙發(fā)病機制中具有重要的作用，腦缺血后自由基過度產(chǎn)生和抗氧化防御能力減弱導(dǎo)致氧化還原失衡，引起線粒體功能障礙，產(chǎn)生過量活性氧，導(dǎo)致局部神經(jīng)功能缺損、抑郁以及睡眠剝奪[21，22]。本研究觀察組患者治療后血清SOD、TAC水平高于對照組，MDA、AOPP水平低于對照組，表明丁苯酞聯(lián)合鹽酸曲唑酮可抑制氧化應(yīng)激，提高機體抗氧化水平，進而改善缺血性腦卒中患者抑郁和睡眠質(zhì)量。觀察組所用丁苯酞具有顯著的抗氧化作用，可激活核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1信號通路抑制氧化應(yīng)激，并通過激活海馬中的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/反應(yīng)序列結(jié)合蛋白信號，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達[22]。因此觀察組血清氧化應(yīng)激得到更明顯抑制，抑郁和睡眠質(zhì)量改善也最為明顯。

綜上，鹽酸曲唑酮聯(lián)合丁苯酞可提高機體抗氧化能力，增加血清神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善缺血性腦卒中后抑郁伴睡眠障礙患者抑郁和睡眠質(zhì)量，提高臨床療效，優(yōu)于單獨鹽酸曲唑酮治療，值得臨床推廣。

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本文第一作者簡介：

郭彥芳(1985-)，女，漢族，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：卒中和神經(jīng)免疫