沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)下降慢性心力衰竭對患者夜間心率變異性的影響*

穆曉春 周紀(jì)寧 王 芳 胡麗梅

慢性心力衰竭(CHF)是心肌結(jié)構(gòu)和功能變化導(dǎo)致心室泵血或充盈功能低下，出現(xiàn)呼吸困難、體液潴留等臨床表現(xiàn)的綜合征，是心臟疾病發(fā)展的終末階段。左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)是臨床上判斷心力衰竭病理生理機制及治療效果評估的常用指標(biāo)。射血分?jǐn)?shù)下降慢性心力衰竭(HFrEF)目前仍以藥物治療為主，治療目標(biāo)是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，延緩和防止心肌重構(gòu)，降低住院率和死亡率。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑三類藥物是《中國心力衰竭診斷和治療指南》[1]推薦治療HFrEF的“金三角”藥物。沙庫巴曲纈沙坦作為替代ACEI/ARB類藥物治療心力衰竭的創(chuàng)新藥，已于2017年獲批在國內(nèi)上市，現(xiàn)已成為臨床上治療HFrEF的一線藥物[2]，其能明顯改善HFrEF患者心功能，減緩心室重構(gòu)過程[3]。但關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑對HFrEF患者自主神經(jīng)系統(tǒng)影響的臨床報道甚少。我們通過觀察臨床病例，回顧性分析該藥物組合治療HFrEF對患者夜間心率(HR)和心率變異性(HRV)參數(shù)的影響，為臨床治療HFrEF患者自主神經(jīng)功能失調(diào)提供參考。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

依據(jù)《2021年歐洲心臟病學(xué)會急慢性心力衰竭診斷和治療指南》[4]，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%為左室射血分?jǐn)?shù)下降慢性心力衰竭(HFrEF)。選取本院2019-11-2021-03收治的70例HFrEF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合HFrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)對本研究知情同意并簽署知情同意書者。排除標(biāo)椎：(1)對本次試驗藥物過敏者；(2)因血壓過低、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等因素不能耐受本次試驗藥物劑量者；(3)除ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等HFrEF患者常規(guī)用藥外，同時必須服用其他影響自主神經(jīng)功能藥物者；(4)患精神類疾病，依從性差者；(5)腦、肝、腎、肺等重要臟器嚴(yán)重疾病和功能衰竭者；(6)不穩(wěn)定型心絞痛、惡性心律失常者。按照隨機數(shù)字表法分為對照組(n=33)和觀察組(n=37)，兩組人口學(xué)及美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級、風(fēng)險因素和疾病治療史等資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

1.2 治療藥物和方法

對照組患者給予ACEI/ARB類藥物纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，規(guī)格80mg、國藥準(zhǔn)字H20040217)，口服，初始劑量80mg，每天1次，根據(jù)患者耐受情況增加至160mg，最大給藥日劑量為320mg；β受體阻滯劑(琥珀酸美托洛爾緩釋片，AstraZeneca AB(阿斯利康制藥公司，規(guī)格47.5mg，國藥準(zhǔn)字J20150044)，根據(jù)患者心率(HR)，每次口服半片或1片，每日1次；醛固酮受體拮抗劑(螺內(nèi)酯片，江蘇長江藥業(yè)有限公司，規(guī)格20mg，國藥準(zhǔn)字H20084493)，口服，每日1次，每次1片。觀察組患者將纈沙坦膠囊替換為沙庫巴曲纈沙坦鈉片(Novartis Pharma Schweiz AG(諾華制藥瑞士公司，規(guī)格50mg，批準(zhǔn)文號H20170344)，口服，初始劑量為每次50 mg，每天2次，根據(jù)患者耐受情況，每2至4周劑量倍增一次，直至達(dá)到每次200mg，每天2次；其余用藥與對照組相同。兩組療程均為3個月。

1.3 檢查方法和指標(biāo)

治療前及治療3個月后分別對兩組HFrEF患者進(jìn)行常規(guī)方法24h動態(tài)心電圖儀(智能型BI6812，深圳博英醫(yī)療儀器科技有限公司)監(jiān)測，采用Kubios HRV version 2.1分析軟件(東芬蘭大學(xué))分析患者當(dāng)天23∶00—次日6∶00的HR和HRV參數(shù)變化。HRV 參數(shù)包括頻域、時域指標(biāo)，頻域指標(biāo)包括標(biāo)準(zhǔn)化低頻功率(LFnu)、標(biāo)準(zhǔn)化高頻功率(HFnu)、低頻高頻功率比值(LH/HF)；時域指標(biāo)包括全部竇性心博RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、全部相鄰RR 間期差異≥50ms 的百分?jǐn)?shù)(PNN50)、相鄰RR 間期差值的均方根(RMSSD)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

治療前對照組和觀察組夜間HR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組夜間HR均顯著降低(P<0.01)，且組間無差異(P>0.05 )。治療前兩組HRV各參數(shù)值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后SDNN、PNN50、RMSSD、HFnu較治療前升高，LFnu、LF/HF較治療前降低，均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05或P<0.01)；對照組治療后RMSSD、HFnu較治療前升高，LF/HF較治療前降低(均P<0.05)，SDNN、PNN50、LFnu治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。觀察組治療后LFnu和LF/HF低于對照組治療后，HFnu高于對照組治療后(均P<0.05)，兩組治療后SDNN、PNN50、RMSSD數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后夜間HR和HRV參數(shù)比較

3 討 論

24h動態(tài)心電圖的HRV分析模塊是針對心臟自主神經(jīng)功能的一種無創(chuàng)性檢查方法，可以定量評估心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力的平衡狀態(tài)[5]。HRV主要包括時域參數(shù)、頻域參數(shù)，時域參數(shù)SDNN反映HRV的總體變化。 RMSSD 和PNN50反映副交感神經(jīng)張力變化，副交感神經(jīng)張力降低，其值降低。頻域參數(shù)LFnu在一定程度上可反映交感神經(jīng)張力，交感神經(jīng)張力越低，其值越低；HFnu反映呼吸介導(dǎo)的迷走神經(jīng)張力，迷走神經(jīng)張力越高，其值越高；LF/HF反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的張力平衡狀態(tài)，迷走神經(jīng)張力高于交感神經(jīng)張力，其值降低。本文結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療HFrEF，患者頻域參數(shù)LFnu、LF/HF降低，HFnu升高；時域參數(shù)SDNN、RMSSD、PNN50升高，表明該治療能夠降低HFrEF患者夜間交感神經(jīng)張力，增強迷走神經(jīng)張力，改善HFrEF患者HRV，對自主神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定有積極作用。而傳統(tǒng)“金三角”治療的對照組與之比較，對LFnu、LF/HF的降低和HFnu的升高作用均不如前者顯著。但兩者降低HR和改善時域參數(shù)作用沒有顯著差別。

HFrEF是慢性心力衰竭患者中心功能及預(yù)后最差的類型，應(yīng)用ACEI/ARB聯(lián)合β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的“金三角”治療被臨床公認(rèn)有明顯療效。而近年來沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB類藥物治療心力衰竭的良好效果也受到臨床重視。沙庫巴曲纈沙坦是沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分以1∶1 比例合成的復(fù)合制劑，具有抑制腦啡肽酶和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的雙重作用[6]。沙庫巴曲可以通過其活性代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657抑制腦啡肽酶，從而增加利鈉、利尿，減輕心臟前后負(fù)荷，抑制心肌重構(gòu)[7]；同時抑制RAAS活性、交感神經(jīng)活性和減少水鈉潴留。而纈沙坦可以阻斷血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ 1型受體結(jié)合，抑制血管緊張素Ⅱ 依賴性醛固酮的釋放，減輕RAAS持續(xù)激活導(dǎo)致的血管收縮，水鈉潴留，心肌細(xì)胞生長和增殖，以及隨后的不良心血管事件[8,9]。沙庫巴曲和纈沙坦配伍能夠避免單獨使用腦啡肽酶抑制劑引起的血管緊張素Ⅱ和緩激肽水平升高。及血管性水腫等致死性不良反應(yīng)，因為纈沙坦可以抵消腦啡肽酶被抑制導(dǎo)致的血管緊張素Ⅱ升高，且不抑制緩激肽的降解；患者腎功能損傷、高血鉀、咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，藥物耐受性較好[10,11]。因而有效實現(xiàn)了沙庫巴曲與纈沙坦作用機制的互補。β受體阻滯劑可以降低心肌收縮力、減慢心率、減輕心肌耗氧；延長房室傳導(dǎo)時間、減少心律失常發(fā)生，長期維持良好HR，而且還能抑制交感神經(jīng)興奮性，延緩心肌重塑發(fā)展，改善心功能[12]。醛固酮受體拮抗劑可直接阻斷RAAS，拮抗醛固酮的水鈉潴留效應(yīng)、發(fā)揮利尿作用；還可抑制交感神經(jīng)活性，減輕心肌纖維化，改善心室重構(gòu)[13]。所以沙庫巴曲纈沙坦、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑聯(lián)合治療HFrEF能夠協(xié)同增效，更快緩解患者的心衰癥狀，延緩病情進(jìn)展。綜上所述，采用沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB類藥物，并聯(lián)合β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑治療HFrEF，對改善患者HRV，維持心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡有積極作用。

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本文第一作者簡介：

穆曉春(1990-)，女，土家族，主要從事心臟電生理臨床檢測