腦心通膠囊聯(lián)合依達拉奉右莰醇對急性腦梗死患者血流變和炎性因子及神經(jīng)功能的影響

韓 奇 張燕飛 鄭旭寧，*

急性腦梗死是目前臨床常見的腦卒中類型之一，該疾病是多因素造成的腦部血管血流中斷，繼而引起腦組織供血不足或灌注障礙，導致缺血缺氧，從而引起組織壞死及神經(jīng)功能損傷等一系列臨床癥狀[1]。研究報道指出[2]，大約77%的腦梗死患者臨床出現(xiàn)殘障，嚴重影響患者預后及生活質(zhì)量。目前，臨床上針對腦梗死的治療方法主要包括抗凝、溶栓、抑制血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦循環(huán)等，但由于溶栓時間窗的限制，因此只有少數(shù)患者能夠在時間窗內(nèi)得到溶栓治療。國內(nèi)外學者研究發(fā)現(xiàn)[3，4]，在腦組織缺血發(fā)生后，大腦的組織及神經(jīng)元會產(chǎn)生大量的過氧亞硝基陰離子、過氧化氫、過氧陰離子及羥自由基等，而過氧亞硝基陰離子主要通過脂質(zhì)過氧化作用，促進蛋白質(zhì)氧化和硝化作用，從而引起炎癥反應的激活和線粒體的損傷，導致細胞壞死和凋亡，從而引起神經(jīng)功能損傷。臨床上主要的神經(jīng)保護劑包括谷氨酸拮抗劑、抗炎因子、5-羥色胺拮抗劑、自由基清除劑以及鈣離子通道阻斷劑等[5]，盡管種類繁多，但這些藥物主要通過影響缺血后級聯(lián)反應中的某個關(guān)鍵環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用，具有一定的局限性。依達拉奉右莰醇是臨床上新型神經(jīng)功能保護藥[6]，由依達拉奉與右莰醇以4∶1的配比組成。其中，依達拉奉作為自由基清除劑和抗氧化劑，能夠改善腦梗死后的神經(jīng)功能從而在臨床被廣泛應用[7，8]；右莰醇具有抗炎作用，能夠抑制炎性細胞因子表達，兩種組分協(xié)同增效，阻斷自由基與炎癥互生循環(huán)，進而發(fā)揮更優(yōu)效的神經(jīng)保護作用[9，10]。腦心通膠囊組方源于《醫(yī)林改錯·卷下·癱痿論》中的補陽還五湯, 由16味中藥組成[11],在臨床上主要用于腦卒中、冠心病心絞痛等心腦血管病的治療，具有活血化瘀、益氣通絡的功效。 研究表明[12]，腦心通膠囊能夠降低血腦屏障的通透性，抑制腦水腫，減少缺血部位腦組織及神經(jīng)元的壞死，從而保護腦功能，同時還可減少血管壁中NO水平以及iNOS mRNA表達,增加血管壁平滑肌和膠原含量，減少纖維帽，保護血管內(nèi)皮細胞等[13，14]。近年來，在腦梗死患者的治療過程中，腦心通膠囊療效顯著[15]。本文主要探究中西醫(yī)結(jié)合用藥對急性腦梗死患者血流變和炎性因子及神經(jīng)功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2020-09-2021-02期間收治的急性腦梗死患者110例作為研究對象，采用隨機數(shù)字法將其分為觀察組55例和對照組55例。兩組患者性別、年齡、病程、梗死部位、側(cè)別及合并癥等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》，患者或家屬對本研究知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入和排除標準

納入標準：(1)首次發(fā)病確診，且符合《中國腦卒中防治報告2019》[16]診斷標準；(2)經(jīng)頭顱MRI/CT影像學確診；(3)年齡40-80歲；(4)非過敏體質(zhì)，對本次所使用藥物無過敏者。排除標準：(1)臨床資料不全或無法接受本次治療方案者；(2)存在嚴重的基礎(chǔ)疾病者，如心功能不全、肝腎損傷、免疫系統(tǒng)疾病等；(3)血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；(4)腦出血合并腦梗死或/和顱腦損傷者。

1.3 治療方法

兩組患者根據(jù)臨床病情需要，給予常規(guī)治療，包括：抗凝、降血脂穩(wěn)定斑塊、脫水降顱壓、降血壓、控制血糖等對癥處理。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予依達拉奉右莰醇注射用濃溶液(南京先聲東元制藥有限公司，規(guī)格：每支5ml，10mg：2.5mg，國藥準字 H20200007)，每次15ml配0.9%氯化鈉注射液(浙江康吉爾藥業(yè)有限公司，規(guī)格100ml，國藥準字 H20113064)靜脈滴注，2次/日；觀察組在對照組用藥基礎(chǔ)上給予腦心通膠囊(陜西步長制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格: 每粒0.4g，國藥準字Z20025001)口服，1.6 g/次，每日3次。兩組療程均為14天。

1.4 觀察指標和方法

1.4.1 血流變指標：全血低切、中切、高切黏度、血漿黏度(PV)、紅細胞沉降率(ESR)檢測，分別于治療前及治療14天后抽取患者晨起空腹靜脈血 10-15ml，離心處理后，采用YDA-IV型(北京宏潤達科技發(fā)展有限公司)血液黏度計測量全血低切、中切、高切黏度；采用SOUTH990JK型自動血流變測試儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)檢測PV；采用ESR-300型全自動動態(tài)血沉儀(上海迅達醫(yī)療儀器有限公司)檢測ESR。

1.4.2 腦損傷生化標志物：中樞神經(jīng)特異蛋白(S-100β蛋白)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平檢測：于治療前及治療14天后抽取患者晨起空腹靜脈血 10-15ml，離心處理后，用于測定NSE及 S-100β蛋白的血清置于-20℃ 保存待測；測定MMP-9的血清置于-80℃ 保存，所有指標濃度均以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA) 測定，S-100β蛋白試劑盒(上海瑞番生物科技有限公司)，MMP-9 試劑盒(上海瑞齊生物科技有限公司)，NSE試劑盒(上海晶抗生物工程有限公司)，ELISA 操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.4.3 炎性因子白細胞介素-17(IL-17)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平檢測：分別于治療前和治療14天后抽取患者晨起空腹靜脈血 10-15ml，抗凝離心分離血漿后置于-20℃保存待測。應用ELISA測定IL-17、IL-6、IL-1β水平，采用CX7生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)，IL-17、IL-6、IL-1β試劑盒由上海撫生實業(yè)有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，應用免疫比濁法檢測血清hs-CRP水平。

1.4.4 神經(jīng)功能損傷評分量表：美國國立衛(wèi)生研究所腦卒中評分(NIHSS)總分為 42 分，得分越高表示神經(jīng)功能損傷越嚴重；簡明精神狀態(tài)檢查表(MMSE)，總分為 30 分，得分小于 27 分定義為認知功能存在異常；Barthel 指數(shù)評分(BI), 總分為 100 分，包括穿衣、進食、轉(zhuǎn)移、大小便、步行及上下樓等10個方面，得分越高表示日常生活能力越好。

1.4.5 不良反應觀察：記錄兩組患者在整個治療期間皮膚瘙癢、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛等不良反應發(fā)生情況，比較兩組不良反應發(fā)生率。

1.5 療效判斷[17]

基本痊愈：患者臨床癥狀和體征消失，NIHSS評分較治療前改善90%以上，同時日常生活能夠自理。顯效：患者臨床癥狀和體征較發(fā)病后明顯改善，NIHSS 評分較治療前改善45%-89%，同時日常生活基本能自理；無效：臨床癥狀和體征未見明顯改善，NIHSS 評分較治療前降低小于18%，日常生活不能自理。有效:介于顯效和無效之間，總有效率 = (有效+顯效+基本治愈)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組全血黏度、血PV、ESR水平比較

治療前，兩組各血流變指標對比差異無統(tǒng)計學意義(t均<0.092，P>0.05)；治療后，兩組全血低切、中切、高切黏度、PV、ESR均較治療前降低(t均>3.100，P<0.01)，觀察組結(jié)果較對照組降低更明顯(t均>3.484，P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組全血黏度、PV、ESR水平比較

2.2 兩組S-100β、MMP-9、NSE水平比較

治療前，兩組S-100β、MMP-9、NSE水平差異無統(tǒng)計學意義(t均<0.337，P>0.05)；治療后，兩組S-100β、MMP-9、NSE指標均較治療前降低(t均>9.640，P<0.01)，且觀察組結(jié)果較對照組降低更明顯(t均>6.633，P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組S-100β、MMP-9、NSE水平比較

2.3 兩組炎性因子情況對比

治療前，兩組IL-17、IL-6、IL-1β、Hs-CRP水平差異無統(tǒng)計學意義(t均<0.083，P>0.05)；治療后，兩組S-100β、MMP-9、NSE水平較治療前降低(t均>5.282，P<0.01)，且觀察組較對照組降低更明顯(t均>5.895，P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組炎性因子水平比較

2.4 兩組神經(jīng)功能評分比較

治療前，兩組神經(jīng)功能評分差異無統(tǒng)計學意義(t均<0.061，P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評分均較治療前降低，MMSE評分、BI評分均較治療前升高(t均>4.813，P<0.01)，且觀察組NIHSS評分較對照組降低更明顯，MMSE評分、BI評分較對照組升高更明顯(t均>7.778，P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組神經(jīng)功能評分情況對比

2.5 兩組臨床療效對比

觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組臨床治療效果對比(n，%)

2.6 不良反應觀察

治療期間兩組均無病死和脫失病例,且未見皮膚瘙癢、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛等明顯不良反應。

3 討 論

急性腦梗死在中醫(yī)學上被認為是由于氣滯血瘀、過度疲勞、積損正衰以及情志失調(diào)導致經(jīng)脈紊亂、瘀阻而發(fā)病，臨床病癥表現(xiàn)為：半身不遂、言語含糊、口齒不清、吞咽困難、口舌歪斜、惡心嘔吐、頭暈乏力、視物旋轉(zhuǎn)等。因此臨床中醫(yī)主要通過補益氣血、活血祛瘀、通絡止痛、補益肝腎等對癥治療。腦心通膠囊由黃芪、乳香、沒藥、川芎、桃仁、雞血藤、牛膝、全蝎、桑枝、桂枝、赤芍、紅花、水蛭、地龍、丹參、當歸共 16 味中藥制成，其中川芎、紅花、赤芍、丹參、桃仁能行氣開郁，活血化瘀；水蛭、全蝎、地龍具有熄風止痙，通經(jīng)活血的功效；沒藥、乳香可活血化瘀，止痛；當歸、雞血藤、桑枝、桂枝能通絡溫經(jīng)，牛膝補肝腎，引血下行通經(jīng)絡；16味配伍合用具有補氣通絡、活血化瘀等功效。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明腦心通膠囊具有改善腦梗死后動脈缺血再灌注引起的神經(jīng)癥狀，同時在保護神經(jīng)元、抑制炎癥反應、抗氧化、抗血小板聚集、抑制腦水腫形成、腦組織修復等方面具有重要作用[18-20]。

依達拉奉右莰醇作為臨床新型神經(jīng)功能保護藥物，在清除氧自由基以及抗炎和抗氧化等作用上具有顯著作用，最新的臨床研究證實[21]，依達拉奉右莰醇對缺血性腦卒中的治療效果優(yōu)于依達拉奉注射液，尤其是在兩種組分聯(lián)合應用能夠起到協(xié)同效果，進而對神經(jīng)起到良好的保護作用。在三期臨床實驗中發(fā)現(xiàn)依達拉奉右莰醇表現(xiàn)出良好功能結(jié)局的患者比例高于依達拉奉組。在諸多臨床研究中發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者血清炎性因子及神經(jīng)損傷敏感標志物參與了炎癥損傷的整個病理生理過程[22]，主要炎性因子包括：IL-17，由CD4+T細胞表達，也是近來新發(fā)現(xiàn)的炎性反應調(diào)控因子之一，它可以誘導多種細胞分泌不同的炎性因子，如IL-8、單核細胞趨化蛋白-1、IL-6等，從而擴大炎性反應產(chǎn)生的效應，大腦皮質(zhì)IL-17增多會導致腦部神經(jīng)元受到一定的損傷[23]；hs-CRP作為臨床常見的炎性標志物，其主要是通過補體系統(tǒng)、單核細胞等激活作用，引起血管內(nèi)的血小板產(chǎn)生聚集和黏附，導致血管內(nèi)血栓形成的風險增高，當然該炎性因子還通過誘導單核細胞分泌炎性介質(zhì)，在增強炎癥反應的同時加重腦水腫和腦缺血的程度[24]；IL-6由膠質(zhì)細胞合成，在炎癥反應過程中，被巨噬細胞活化產(chǎn)生大量IL-6，從而誘發(fā)趨化因子以及黏附因子的表達，導致神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生繼發(fā)性損傷[25]；IL-1β是由于皮質(zhì)神經(jīng)元細胞內(nèi)的AIM2被激活后形成炎癥小體復合物，進而活化Caspase-1，促進IL-1β的成熟和釋放，介導腦神經(jīng)元細胞發(fā)生細胞凋亡[26]。同時NSE和S-100β蛋白是評價腦部神經(jīng)損傷的主要指標，其中NSE具有高度特異性，是神經(jīng)元損傷的敏感標志物。作為神經(jīng)膠質(zhì)蛋白的標志物，S-100β蛋白在早期腦損傷的診斷及預后判斷的過程中具有重要意義。MMP-9是MMPs家族36個成員之一，該作用主要是降解細胞外基質(zhì)，因此在腦梗死發(fā)生后，由于基底膜以及血腦屏障等受到損傷，導致MMP-9指標升高[27]。

本次研究結(jié)果顯示，治療14天后，兩組全血低切、中切、高切、PV、ESR，S-100β蛋白、MMP-9、NSE水平及炎性因子均降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。腦心通膠囊中含有大量的皂甙、黃烷化合物、微量元素以及膽堿等物質(zhì)，這些物質(zhì)通過影響體內(nèi)的脂質(zhì)代謝從而起到保護血管內(nèi)皮的作用；其中丹參可以有效降低體內(nèi)膽固醇，抑制低密度膽固醇被氧化，為血管內(nèi)皮細胞提供氧化保護作用，川芎、紅花、全蝎、赤芍、地龍等物質(zhì)具有抗血小板凝聚活性分子，通過抗血小板聚集，降低血管阻力，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成，增加腦血流量的作用。在國內(nèi)基礎(chǔ)試驗研究和臨床試驗研究中發(fā)現(xiàn)[28]，腦心通膠囊能夠有效的降低體內(nèi)膽固醇水平，增強紅細胞變形能力，抑制血小板的黏附功能，降低血液黏度，起到擴張血管和改善血液循環(huán)，促進腦組織、細胞代謝的作用，這也和本次研究結(jié)果相一致。

S-100β蛋白、MMP-9、NSE水平是反應急性腦梗死早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷以及血腦屏障損傷的主要標志物[29，30]，其中S-100β蛋白含量變化可反映神經(jīng)細胞的損傷程度，是判斷患者病情、評估其預后的重要指標MMP-9水平變化可幫助判斷腦部微血管損傷程度，從而反映腦梗死病灶的大小，對腦梗死早期分型的判斷也具有臨床意義，NSE水平變化可以幫助評估腦損傷的嚴重程度，這主要和急性腦梗死后機體的血腦屏障通透性增加有關(guān)，大量的NSE經(jīng)過血腦屏障被釋放入血，最終引起外周血NSE水平上升，說明腦心通膠囊聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療急性腦梗死，在改善腦梗死后動脈缺血再灌注引起的神經(jīng)癥狀具有重要作用。

IL-17、IL-6、IL-1β、hs-CRP是目前已知的急性腦梗死發(fā)生后的炎性介質(zhì)，這主要是由于梗死后缺血和再灌注損傷會導致體內(nèi)大量的炎性介質(zhì)發(fā)生高表達，從而誘導腦梗死損傷向炎性損傷的轉(zhuǎn)變，已有的基礎(chǔ)研究試驗表明腦心通膠囊可以有效的縮小大鼠大腦動脈缺血再灌注模型腦梗死組織范圍，通過降低IL-17、IL-6、IL-1β等炎性因子的表達水平從而抑制再灌注損傷的炎性反應轉(zhuǎn)變[31，32]。依達拉奉右莰醇本身具有自由基清除劑和抗氧化、抗炎等作用，能夠抑制炎性細胞因子表達，進而發(fā)揮更優(yōu)效的神經(jīng)保護作用，在聯(lián)合腦心通膠囊治療過程中能夠更好的發(fā)揮抗炎作用效果，分析其原因主要與腦心通膠囊中的雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝等藥理作用息息相關(guān)，兩者聯(lián)用能跟好的發(fā)揮協(xié)同作用。

綜上，本文通過對客觀指標的結(jié)果進行分析，結(jié)合神經(jīng)功能評分，驗證了腦心通膠囊聯(lián)合依達拉奉右莰醇可改善血液流變學指標及降低炎性因子, 同時對改善患者神經(jīng)功能缺損程度，提高臨床治療有效率，臨床不良反應少。但本次研究所納入的樣本量有限，同時觀察的時間較短，在聯(lián)合用藥后隨訪及副作用的觀察上有所欠缺，今后需要進一步擴大樣本研究量，延長隨訪時間，進一步證實本次研究所得出的結(jié)論。

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本文第一作者簡介：

韓 奇(1993-)男，漢族， 住院醫(yī)師，研究方向：腦卒中康復