貞芪扶正顆粒聯(lián)合安羅替尼輔以常規(guī)化療對非小細胞肺癌患者近期療效及免疫功能的影響*

李古郡 程 剛 李 明 陳 江

非小細胞肺癌(Non-SmallCell Lung Cancer，NSCLC)是肺癌的主要類型，約占肺癌患者總數(shù)的80%以上[1]。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是NSCLC的主要治療措施，但對于進展期NSCLC患者的治療效果卻不盡如人意[2，3]。安羅替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑，其可抑制腫瘤血管生成，進而抑制腫瘤生長，對NSCLC的療效較好[4，5]。貞芪扶正顆粒由中國工程院院士孫燕教授研發(fā)，主要是由黃芪、女貞子等成分研制而成的純中藥制劑，能夠益氣健脾，提高人體免疫力，可起到抗癌作用[6，7]。貞芪扶正顆粒與安羅替尼聯(lián)合治療NSCLC的研究并不多見，本研究主要探討貞芪扶正顆粒聯(lián)合安羅替尼輔以常規(guī)化療對NSCLC患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組

采用前瞻性隨機對照研究方法，以2018-11-2020-11于本院治療的178例NSCLC患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，各89例。診斷標準：依據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床治療指南(2018年版)》[8]中NSCLC診斷標準，且經(jīng)組織病理診斷及EGFR基因突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因檢測確診。納入標準：符合NSCLC診斷標準；年齡≥18周歲；患者及其家屬知情且同意。排除標準：存在化療禁忌證或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者；合并有其它惡性腫瘤者；曾有安羅替尼治療史者；合并嚴重的內(nèi)科疾病者，如腦栓塞、腦出血等；同時參與其它研究者等。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料

1.2 治療方法

兩組患者均接受紫杉醇聯(lián)合順鉑化療，第1 天靜滴紫杉醇注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20057404，規(guī)格：5ml:30mg)，給藥劑量130mg/m2；第1、2、3 天靜滴順鉑注射液(齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20073653，規(guī)格：20mg)，給藥劑量90mg/m2，3天為一個周期，連續(xù)治療4個周期。對照組在此基礎(chǔ)上加用安羅替尼治療，鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規(guī)格：12mg/粒)口服，1粒/次，1次/天，連續(xù)用藥2周后停藥1周，3周為一個療程，連續(xù)治療3個療程。觀察組給予貞芪扶正顆粒聯(lián)合安羅替尼治療，安羅替尼給藥方法同對照組，貞芪扶正顆粒(柳河長隆制藥有限公司，國藥準字Z20053398，規(guī)格:15g/袋)，口服，15g/次，2次/天，連續(xù)治療3個療程。中藥治療后觀察療效及其它相關(guān)指標。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評估：依據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)[9]評估治療后近期臨床療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，統(tǒng)計客觀有效率和疾病控制率，其中客觀有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血液標本采集及處理：患者治療前、后采集靜脈血6.0 ml，其中一管為促凝管置入全血3.0ml，混勻后離心分離血清，采用ELISA檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)水平，試劑盒均購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。另一管為EDTA-K2管置入全血3.0ml，混勻后采用美國Beckman Coulte公司Coulter Epics-XL型流式細胞儀及其配套試劑，檢測CD4+、CD8+并計算CD4+/CD8+。

1.3.3 KPS評分[10]：采用KPS評分評估治療前后患者健康狀況，KPS共100分，分值越高，患者健康狀況越好。

1.3.4 記錄不良反應(yīng)情況：主要觀察診療期間兩組患者中性粒細胞減少、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、肺部感染等。統(tǒng)計兩組患者半年和一年生存率[11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較

治療后觀察組客觀有效率和疾病控制率均高于對照組(χ2=4.25、3.97，均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后近期臨床療效(n，%)

2.2 血清VEGF、CEA水平及KPS評分

治療前兩組血清VEGF、CEA以及KPS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t均<1.05，P>0.05)。治療后兩組患者血清VEGF、CEA水平均較治療前明顯降低(t=3.51、3.09，均P<0.05)，且觀察組較對照組降低更明顯(t均>2.97，P<0.05)；治療后兩組KPS評分均較診療前增加(t=2.91、3.02，均P<0.05)，觀察組較對照組升高更明顯(t=2.85、P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清VEGF、CEA水平及KPS評分

2.3 T淋巴細胞亞群比例

治療前兩組CD4+比例、CD8+比例及CD4+/CD8+差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t均<0.93，P>0.05)，治療后兩組患者CD4+比例及CD4+/CD8+均較治療前升高，觀察組較對照組升高更明顯；兩組CD8+比例均較治療前降低，觀察組較對照組降低更明顯(t均>2.82，P<0.05)，見表4。

表4 兩組各89例患者治療前后T淋巴細胞亞群比例比較

2.4 不良反應(yīng)分析

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(χ2=2.77，P<0.05)，見表5。

表5 兩組各89例患者治療期間不良反應(yīng)情況(n，%)

2.5 生存率分析

觀察組患者一年生存率高于對照組(χ2=3.68，P<0.05)，但兩組半年生存率無明顯差異(χ2=0.21，P>0.05)，見表6。

表6 兩組各89例患者生存率比較(n，%)

3 討 論

NSCLC是我國居民發(fā)病率較高的肺部惡性腫瘤，但多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，喪失手術(shù)時機，只能采取放、化療等手段進行治療，但治療后5年生存率并不高。眾多研究表明，安羅替尼在治療NSCLC患者中有較好的療效，但缺乏選擇性，藥物治療過程中抑制了機體的免疫功能[12]。在NSCLC的治療中，中醫(yī)藥能增強患者免疫力，與放化療結(jié)合時能起到增效減毒的作用。

NSCLC屬中醫(yī)“咳嗽”、“咯血”等范疇，痰瘀交阻，阻遏胸陽，胸中陽氣不振，凝聚為痰；或正氣內(nèi)虛，臟腑功能失調(diào)，邪毒侵肺，致肺氣郁閉，集聚成痰，痰凝氣滯，郁阻絡(luò)脈而致病[13]。本研究所用貞芪扶正顆粒主要成分包括黃芪和女貞子，具有補氣升陽、滋陰補腎、祛濕健脾之功效[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組客觀有效率和疾病控制率均高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，該結(jié)果提示在常規(guī)化療基礎(chǔ)上給予貞芪扶正顆粒聯(lián)合安羅替尼，對NSCLC患者的治療效果更為明顯，對腫瘤的控制效果更好，且化療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，是因為本研究所用貞芪扶正顆粒主要成分包括黃芪和女貞子，具有補氣升陽、滋陰補腎、祛濕健脾之功效[14]。與柏松等[15]研究結(jié)果相似，也證實貞芪扶正顆粒祛邪而不傷正、扶正而不斂邪的作用。腫瘤生長和轉(zhuǎn)移與腫瘤新生血管生成有關(guān)，VEGF主要作用于血管內(nèi)皮細胞，主要藥理活性是其可誘導(dǎo)癌細胞進行有絲分裂，進而促進腫瘤新生血管生成，故而可認為VEGF在腫瘤細胞增殖過程中扮演重要作用[16-18]。CEA是多種實體腫瘤的重要血清腫瘤標志物[19]，盛俊卿等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC患者血清中CEA水平明顯高于正常人群，且血清CEA水平隨著腫瘤分期的增加而升高，故而可將CEA水平作為評估NSCLC患者病情進展可預(yù)后的指標之一。本研究中治療后觀察組患者血清VEGF、CEA水平均明顯低于對照組，KPS評分明顯高于對照組，提示在常規(guī)化療基礎(chǔ)上給予貞芪扶正顆粒聯(lián)合安羅替尼治療明顯降低了NSCLC患者血清VEGF、CEA水平，提高了患者健康狀況，這是因為安羅替尼可通過多靶點抑制腫瘤血管生成，進而降低血清VEGF水平，有效抑制了腫瘤細胞生長[21]，化療期間給予貞芪扶正顆粒祛邪而不傷正、扶正而不斂邪，有增效減毒的作用[22]。

本研究還發(fā)現(xiàn)治療后觀察組外周血CD4+比例及CD4+/CD8+均高于對照組，而CD8+比例低于對照組，提示在安羅替尼常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以貞芪扶正顆粒可有效增強機體免疫功能。究其原因可能在于貞芪扶正顆粒含有主要成分女貞子和黃芪，黃芪中的多糖成分有抗炎、抑制病毒活性的功效，女貞子可促進淋巴細胞增殖，提升巨噬細胞活性的作用。本研究還顯示，觀察組患者一年生存率高于對照組，但兩組半年生存率無明顯差異，這或許與樣本量的選擇較小有關(guān)。后期仍需擴大樣本量，證實貞芪扶正顆粒聯(lián)合安羅替尼對NSCLC患者生存率的影響。

綜上，貞芪扶正顆粒聯(lián)合安羅替尼輔以常規(guī)化療可更明顯地降低NSCLC患者血清腫瘤標志物水平，對腫瘤的控制效果更好，不良反應(yīng)少，還可提高患者免疫力和生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

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本文第一作者簡介：

李古郡(1987-)，男，漢族，學(xué)士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤中西醫(yī)結(jié)合治療