老年患者血管源性腦白質(zhì)病變與血游離脂肪酸的相關(guān)性研究

呂書悅，李松濤，吳 凡，趙 晴

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 南湖神經(jīng)內(nèi)科·吉林省記憶與認(rèn)知障礙疾病工程實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春130033)

血管源性腦白質(zhì)病變(WML)是一種在老年人中常見的影像學(xué)改變，在頭部MR T1WI上呈低信號(hào)、T2WI FLAIR上呈高信號(hào)[1]，這一影像學(xué)表現(xiàn)首次于20世紀(jì)80年代被Hachinski等人用白質(zhì)疏松癥來描述和定義[2]。WML與腔隙性腦梗死、腦微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大、腦萎縮共同為腦小血管病(CSVD)的影像學(xué)特征。CSVD依據(jù)病因可分為：動(dòng)脈粥樣硬化型、散發(fā)型腦淀粉樣血管病、遺傳或基因型小血管病、炎癥免疫調(diào)節(jié)的小血管病等，其中最常見的為動(dòng)脈粥樣硬化型，血管源性WML為其主要的影像學(xué)特征之一[3]。隨著現(xiàn)代人口老齡化加重，WML即使在無癥狀人群的磁共振成像中也很常見，因初期癥狀不明顯，容易被人們忽視。隨著病變程度加重，可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、腦卒中、精神情感異常和運(yùn)動(dòng)及平衡功能障礙等[4]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且WML嚴(yán)重程度與全因死亡率相關(guān)，病變?cè)街厮劳雎试礁遊5]。WML形成的原因尚未完全明確，既往有研究表明WML的形成與動(dòng)脈硬化及腦血流量有確切關(guān)系[6]。目前的研究顯示血清游離脂肪酸的改變與動(dòng)脈硬化相關(guān)及腦血流量相關(guān)[7]。但關(guān)于血游離脂肪酸與WML的研究較少。本文通過研究老年患者血管源性WML與血游離脂肪酸的相關(guān)性，進(jìn)一步分析老年患者血管源性腦白質(zhì)病變的影響因素，為其診斷、治療及預(yù)后奠定基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

搜集2020年9月-2021年7月在吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院南湖神經(jīng)內(nèi)科住院的CSVD患者267例，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者194例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有研究對(duì)象符合《中國腦小血管病診治專家共識(shí)》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>60歲；③患者均行頭顱MRI檢查及血游離脂肪酸譜檢測，一般資料齊全；④同意并自愿參加研究，患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有除CSVD以外的其它顱內(nèi)器質(zhì)性病變；②患有先天精神發(fā)育遲緩及先天性精神疾?。虎奂韧邪柎暮Ｄ?、重度焦慮、抑郁、濫用藥物史、顱內(nèi)腫瘤、腦炎、腦外傷、多發(fā)性硬化、遺傳代謝疾?。虎苓M(jìn)行過顱內(nèi)重大手術(shù)合并全身其他臟器嚴(yán)重疾病或生命體征不穩(wěn)定，不能完成磁共振檢查；⑤患者數(shù)據(jù)資料不完全。

1.3 方法

1.3.1一般資料收集 收集患者年齡、性別，既往是否有高血壓病病史、糖尿病病史、冠心病病史、吸煙史、飲酒史，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生收集臨床資料，依照相同的評(píng)價(jià)方法和記錄標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估。

1.3.2WML嚴(yán)重程度評(píng)估 頭顱磁共振采用3.0 T磁共振行頭顱MRI，基于MRI影像，評(píng)估WML嚴(yán)重程度。根據(jù)Fazekas評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[9]，評(píng)定腦室旁白質(zhì)病變(PVWMLs)和深部白質(zhì)病變嚴(yán)重程度(DWMLs)。PVWMLs:0 分(無腦室旁白質(zhì)病變)；1分(腦室腳旁可見帽狀或線狀病變)；2分(腦室旁可見暈圈病變)；3分(腦室旁可見不規(guī)則病變延伸到深部白質(zhì))。DWMLs:0 分(無腦白質(zhì)病變)；1分(病變呈斑點(diǎn)狀)；2分(病變開始融合)；3分(病變大面積融合)。根據(jù)患者 Fazekas 量表評(píng)分總分將患者分為無WML組(0分，Grade 0)，輕度 WML組(1-2 分，Grade 1)，中度 WML組(3-4 分，Grade 2)，重度 WML組(5-6 分，Grade 3)。所有患者WML嚴(yán)重程度由2名具有高級(jí)職稱的 MRI 資質(zhì)的醫(yī)生完成影像學(xué)診斷，當(dāng)結(jié)果存在爭議時(shí)，經(jīng)過討論決定。

1.3.3實(shí)驗(yàn)室結(jié)果收集 收集患者入院第2天空腹情況下的血化驗(yàn)指標(biāo)：低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血同型半胱氨酸(HCY)和血游離脂肪酸譜。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組一般資料及血游離脂肪酸分析

本研究共納入194例病人，根據(jù)Fazekas 量表評(píng)分總分將患者分為Grade 0有60例、Grade 1有42例、Grade 2有48例、Grade 3有44例行一般資料和血游離脂肪酸的統(tǒng)計(jì)描述。其中吸煙史、高血壓病史、年齡、HCY、月桂酸、山崳酸、花生酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸存在明顯差異(P<0.05)，見表1，2。

表1 WMH 一般臨床資料分析(n,%)

表2 血游離脂肪酸與不同程度WML的比較

2.2 血游離脂肪酸與WML分級(jí)的相關(guān)性分析

將血游離脂肪酸與WML分級(jí)行相關(guān)性分析，其中月桂酸(r=-0.314，P<0.001)、山崳酸(r=-0.164，P=0.022)、硬脂酸(r=0.182,P=0.011)，二十二碳六烯酸(r=0.149，P=0.038)，二十碳五烯酸(r=-0.167,P=0.020)存在相關(guān)性(P<0.05)，見表3。

表3 血游離脂肪酸與不同程度WML的相關(guān)性分析

2.3 不同程度WML的多因素logistic回歸分析

進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析顯示年齡、高血壓病史、月桂酸、HCY、硬脂酸與WML嚴(yán)重程度存在獨(dú)立相關(guān)性，見表4。

表4 不同程度WML的多因素回歸分析

3 討論

本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在血管源性WML的患者中，高齡、既往有高血壓病病史、血同型半胱氨酸越高、血液中月桂酸越低和硬脂酸越高的患者，WML程度越重。

WML的患病率隨著年齡的增長而增加，60歲左右發(fā)生率為10%到20%，90歲以上患者發(fā)生WML的接近100%[10]。年齡增長可加重動(dòng)脈硬化，已是公認(rèn)的WML的危險(xiǎn)因素，本項(xiàng)研究與既往的研究結(jié)果一致。高血壓使腦小動(dòng)脈硬化，脂質(zhì)透明變性和纖維素樣壞死，導(dǎo)致血管壁增厚、血管狹窄，腦白質(zhì)區(qū)域血流量減少及灌注不足[11]。同時(shí)高血壓病還可引起血腦屏障(BBB)受損，現(xiàn)已被證明BBB受損是WML發(fā)生的危險(xiǎn)因素[12]。并且BBB受損可致血管壁通透性增加，導(dǎo)致組織水腫，繼發(fā)的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重WML[13]。在本項(xiàng)研究中，既往有高血壓病史是WML嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往的研究結(jié)果相符。高同型半胱氨酸血癥一直被認(rèn)為是腦血管病的高危因素，HCY可作用于腦小血管，通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等相關(guān)機(jī)制，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)血管粥樣硬化及血栓形成導(dǎo)致WML[14]。近年來多項(xiàng)研究結(jié)果提示高同型半胱氨酸血癥也是WML的危險(xiǎn)因素[14-15]，本項(xiàng)研究與既往研究結(jié)果一致。

血游離脂肪酸可分為飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸、多不飽和脂肪酸，反映機(jī)體脂代謝、糖代謝及內(nèi)分泌功能狀態(tài)，目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸不僅為營養(yǎng)所需，與多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展存在密切相關(guān)[16]。關(guān)于血游離脂肪酸與腦梗死的相關(guān)性已有較多學(xué)者研究，但與血管源性WML的相關(guān)研究仍較少。本項(xiàng)研究檢測了納入患者的血游離脂肪酸，分析后得出月桂酸、硬脂酸與WML嚴(yán)重程度存在獨(dú)立相關(guān)性。月桂酸，又稱十二烷酸，屬于飽和脂肪酸。它的分子式是C12H24O2,由12個(gè)碳組成，被歸類為中鏈脂肪酸，可以從椰子油、棕櫚仁油和全葉海棠籽油中分離得到[17]。月桂酸雖然屬于飽和脂肪酸，但可以降低膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值，其在降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比其他飽和脂肪酸更低。除了降脂效果外，月桂酸的攝入還可以改善小鼠和人體研究中的凝血功能和抗氧化狀態(tài)[18]。ADAMTS-1為一種金屬蛋白酶，可引起炎癥反應(yīng)、損害內(nèi)皮細(xì)胞、致使動(dòng)脈粥樣硬化，與血管損傷相關(guān)[20]。Melissa-Hui-Ling等人[19]的研究表明，月桂酸可以通過下調(diào)ADAMTS-1基因表達(dá)，使ADAMTS-1減少。因此月桂酸使ADAMTS-1產(chǎn)生減少，抑制了動(dòng)脈粥樣硬化的過程，而WML形成與動(dòng)脈粥樣硬化密不可分。既往的研究表明，月桂酸可以誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化使星形膠質(zhì)細(xì)胞中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)升高[21]，而BDNF能減少血管源性的WML[22]。胰島素抵抗(IR)是WML的發(fā)病機(jī)制[23]，而月桂酸可增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，降低IR[24]，減輕WML。綜上，可推斷出月桂酸是WML形成中的保護(hù)性因素，月桂酸水平升高可減輕WML。椰子油中的主要脂肪酸為月桂酸，因此推測增加椰子油的攝入對(duì)延緩WML的形成應(yīng)具有一定作用[25]。硬脂酸,又稱十八烷酸,為一種飽和脂肪酸，分子式為CH3(CH2) 16COO[26]。早在1994年就有研究表明硬脂酸可通過激活XII因子和誘導(dǎo)血小板聚集使血液呈高凝狀態(tài)，硬脂酸水平與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[27]。胰島β細(xì)胞長期暴露于高濃度的硬脂酸中會(huì)導(dǎo)致其功能障礙[28]，使體內(nèi)血糖水平升高，增加IR，介導(dǎo)WML形成；而血管內(nèi)皮細(xì)胞長期暴露于硬脂酸中可激活核因子κB，誘導(dǎo)血管壁炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管粥樣硬化[29]。因此硬脂酸為WML的危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)果一致。

在血游離脂肪酸指標(biāo)中，本研究只得出月桂酸、硬脂酸為WML相關(guān)的獨(dú)立因素，未證實(shí)其他血游離脂肪酸為WML的獨(dú)立因素。這可能為本研究為單中心的臨床研究，病例數(shù)相對(duì)較少。因此還需行多中心大樣本的隊(duì)列研究進(jìn)一步探討WML與血游離脂肪酸的關(guān)系。

綜上所述，本研究探討了老年患者血管源性WML與血游離脂肪酸的關(guān)系，得出年齡、高血壓病史、月桂酸、HCY、硬脂酸是WML嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血液中月桂酸越低、硬脂酸越高，WML越重。月桂酸與硬脂酸可在一定程度上反映WML程度，在臨床上具有預(yù)測價(jià)值，為WML的診斷及治療提供新的思路。