吉林省178名結(jié)核病患者結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性分析

馬瑩聰，劉 昕，楊修軍，朱琳瑩，齊 鵬，張煒煜，張立夫，王 慧*

(1.吉林省結(jié)核病防治科學(xué)研究院，吉林 長(zhǎng)春130062；2.吉林省疾病預(yù)防控制中心 (吉林省公共衛(wèi)生研究院)，吉林 長(zhǎng)春130062)

自2019年底，新冠肺炎疫情在世界范圍內(nèi)引起了廣泛的傳播，對(duì)人們的健康造成了極大的威脅。多年來(lái)，肺部疾病造成了許多患者的死亡，肺結(jié)核是其中之一。我國(guó)是肺結(jié)核高發(fā)國(guó)家之一，2021年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的報(bào)告顯示2020年全球范圍內(nèi)大約990萬(wàn)人新感染結(jié)核，與2019年相比，發(fā)病率下降了1.9%。2020年結(jié)核病是位于COVID-19之后的第二大單一感染源致死原因，相比于2019年，死亡人數(shù)有所升高。2020年我國(guó)肺結(jié)核發(fā)病人數(shù)占世界病例的8.5%[1]，在8個(gè)高負(fù)擔(dān)國(guó)家中排名第二。2020年，全球共上報(bào)了132222例耐多藥/利福平耐藥結(jié)核(MDR/RR-TB)以及25681例廣泛耐藥結(jié)核，相比下降了22%，其中，中國(guó)也是耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB情況較為嚴(yán)重的國(guó)家之一，由此可見(jiàn)，我國(guó)的結(jié)核病疫情仍然較為嚴(yán)重，對(duì)耐藥結(jié)核病的防治更是刻不容緩。為了解吉林省近兩年來(lái)結(jié)核病患者耐藥情況，本研究隨機(jī)抽取2018年到2020年4個(gè)地市178名結(jié)核病患者進(jìn)行耐藥情況分析，為吉林省結(jié)核病防治策略的制定提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

本實(shí)驗(yàn)所用菌株來(lái)源于吉林省四個(gè)地市隨機(jī)抽取的178名結(jié)核病患者陽(yáng)性培養(yǎng)物，并經(jīng)過(guò)菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌。

質(zhì)量控制所用菌株(H37RV)來(lái)源于中國(guó)疾控中心結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室。

實(shí)驗(yàn)所用試劑：中性改良羅氏培養(yǎng)基、含藥培養(yǎng)基、對(duì)硝基苯甲酸(PNB)及噻吩-2-羧酸肼(TCH)培養(yǎng)基，采購(gòu)自珠海BASO 公司，試劑均在效期內(nèi)使用。

1.2 藥物敏感性試驗(yàn)

采用比例法藥物敏感性實(shí)驗(yàn)(以下簡(jiǎn)稱藥敏實(shí)驗(yàn))進(jìn)行八種藥物的藥敏實(shí)驗(yàn)，8種藥物分別為：異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(SM)、卡那霉素(K)、阿米卡星(AK)、氧氟沙星(OFX)、卷曲霉素(CPM)，藥敏實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程、質(zhì)量控制及結(jié)果判讀均依照《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)規(guī)程》[2]進(jìn)行。

1.3 結(jié)果判讀

無(wú)菌落生長(zhǎng)時(shí)，報(bào)告陰性；菌落數(shù)小于50個(gè)，報(bào)告實(shí)際菌落數(shù)；菌落數(shù)50-100個(gè)，報(bào)告1+；菌落數(shù)100-200個(gè)，報(bào)告2+；菌落大部分融合，報(bào)告3+；全部融合，報(bào)告4+。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所得藥敏結(jié)果用Microsoft Excel2013軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)不同分類的患者的耐藥情況差異進(jìn)行比較，在α=0.05雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)下，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果分析

2.1 患者分類情況

178名肺結(jié)核患者中初治患者150名(84.3%)，復(fù)治患者28名(15.7%)；男性患者134名(75.3%)，女性患者44名(24.7%)；城市患者75名(42.2%)，農(nóng)村患者103名(57.8%)；患者年齡從14歲到89歲，平均年齡51.51± 17.41歲。

2.2 耐藥情況分析

根據(jù)結(jié)核病耐藥相關(guān)定義，本文結(jié)核病耐藥分為以下幾類：?jiǎn)文退帲瑢?duì)一種一線抗結(jié)核藥物耐藥；耐多藥(MDR-TB)，至少對(duì)異煙肼、利福平耐藥；多耐藥(PDR-TB)，不同時(shí)包括異煙肼、利福平在內(nèi)的一種以上的一線藥物耐藥；廣泛耐藥(XDR-TB)除至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥外，還對(duì)任何氟奎諾酮類藥物耐藥，以及三種二線注射藥物中的一種耐藥。隨機(jī)抽取的178名患者耐藥率為48.3%，其中單耐藥患者35名(19.7%)，耐多藥患者18名(10.1%)，多耐藥患者15名(8.5%)，廣泛耐藥患者5名(2.8%)。任意耐藥順位情況為S>I>R>E，見(jiàn)表1。

表1 178株肺結(jié)核患者耐藥情況分析

2.3 不同特征人群耐藥情況分析

根據(jù)性別、居住地、是否接受過(guò)治療以及年齡情況將患者分類，并對(duì)分類情況進(jìn)行分析，見(jiàn)表2。男性患者耐藥率大于女性患者，農(nóng)村患者耐藥率大于城市患者，復(fù)治患者耐藥率大于初治患者。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)不同特征人群耐藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示除初治及復(fù)治患者在耐多藥人群中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.681，P=0.042)外，其他均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。

表2 不同人群耐藥情況分析

3 討論

本研究顯示，吉林省4個(gè)地區(qū)結(jié)核分枝桿菌總耐藥率、初治患者耐藥率和復(fù)治患者耐藥率均高于2010年全國(guó)一線抗結(jié)核藥物的平均水平(總耐藥率、初治耐藥率和復(fù)治耐藥率分別為36.80%、36.90%和38.5%)[3]，與吉林省2016-2018年研究結(jié)果(一線抗結(jié)核藥物總耐藥率為38.93，初治患者耐藥率為36．30%，復(fù)治患者耐藥率為50．61%)[4]相比，2018-2020年研究結(jié)果總耐藥率、初治患者耐藥率和復(fù)治患者耐藥率較高。說(shuō)明吉林省地區(qū)結(jié)核分枝桿菌分離株對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥情況依然嚴(yán)重。

本文所選取178株樣本系隨機(jī)抽取吉林省4個(gè)地市2018-2020年患者痰培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本，耐藥率為48.3%，其中單耐藥患者35名(19.7%)，耐多藥患者18名(10.1%)，多耐藥患者15名(8.5%)，廣泛耐藥患者5名(2.8%)。長(zhǎng)期廣泛的使用一線藥物，是耐藥率高的主要原因。本次研究的耐藥譜中單耐藥以SM耐藥為主，其次是 CPM和 OFX。耐多藥中以INH+RFP+EMB+SM四種藥物全耐最多。這也意味著患者在治療過(guò)程中需要更多自費(fèi)藥物，從而增加了疾病及生活負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致依從性降低。因此，加大對(duì)耐藥肺結(jié)核藥物的補(bǔ)貼可能對(duì)降低耐藥率起到關(guān)鍵的作用。藥敏結(jié)果顯示任意耐藥順位情況為S>I>R>E，該研究結(jié)果與趙薇[3]等人、朱紅瓊[5]等人研究結(jié)果一致，一線藥物中，利福平耐藥率最高，可能因利福平是臨床上常用的一線抗結(jié)核藥物,由于患者在治療過(guò)程中存在用藥不規(guī)律等情況而導(dǎo)致耐藥。二線藥物中，CPM耐藥率最高，分析原因可能是CPM治療MDR-TB療效明顯，副作用小且臨床應(yīng)用方便而得到廣泛運(yùn)用。

男性患者耐藥率大于女性患者，46-60歲年齡組耐藥率較高，與相關(guān)研究類似[6]。農(nóng)村患者耐藥率大于城市患者，可能因經(jīng)濟(jì)、交通不便、或信息缺乏等原因產(chǎn)生了不規(guī)則服藥史而導(dǎo)致耐藥率上升。復(fù)治患者耐藥率大于初治患者?？赡芤?yàn)椴糠址谓Y(jié)核患者治療不及時(shí)、不規(guī)范，治療期間因?yàn)橐恍┰蜃孕兄袛嘀委煻鴮?dǎo)致結(jié)核病復(fù)發(fā)[7-8]。所以應(yīng)加強(qiáng)對(duì)初治患者的管理，以減少初治患者轉(zhuǎn)為復(fù)治耐藥患者，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)復(fù)治患者的治療和管理，從而減少耐藥肺結(jié)核的傳染。

綜上所述，吉林省結(jié)核病患者對(duì)一線、二線抗結(jié)核藥物耐藥情況較為嚴(yán)重，面對(duì)如此嚴(yán)峻的耐藥形勢(shì)，應(yīng)采取有效措施以降低肺結(jié)核耐藥率，根據(jù)本次研究結(jié)果提出以下建議：一是所有登記的肺結(jié)核患者進(jìn)行耐藥篩查以及加強(qiáng)對(duì)復(fù)治病人的規(guī)范管理，按照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》[9]納入到結(jié)核病管理DOTS(對(duì)非住院肺結(jié)核患者實(shí)行全面監(jiān)督化學(xué)治療，從而可保證患者規(guī)律用藥，提高治愈率)策略中，并積極控制傳染源、落實(shí)有效隔離措施減少傳播。二是結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院應(yīng)對(duì)就診患者進(jìn)行初治與復(fù)治的分類隔離治療，并對(duì)結(jié)核病患者及早進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌耐藥性檢測(cè)。三是對(duì)耐多藥患者進(jìn)行二線藥敏檢測(cè)，加強(qiáng)對(duì)復(fù)治患者的管理，從而提高臨床治愈率，減少耐藥結(jié)核病的傳播。四是應(yīng)積極開(kāi)展新技術(shù)提高檢測(cè)陽(yáng)性率，提高治愈率。