脂肪瘤性腦膜瘤相關研究進展

蔣谷峰 周 杰

1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730030；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院神經外科，甘肅蘭州 730050

腦膜瘤是常見的顱內良性腫瘤，占所有中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS）腫瘤的36%，且發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，在65 歲以后顯著上升。腦膜瘤在女性中的發(fā)生率大約是男性的兩倍，在35～54 歲年齡段的女性中，腦膜瘤的發(fā)生率大概是男性的三倍。此外，腦膜瘤是中胚層起源的腫瘤，被廣泛認為來源于蛛網膜絨毛和顆粒狀蛛網膜帽細胞。根據2016年世界衛(wèi)生組織分類方案，將其分為三類：Ⅰ級（良性），Ⅱ級（非典型）和Ⅲ級（間變性），約80%的腦膜瘤為Ⅰ級；為預測其預后及惡性程度又將Ⅰ級腦膜瘤再分為腦膜皮瘤型、纖維型、過渡型、砂樣瘤形、血管瘤型、血管母細胞型、血管外皮細胞型、乳頭狀、間變性（惡性）等，而脂肪瘤性化生是一種罕見的組織變化。有國外學者在1931年首次作出描述，此后文獻陸續(xù)報道了64 例病例，本研究對這些罕見病例進行綜述，旨在對這一疾病的臨床、病理病生表現及影像學特征上有更進一步認識。

1 病理生理學

根據世界衛(wèi)生組織2016年對腦膜瘤的分類，脂肪瘤性腦膜瘤為良性病變，分級為Grade 1 級，被認為是化生性腦膜瘤的亞型，并且包括能夠分化為不同亞型的含不同間充質細胞的腫瘤。常見的脂肪瘤性腦膜瘤化生分化由腦膜上皮、移行性和纖維性，這些類型的腦膜瘤含有類似于脂肪細胞或成脂細胞的腦膜上皮細胞。2003年，Bolat 等創(chuàng)造了“脂化”一詞，以表示所有具有典型脂肪瘤性腦膜瘤特征的腦膜瘤。

通過對文獻的分析，筆者發(fā)現脂肪堆積主要發(fā)生在腦膜上皮型、過渡型的腦膜瘤中，這些腫瘤包含腦膜上皮型細胞和具有主要脂肪細胞組織類型的細胞的混合物。而分泌型腦膜瘤是腦膜上皮細胞向分泌型轉化的結果；潛在的機制涉及腫瘤細胞糖基化改變。過去認為腦膜瘤中的脂肪積聚是由于腦膜上皮細胞的化生改變所致。然而，最近的研究表明，脂質的積累是由于腫瘤細胞的代謝異常，而不是真正的化生。脂肪細胞成分的比例為10%～90%，脂肪瘤型腦膜瘤腫瘤細胞的細胞質含有大的脂肪滴，主要由甘油三酯組成，其細胞核移向外圍，這些特征能將脂肪瘤性腦膜瘤與黃瘤性腦膜瘤區(qū)分開來，黃瘤性腦膜瘤的中心主要由膽固醇組成，而脂質細胞含有共同的細胞質成分、細胞突起和橋粒，其他鑒別診斷還包括脂肪肉瘤、軟骨瘤、轉移性粘液癌、巨細胞膠質母細胞瘤和表皮樣囊腫等。

2 臨床表現及相關假說

與大多數腦膜瘤亞型一樣，脂肪瘤性腦膜瘤最常發(fā)生在女性身上，其癥狀與腦膜瘤的大小和位置有關，幾乎所有脂肪瘤性腦膜瘤都發(fā)生在幕上部位，額葉和頂葉是最常見的部位。Okamoto 等的病例中，病變位于小腦幕上；而Roncaroli 等報告了3 例脊柱部位的病例。與其他腦膜瘤亞型相似，癲癇和頭痛是主要的發(fā)病癥狀；癲癇發(fā)作可能與位于額葉和顳葉的腫瘤有關，而頭痛則與頂葉腫瘤有關。此外，筆者總結發(fā)現，34%的病例癥狀主要是頭痛，36%為癲癇發(fā)作，其次是視覺障礙占11%，偏癱占9%，步態(tài)不穩(wěn)占6%，不太常見的癥狀如提示額葉病變的行為障礙、記憶力減退和意識模糊，各占5%，其他輕微癥狀包括肌肉無力、脊髓壓迫、注意力缺陷和語言障礙，各占3%，其余6%的病例是在影像學檢查中意外發(fā)現的。

Kasantikul 等報告了1 例脂肪瘤性腦膜瘤與動靜脈畸形（arteriovenous malformations，AVM）相關的病例，且提出AVM 和腦膜瘤共存的原因是蛛網膜細胞受到慢性刺激，從而刺激腦膜病變的生長，該學者同時在對其采用保守治療的方法，治療過程中出現硬膜下血腫，并在腦膜瘤周圍組織中發(fā)現紅細胞和含鐵血黃素，提出頭痛和癲癇等癥狀的出現可能與血管瘤破裂有關，并指出不同厚度的毛細血管和小靜脈組成了脂肪瘤性腦膜瘤的血管網絡。

3 輔助診斷

3.1 影像學診斷

在平掃CT 上，典型的腦膜瘤表現為附著在硬腦膜的軸外實性病變，其密度與腦實質相似，增強均勻，由于脂肪組織成分的衰減值介于-50 和-100 之間，在CT 平掃中脂肪瘤性腦膜瘤顯示為低密度； 而在MRI成像中，當脂肪成分豐富時，病變在T1 加權圖像和T2加權圖像中呈現高信號，在脂肪抑制序列中信號丟失； 當脂肪成分較少時，T1 和T2 中的信號則是等強度的，而對比度增強是均勻的。此外，脂肪瘤性腦膜瘤引起的水腫常常不存在，若出現水腫則可能提示腫瘤已浸潤，在沒有腫瘤侵襲的特定腦膜瘤亞型（如分泌型）的情況下，水腫可能與腦膜細胞產生的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）相關。1 例脂肪瘤性腦膜瘤進行的灌注加權磁共振成像（perfusion weighted imaging-magnetic resonance，PWI-MR）顯示，病變的異常血供不足，常表現為相對腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）水平極低，因此精確評估脂肪瘤性腦膜瘤的放射學特征對于表征這種腫瘤的良性性質具有重要意義，CT 圖像顯示的低密度常與囊性變性、腫瘤壞死或既往出血相關，而T1 加權MRI 顯示的高強度常與脂肪瘤、畸胎瘤或偶發(fā)出血相關。

3.2 病理學及免疫組化

Colnat-Coulbois 等報道了1 例顳葉脂肪瘤性腦膜瘤伴有大蝶骨翼肥厚，與此相反，有研究者發(fā)現相關病例出現頂葉脂肪瘤性腦膜瘤并伴有骨內壁侵蝕，這提示該腫瘤對骨質既有刺激成骨作用也有破骨效果。在大多數病例的術中，肉眼可見該腫瘤邊緣清晰，病變呈淡黃色、柔軟，難以與脂肪組織區(qū)分，不同組織學表現為脂肪瘤成分38%，過渡腦膜瘤12%，分泌性腦膜瘤8%，微囊性腦膜瘤脂肪瘤成分3%，在組織學上，由常規(guī)類型腦膜瘤內的脂肪細胞樣細胞組成，這些細胞末端呈錐形，細胞核呈圓形，細胞質為嗜酸性，有絲分裂指數非常低，增殖率Ki67 標記顯示值＜1%。此外，免疫組化結果顯示，脂肪瘤性上皮化生腦膜細胞對上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）具有免疫反應性，10 例腦膜瘤表現為孕酮受體，9 例腦膜瘤顯示S-100 蛋白陽性，3 例腦膜瘤顯示CD-99 陽性，3 例腦膜瘤顯示細胞角蛋白陽性，2 例CEA 陽性，脂化腦膜瘤細胞對EMA、孕酮受體呈陽性（與更嚴重預后和復發(fā)相關），而對神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、雌激素則為陰性；此外，脂化腦膜瘤細胞的鈣黃素也為陰性，已被證實為高度敏感但非特異性標記物。綜上，這些組織病理學特征是區(qū)分該腫瘤典型的脂肪瘤病過程與其他診斷的必要診斷要素，在腫瘤脂化的情況下，脂肪瘤性腦膜瘤和脂肪瘤的鑒別診斷依賴于免疫組化分析，EMA 和波形蛋白（vimentin，VMT）是腦膜瘤的獨特標記物，反映了上皮細胞和間充質細胞，而S-100 和孕酮受體則可證實細胞是否為腦膜上皮細胞分化。此外，在同時存在分泌細胞和脂肪細胞存在的情況下，分泌型腦膜瘤的透明包涵體還會顯示周期性酸性席夫（periodic acid schiff，PAS）染色和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）陽性。

4 鑒別診斷

4.1 黃色瘤型腦膜瘤

黃色瘤型腦膜瘤肉眼呈扁圓形，包膜完整，切面灰白淡黃色，實性。鏡下可見散在大片泡沫細胞，泡沫細胞與脂肪瘤性腦膜瘤中的脂肪細胞之不同。泡沫細胞體積較大，胞漿內充滿細小空泡，胞核位于中央其所含脂滴為膽固醇酯。該泡沫細胞形成有兩種可能：①由腦膜皮細胞向中胚層分化，進而形成泡沫細胞；②有局部組織出血壞死，膽固醇沉積等繼發(fā)巨噬細胞吞噬而形成肉芽腫性改變，其確切機制有待進一步研究。

4.2 微囊性腦膜瘤

微囊性腦膜瘤肉眼呈暗紅色，包膜完整，質軟，半透明狀富含水分，切片見多發(fā)性小囊如海綿狀；鏡下見瘤組織內有大小不等的囊腔，腔內見粉染的漿液，內表面未見細胞被復。囊壁由瘤細胞構成，細胞核圓形，胞漿淡粉色，部分瘤細胞有胞漿突起，部分呈渦旋狀排列。

5 治療

5.1 手術治療

與其他非典型腦膜瘤一樣，目前對于脂肪瘤性腦膜瘤或腫瘤再復發(fā)的患者，手術治療仍是首選并行之有效的治療方法。手術治療不僅能快速緩解脂肪瘤性腦膜瘤患者因顱內腫瘤占位效應引起的壓迫癥狀，而且便于醫(yī)師于術中直觀地了解腫瘤血供、壞死鈣化等情況，脂肪瘤性腦膜瘤切除程度主要受限于腫瘤位置、 大小及與周圍正常腦組織和神經的空間結構關系。顱底、海綿竇區(qū)、侵襲竇內的脂肪瘤性腦膜瘤常較難實現手術全切。顱底腦膜瘤手術難度大，較其他位置更難實現腫瘤的全切除。Matsuyama 等估計脂肪瘤性腦膜瘤的復發(fā)率約為17%，這些復發(fā)與未完全切除的病例有關。脂肪瘤性腦膜瘤雖被歸類為世界衛(wèi)生組織I 級腫瘤，但Aage 等描述的一例脂肪瘤性腦膜瘤，其細胞增生、小細胞改變和鞘狀結構提示為世界衛(wèi)生組織Ⅱ級腫瘤的非典型腦膜瘤。同時Sadiya 等描述的復發(fā)性腦膜瘤的病例表現為非典型增生（有絲分裂>4/10 hpf）、 脂肪瘤型腦膜瘤和局灶性乳頭狀的特征。因此，正確識別這些與腫瘤侵襲性和較高復發(fā)率相關的特征至關重要。

5.2 輔助性放射治療

放射治療是脂肪瘤性腦膜瘤手術治療后的常見輔助治療方式，但無論是傳統(tǒng)的放射治療還是立體定位放射治療的診療方案及具體療效，均存在一些爭議。有學者分析了一組1993—2013年間接受術后伽馬刀治療的包括脂肪瘤性腦膜瘤的非典型和間變性腦膜瘤患者，這組患者中位腫瘤體積和邊緣劑量分別為11.7 ml（范圍2～53 ml）和13.1 Gy（范圍12.0～16.5 Gy），結果顯示，世界衛(wèi)生組織Ⅱ級腦膜瘤患者3a 和5a 總生存率分別為97.1%和88.3%，作者推薦使用更高的邊緣劑量（>13 Gy）來實現更好的脂肪瘤性腦膜瘤局部控制。

5.3 藥物治療

目前暫無針對脂肪瘤性腦膜瘤的藥物治療，但鑒于脂肪瘤性腦膜瘤屬于非典型腦膜瘤的一種，適用于非典型腦膜瘤的相關藥物或許能作為以后治療方向的參考，如舒尼替尼是一種酪氨酸激酶抑制類藥物，可通過抑制VEGF 受體和血小板衍生生長因子受體的途徑達到治療腫瘤的作用；吉非替尼作為一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑同樣被應用于腦膜瘤治療中；羥基脲可透過血腦屏障，也是首個用于治療難治性腦膜瘤的藥物，已被證實體外可以通過引起細胞凋亡抑制腦膜瘤細胞生長，其在復發(fā)性腦膜瘤治療中的作用已被廣泛探討。

6 結語

通過回顧文獻，本研究展示了有助于正確識別這種罕見類型腦膜瘤的典型特征。脂肪瘤性腦膜瘤在癥狀出現時的主要臨床特征是癲癇發(fā)作，隨后伴有頭痛和偏頭痛，伴有或不伴有視覺先兆。脂肪瘤性腦膜瘤的影像學揭示了有助于正確分類和區(qū)分脂肪瘤型腦膜瘤和不同來源的病變的特征，這些病變在MRI 序列上表現出相似的密度或強度，但具有惡性行為。鑒于特異性組織學和免疫組織學檢查結果與放射學特征存在一定聯(lián)系，所以運用組織學、免疫組織學表現與影像學表現相結合能更早地識別區(qū)分脂肪瘤性腦膜瘤，主要需要與黃色瘤型腦膜瘤和微囊型腦膜瘤相鑒別，對于脂肪瘤性腦膜瘤，盡可能手術切除仍是最根本的治療方法，部分或不完全切除并伴有殘余腫瘤將可能導致高復發(fā)率，全部切除為治療該罕見疾病的根治方法，有更好的預后并能降低復發(fā)率，此外，針對脂肪瘤性腦膜瘤的輔助性放射治療和藥物治療雖然不多，但已有研究表明其對大部分非典型腦膜瘤具有重要意義，對以后脂肪瘤性腦膜瘤的治療起到一定指導作用。