120例骨髓增生異常綜合征去甲基化治療臨床分析

張同豹

北京燕化醫(yī)院血液科，北京 102500

骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndrome,MDS） 屬于造血干/祖細(xì)胞獲得性克隆性疾病，在病情發(fā)生以及發(fā)展期間伴有三系血細(xì)胞發(fā)育異常，又將其稱之為病態(tài)造血，進(jìn)行性、難治性外周血細(xì)胞減少，骨髓無效性造血，具有向急性髓系白血病（acute myelodysplasticleukemia，AML）轉(zhuǎn)化的高危險(xiǎn)性[1]。MDS 患者自然病程與預(yù)后之間存在較大的差異性，在治療期間需要遵循個(gè)體化原則，根據(jù)MDS 患者預(yù)后效果進(jìn)行分組，此外以患者年齡、合并癥、體能狀況以及治療依從性為依據(jù)展開綜合分析，選擇針對(duì)性治療方案[2]。近年研究資料表明，分析MDS 疾病發(fā)生和發(fā)展的主要因素在于表觀遺傳學(xué)改變，特別是DNA 甲基化異常[3]。選擇應(yīng)用去甲基化藥物進(jìn)行治療有利于恢復(fù)腫瘤抑制基因功能，進(jìn)行MDS 疾病進(jìn)展的逆轉(zhuǎn)，這是目前MDS 治療的主要方法[4]。為 此，本文選 擇2017年6月—2021年6月北京 燕化醫(yī)院確診為骨髓增生異常綜合征患者120例為研究對(duì)象，旨在分析地西他濱與阿扎胞苷在骨髓增生異常綜合去甲基化治療中所取得的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院確診為120例骨髓增生異常綜合征患者為研究對(duì)象，遵照隨機(jī)數(shù)表法分為地西他濱組、阿扎胞苷組，各60例。地西他濱組中男52例，女8例；年齡56~79歲，平均（67.89±2.84）歲；病程1~8個(gè)月，平均（4.29±1.57）個(gè)月。阿扎胞苷組中男48例，女12例；年齡54~84歲，平均（67.42±2.94）歲；病程1~7個(gè)月，平均（4.17±1.66）個(gè)月。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)予以審核、批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例資料完整，隨訪資料齊全；②研究對(duì)象臨床癥狀、體征與中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)通過的2019年版《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合[5]；③所選對(duì)象至少接受治療6個(gè)療程；④患者、家屬知曉研究?jī)?nèi)容，且均已自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)接受造血干細(xì)胞移植或者采取細(xì)胞毒性化療者；②表現(xiàn)為先天性或者遺傳性血液疾病、凝血功能障礙、病毒感染者；③病情加重（轉(zhuǎn)化為白血?。┱?；④對(duì)于研究期間所用藥物過敏者；⑤表現(xiàn)為慢性病性貧血；⑥存在慢性肝病以及慢性腎功能不全或者伴隨發(fā)生臟器功能障礙者；⑦患有嚴(yán)重心腦血管疾病以及相關(guān)并發(fā)癥者；⑧存在意識(shí)障礙、精神類疾病、視聽障礙者；⑨研究期間治療依從性較差者；⑩臨床資料缺失者；研究中途退出者。

1.3 方法

兩組患者在入院以后根據(jù)病情[血紅蛋白（haemoglobin, Hb）<60 g/L,血小板計(jì)數(shù)（Platelet count, PLT）<20×109/L]采取對(duì)癥支持治療措施，治療措施包含紅細(xì)胞懸液輸注、血小板輸注，合并感染時(shí)采取抗感染以及抗真菌藥物治療。所選患者均予以常規(guī)心電圖、血、尿常規(guī)檢查以及肝腎功能結(jié)束以后展開上述治療措施。

地西他濱組根據(jù)病情（Hb<60 g/L,PLT<20×109/L）于對(duì)癥支持治療措施后予以注射用地西他濱（晴維可，國藥準(zhǔn)字H20 120066；規(guī)格：25 mg），用藥劑量為20 mg/m2，用藥方式為靜脈滴注，d1~d5，連續(xù)用藥28 d 為1個(gè)療程。阿扎胞苷組患者于用藥期間注射用阿扎胞苷（維達(dá)莎，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)H20 170238；規(guī)格：100 mg），用藥劑量為75 mg/m2，靜脈滴注，d1~d7，連續(xù)用藥28 d 為1個(gè)療程。兩組患者于治療期間均連續(xù)用藥6個(gè)療程。于6個(gè)療程后檢查患者實(shí)際情況，如果血液、骨髓學(xué)檢查結(jié)果未見明顯變化則終止治療；若有效可繼續(xù)治療。于患者治療期間依照其實(shí)際情況，采取抗感染、成分輸血等對(duì)癥支持治療措施，如果患者在治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)立即評(píng)估處理，根據(jù)病情嚴(yán)重程度決定是否繼續(xù)治療。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床治療有效率：在患者采取治療措施以后以《MDS 國際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)》[6-7]的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，將治療效果劃分為4個(gè)等級(jí)，完全緩解（CR）：采取骨髓檢查后所得結(jié)果為原始細(xì)胞比例≤5%，且所有細(xì)胞系成熟正常；外周血檢驗(yàn)結(jié)果為Hb≥110 g/L，ANC≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L；部分緩解（PR）：評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為患者治療后其他條件達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)：骨髓原始細(xì)胞和治療前比較至少減少50%，但仍達(dá)到>5%，于治療期間不考慮骨髓細(xì)胞增生程度、形態(tài)學(xué)；疾病穩(wěn)定（SD）：即患者采取治療措施以后未達(dá)到部分緩解最低標(biāo)準(zhǔn)，但至少8 周以上無疾病進(jìn)展；疾病進(jìn)展（PD）：原始細(xì)胞增加≥50%，出現(xiàn)下列任何1 項(xiàng)：ANC 或PLT 較最佳緩解/療效時(shí)下降≥50%，Hb 下降≥20 g/L 依賴輸血。血液學(xué)改善（hematologic improvement，HI）：以患者血液學(xué)檢查結(jié)果和輸血情況為依據(jù)評(píng)價(jià)血液學(xué)改善情況[8]?？傆行剩∣RR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+HI例數(shù)）/60×100.00%。

（2）不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)分析兩組患者用藥以后不良反應(yīng)發(fā)生概率。①血小板減少：0 級(jí)即患者血小板數(shù)值正常；Ⅰ級(jí)患者血小板計(jì)數(shù)為5~10 萬，無出血傾向，可以不予治療；Ⅱ級(jí)患者血小板計(jì)數(shù)為3~5 萬，存在出血傾向，不可進(jìn)行任何手術(shù)；Ⅲ級(jí)患者血小板重度減少，血小板計(jì)數(shù)為2~3 萬，出血傾向增加；Ⅳ級(jí)患者血小板計(jì)數(shù)<1 萬，大部分患者存在皮膚以及黏膜出血癥狀，可能發(fā)生腦出血等危及生命的出血現(xiàn)象。②紅細(xì)胞減少：0 級(jí)為血紅蛋白為>10.9 g/dl、Ⅰ級(jí)血紅蛋白10.0~10.9 g/dl、Ⅱ級(jí)血紅蛋白8.0~9.9 g/dl、Ⅲ級(jí)血紅蛋白6.5~7.9 g/dl、Ⅳ級(jí)血紅蛋白<6.5 g/dl。③肺部感染：0 級(jí)患者未見感染發(fā)生；Ⅰ級(jí)表現(xiàn)為輕度感染；Ⅱ級(jí)為中度感染；Ⅲ級(jí)嚴(yán)重感染；Ⅳ級(jí)表現(xiàn)為嚴(yán)重感染，甚至?xí)＜吧踩?。④中性粒?xì)胞絕對(duì)值減少：0 級(jí)中性粒細(xì)胞為>2×109/L、Ⅰ級(jí)中性粒細(xì)胞為1.5~1.9×109/L、Ⅱ級(jí)中性粒細(xì)胞為1.0~1.4×109/L、Ⅲ級(jí)中性粒細(xì)胞為0.5~0.9×109/L、Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞為<0.5×109/L。⑤骨髓抑制：0 級(jí)為患者外周白細(xì)胞、血小板以及血紅蛋白數(shù)值正常；Ⅰ級(jí)患者白細(xì)胞于3 000~4 000/mL，血紅蛋白為95~100 g/L，血小板在7.5~10 萬/mL；Ⅱ級(jí)骨髓抑制為患者白細(xì)胞于2 000~3 000/mL 之間，血紅蛋白在80~95 g/L 之間，血小板在5~7.5 萬/mL；Ⅲ級(jí)白細(xì)胞在1 000~2 000/mL之間，血紅蛋白在65~80 g/L之間，血小板在2.5~5萬/mL；Ⅳ級(jí)白細(xì)胞在0~1 000/mL 之間，血紅蛋白<65 g/L，血小板<2.5 萬/mL。⑥消化道反應(yīng)：0 級(jí)為患者無惡心、嘔吐、腹瀉等相關(guān)癥狀；Ⅰ級(jí)患者食欲正常，嘔吐發(fā)生頻率為1 次/24 h，大便次數(shù)增加2~3 次/d；Ⅱ級(jí)為患者食欲下降，嘔吐發(fā)生頻率為2~5 次/24 h，大便增加為4~6 次/d；Ⅲ級(jí)為患者無法進(jìn)食，嘔吐發(fā)生頻率為6~10次/24 h，大便頻率為7~9次/d；Ⅳ級(jí)患者嘔吐發(fā)生率10 次/d 以上，大便頻率增加至>10 次/d。

（3）外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)：統(tǒng)計(jì)分析地西他濱組、阿扎胞苷組患者治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White blood cell,WBC）、Hb、PLT 等指標(biāo)數(shù)值變化情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（xˉ±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療有效率比較

地西他濱組臨床治療有效率68.33%高于阿扎胞苷組臨床治療有效率40.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較Table 1 Comparison of treatment effectiveness between the two groups of patients

2.2 兩組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度比較

兩組骨髓抑制和血小板減少的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度對(duì)比（n）Table 2 Comparison of adverse reaction severity between the two groups of patients（n）

續(xù)表2Continued table 2

續(xù)表2Continued table 2

2.3 兩組患者外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)比

治療前，兩組外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)等相關(guān)指標(biāo)數(shù)值對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，地西他濱、阿扎胞苷組外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)等相關(guān)數(shù)值對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)比(±s)Table 3 Comparison of peripheral blood cell count between the two groups of patients(±s)

表3 兩組患者外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)比(±s)Table 3 Comparison of peripheral blood cell count between the two groups of patients(±s)

?

3 討論

骨髓增生異常綜合征的臨床特征主要表現(xiàn)為一系、二系或全血細(xì)胞減少，病態(tài)造血，屬于克隆性造血干細(xì)胞疾病，在病情發(fā)展期間具有向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致骨髓中粒細(xì)胞以及外周血發(fā)生異常增生，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)感染、發(fā)熱、出血以及貧血等相關(guān)臨床癥狀，甚至?xí)斐苫颊咚劳鯷9]。目前，骨髓增生異常綜合征的病因不夠明確，此類疾病缺乏療效確切的藥物治療措施，唯一治愈方式為異體造血干細(xì)胞移植[10]。因骨髓增生異常綜合征發(fā)病群體大多為老年人，采取異體造血干細(xì)胞移植的耐受性不夠，大多數(shù)患者不適合采取異基因造血干細(xì)胞移植治療，還需選擇表觀遺傳學(xué)改變治療[11]。分析骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機(jī)制可能與DNA 高甲基化及抑癌基因失去作用具有密切聯(lián)系，DNA 去甲基化治療屬于目前治療的新靶點(diǎn)[12]。

本次研究結(jié)果證實(shí)，兩組不良反應(yīng)嚴(yán)重程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，地西他濱組、阿扎胞苷組外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)等相關(guān)指標(biāo)數(shù)值對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，地西他濱組、阿扎胞苷組外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)等相關(guān)數(shù)值對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。地西他濱組臨床治療有效率68.33%高于阿扎胞苷組40.00%（P<0.05），本研究與盧玉華等[13]的研究中地西他濱組總有效率（OR）63.33%，明顯高于地西他濱組30.00%（P<0.05）。分析原因如下：臨床研究治療證實(shí)，高危MDS 患者進(jìn)展為急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)性比較高，該類疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，針對(duì)該類疾病主要采取化療、支持治療以期延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。近年來，越來越多的研究資料證實(shí)，在MDS發(fā)生、進(jìn)展以及向白血病轉(zhuǎn)化中高度甲基化均發(fā)揮了重要作用，應(yīng)用去甲基化藥物展開針對(duì)性治療有利于提高患者預(yù)后效果[14-15]。地西他濱、阿扎胞苷均屬于近幾年于MDS臨床治療期間被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)應(yīng)用的去甲基化藥物，兩者藥物對(duì)MDS均具有明確效果[16]。但國內(nèi)對(duì)于兩種藥物的療效、安全性差異依然無明確定論[17]。

綜上所述，骨髓增生異常綜合征治療期間采取去甲基化治療具有肯定的臨床治療效果，但是在用藥期間增加了骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性。在本次對(duì)照研究期間，所選樣本量比較小，在安全性病理研究方面于后續(xù)研究期間還需進(jìn)一步分析其相關(guān)影響因素，采取全面的改善措施。