反復發(fā)作的遺傳性胰腺炎1例及其家系突變分析

任曉俠 葛庫庫 劉歡宇 張含花 韓亞楠 王華 車鳳玉 方瑩

西安市兒童醫(yī)院消化科，西安 710003

【提要】 遺傳性胰腺炎是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，約占胰腺炎總數(shù)的8.7%，常在兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為反復發(fā)作的急性胰腺炎。該病增加了慢性胰腺炎和胰腺癌的患病風險?，F(xiàn)報道1例14歲男性青少年慢性胰腺炎的診治經(jīng)過，經(jīng)二代測序技術最終證實為SPINK1及CFTR雙基因雜合變異所致遺傳性胰腺炎。

遺傳性胰腺炎是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，約占胰腺炎總數(shù)的8.7%[1]，常在兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為反復發(fā)作的急性胰腺炎，該病增加了CP和胰腺癌的患病風險，在1952年由Comfort和Steinberg發(fā)現(xiàn)并確立[2]。對于遺傳性胰腺炎的系統(tǒng)性研究報道多見于歐洲和北美洲，日本也有相關報道[2-4]，而中國報道則較少，且多數(shù)是以個例報道和綜述為主，沒有系統(tǒng)的大規(guī)模研究。遺傳性胰腺炎好發(fā)于兒童和青少年，起病年齡多在20歲前，并且母系遺傳患兒的發(fā)病年齡(約在9歲)早于遺傳自父親的患兒(約在14歲)[5]。臨床表現(xiàn)及遺傳學特點復雜多樣，主要特征為與急性胰腺炎癥狀類似的反復腹痛，但其發(fā)病年齡較早，且呈家族聚集性?，F(xiàn)有研究認為，引起該病的變異基因主要包括PRSS1、SPINK1、CTRC、CPA1、CFTR、CEL/CEL-HYB、CLDN2、TRPV6、CaSR、AP2S1等[6-8]。本文報道1例隨訪4年的SPINK1及CFTR雙基因變異的難治性反復發(fā)作的青少年慢性胰腺炎，對其發(fā)病特征、疾病管理及基因突變情況進行探討。

一、臨床資料

患者男，14歲。因“反復上腹部疼痛2年”入院。2016年7月(11歲)發(fā)病，進食高脂食物后出現(xiàn)劇烈上腹痛，能耐受，伴惡心嘔吐，當?shù)夭檠矸勖?06 U/L，以“急性胰腺炎”收入當?shù)蒯t(yī)院，給予禁飲食、抑酸、抑酶、補液等治療12 d后癥狀好轉出院。其后類似癥狀反復發(fā)作6次，均住院非手術治療后癥狀緩解出院。既往無吸煙飲酒史，無外傷手術史，否認家族遺傳病史。入院體檢：發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，神志清，精神欠佳，無黃染、皮疹，心肺未見異常。腹平坦，觸軟，上腹壓痛，無反跳痛、肌緊張，未觸及包塊，肝脾未觸及，Murphy征陰性，無移動性濁音，腸鳴音5次/min。實驗室檢查：血常規(guī)、凝血功能及肝功能正常，血鈣2.33 mmol/L，血淀粉酶74 U/L，尿淀粉酶261 U/L，葡萄糖3.8 mmol/L。2018年6月7日腹部CT示胰腺未見異常；MRCP示腹、背側胰管未見匯合，考慮胰管先天發(fā)育異常，胰腺分裂，胰管輕度擴張，肝內(nèi)外膽管未見異常。入院后給予禁飲食、抑酶、抑酸、補液治療。2018年7月3日在全麻下行ERCP，術中見主乳頭無異常，副乳頭略腫大，開口無異常。經(jīng)主乳頭插管成功，0.035導絲進入主胰管體尾部，造影可見主胰管全程顯影，最寬處內(nèi)徑約2 mm，無明顯狹窄，無異常透光區(qū)，可見背側胰管顯影，內(nèi)徑約2 mm，吸引可見造影劑、胰液排出通暢，退鏡終止檢查。ERCP診斷：胰管造影未見異常。術后患兒無腹痛、發(fā)熱、出血等不適，血常規(guī)、血淀粉酶未見異常。腹痛緩解出院，囑出院后忌暴飲暴食、避免高脂飲食等誘發(fā)因素。建議基因檢測，家長拒絕。后患兒病情反復，多次按急性胰腺炎住院行內(nèi)科治療。2019年2月復查腹部CT平掃示胰腺多發(fā)鈣化灶(圖1A、1B)；MRCP示胰腺信號不均勻，胰管擴張(圖1C)，肝內(nèi)外膽管未見異常，考慮診斷為CP。

圖1 患兒腹部影像學征象。腹部CT平掃示胰腺多發(fā)鈣化灶(1A、1B)； MRCP示胰腺信號不均勻，胰管擴張(1C)

二、家系調(diào)查

患兒父親及母親非近親婚配，無任何胰腺炎病史及臨床癥狀；患兒舅舅家表弟9歲時有復發(fā)性胰腺炎病史，共發(fā)作5次，控制飲食后未再發(fā)病(圖2)。否認家系中成員遺傳性疾病病史。

注：Ⅱ-1為患兒父親，Ⅱ-2為患兒母親，Ⅲ-2為患兒，Ⅲ-4為患兒表弟圖2 遺傳性胰腺炎患兒家族譜系圖

三、基因檢測

為查明病因，在獲得其父母的書面知情同意后，對患兒及父母進行了基因檢測?；蛐蛄蟹治鼋Y果顯示，患兒7號染色體CFTR基因的10外顯子上的NM_000492:c.1351G>A(p.Gly451Arg)雜合變異(圖3)，5號染色體SPINK1基因4號外顯子上的NM_003122：.93_101delATGTTACAA(p.31_33del)LysCysTyr雜合變異(圖4)?；純耗赣H攜帶上述兩個雜合變異，患兒父親未攜帶此變異，基因檢測結果見表1。對患兒表弟及其父母進行基因測序，均未發(fā)現(xiàn)攜帶相關變異基因。

四、病情演變及隨訪情況

2020年3月13日患兒再次突發(fā)腹痛，急查血淀粉酶1 288 U/L，血脂肪酶1 062 U/L，給予生長抑素抑酶、艾司奧美拉唑抑酸、禁飲食等治療，酶學恢復正常。3月20日行ERCP+EPT+胰管支架置入術，術中見主胰管全程擴張，副胰管顯影、擴張，最寬約6 mm，行數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)可見胰管內(nèi)較多透光區(qū)(圖5A)，胰管括約肌切開，球囊清理出大量蛋白石(圖5B)。循導絲置入7Fr-9 cm、7Fr-7 cm單豬尾胰管支架于主胰管內(nèi)(圖5C、5D)。術中留置鼻空腸營養(yǎng)管，行半要素飲食喂養(yǎng)，經(jīng)口少量流食。術后隨訪1年，患兒腹痛緩解，臨床未再反復，復查血淀粉酶、脂肪酶無升高。4個月后拔除空腸營養(yǎng)管，6個月后一枚支架自行脫落，1年后內(nèi)鏡下拔除剩余另一枚支架，經(jīng)口低脂飲食，體重增長15 kg，復查胰腺影像學較前無加重。2018年隨訪至2022年3月，患兒全程監(jiān)測臨床癥狀體征、酶學、影像學改變等，通過臨床干預、疾病指導，自2020年3月ERCP術后至2022年3月，2年間臨床癥狀未再反復。目前16歲6月，身高178 cm，體重63 kg，體重指數(shù)為19.8 kg/m2。

圖3 遺傳性胰腺炎患兒(3A)、患兒父親(3B)、患兒母親(3C)CFTR基因分析結果

圖4 遺傳性胰腺炎患兒(4A)、患兒父親(4B)、患兒母親(4C)SPINK1基因分析結果

表1 患兒基因檢測相關結果

圖5 患兒ERCP術中圖像。DSA示胰管內(nèi)較多透光區(qū)(5A)；球囊清理出大量蛋白石(5B)；DSA示雙枚單豬尾胰管支架于主胰管內(nèi)(5C)；雙枚單豬尾胰管支架內(nèi)鏡圖像(5D)

討論本例患兒3年余14次住院，排除其他胰腺炎致病因素，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)其攜帶SPINK1基因c.93-101delATGTTACAA(p.31-33delKCY)雜合變異及CFTR基因c.1351G>A(p.G451R)雜合變異，并且母親攜帶這兩個雜合變異，可以合理地得出結論，遺傳性胰腺炎是該青少年反復發(fā)作急性胰腺炎的重要病因。

Sanger測序家系驗證顯示患兒母親攜帶上述兩個雜合變異，患兒父親未攜帶。由于遺傳性胰腺炎存在不完全外顯，因此其母親并未表現(xiàn)相關癥狀。本例患兒攜帶的CFTR基因c.1351G>A(p.G451R)雜合變異，為CP相關的已知變異。Zou等[9]對1 061例中國漢族CP患者進行靶向測序發(fā)現(xiàn)1例患者攜帶該雜合變異，同時在1 196名正常對照人群中未發(fā)現(xiàn)該變異；該變異未見正常人群數(shù)據(jù)庫報道；生物信息學蛋白功能預測軟件SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster預測均為有害。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會(ACMG)指南，該變異定義為臨床意義未明?；純簲y帶的SPINK1基因c.93_101delATGTTACAA(p.31_33delKCY)雜合變異同樣為CP相關的已知變異。Qian等[10]在1例16歲患有CP的患者中檢測到該變異，在正常人群數(shù)據(jù)庫中的頻率是0.00001，為低頻變異；生物信息學蛋白功能預測軟件MutationTaster預測為多態(tài)性。根據(jù)ACMG指南，該變異定義為臨床意義未明。

SPINKl基因突變導致抑制胰蛋白酶活性水平下降，從而引起對胰腺炎的易感性增加[11]。SPINKl基因常見的突變位點包括N34S、P55S(多見于歐洲和美國)以及IVS3+2TC(常見于亞洲)[12]，該基因的突變可能會使胰腺炎的發(fā)病風險增加23%[13]。CFTR是囊腫性纖維化遺傳病的致病基因，有研究發(fā)現(xiàn)50%以上CFTR基因突變的遺傳性胰腺炎患者年齡超過30歲[14]，約有1.5%的囊腫性纖維化患者會患數(shù)次胰腺炎。如果患者同時攜帶多個突變基因，那么其胰腺炎發(fā)病率會顯著增加[15]。 本例患兒同時攜帶2個基因變異，因此其反復發(fā)病頻率高。

目前針對遺傳性胰腺炎患者尚無特異性的治療方法，治療原則與其他原因導致的胰腺炎相同[16]。北美兒科胃腸病學、肝病學和營養(yǎng)學會胰腺委員會強調(diào)解決CP患兒的疼痛管理[17]，同時建議在需要內(nèi)鏡引流時采用EUS。ERCP及胰管結石引流可使CP患兒癥狀得到改善，減少胰腺炎發(fā)作[18-19]。結合本例患兒胰腺影像學動態(tài)變化，胰腺逐漸出現(xiàn)胰管擴張及多發(fā)鈣化灶，行ERCP乳頭括約肌切開、胰管取石及胰管支架置入后，患者癥狀緩解，1年內(nèi)未再出現(xiàn)胰腺炎復發(fā)。

由此可見，對于臨床上反復發(fā)作胰腺炎的兒童和青少年，可通過基因測序尋找潛在的致病因素，從基因檢測中獲得的信息有利于進行家庭篩查以及發(fā)現(xiàn)其他異常，也可用于指導患者的長期治療。遺傳性胰腺炎具體發(fā)病機制不明，且不同的致病基因所存在的突變位點也尚未被完全發(fā)現(xiàn)，其拷貝數(shù)與遺傳性胰腺炎的確切關系也未明確，因此實現(xiàn)遺傳性胰腺炎快速基因診斷及個性的基因治療仍需要進行長期、大量的研究。

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