內鏡超聲對胰腺囊性病變的診斷價值

許藝凡 陳潔 徐燦 安薇 金震東 蔣斐

海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內科，上海 200433

隨著CT、MRI等影像學檢查技術的不斷發(fā)展，胰腺囊性病變(pancreatic cystic lesions，PCLs)的檢出率逐漸增高，我國PCLs患病率約為1.3%[1]，并隨著年齡增長而增加[2]。PCLs可分為腫瘤性和非腫瘤性病變，其中腫瘤性病變主要包括漿液性囊腺瘤(serous cystic neoplasms，SCN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasms，MCN)、導管內乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)、實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary neoplasms，SPN)和胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PNET)，非腫瘤性病變主要為假性囊腫、潴留囊腫[3-4]。PCLs的初步診斷及分型常根據(jù)影像學特征確定，診斷不明者需進一步行內鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)、囊液生物化學及細針穿刺組織細胞學檢查(endoscopic ultrasonography-guided fine needle biopsy，EUS-FNA)。SCN因惡變率低，多建議長期隨訪；而IPMN、MCN、SPN等有潛在惡變風險，存在高危因素且無禁忌證者建議手術治療[3,5]。目前，準確診斷病變類型并選擇合適的治療方式仍是PCLs診治和管理的核心難題。本研究回顧性分析211例PCLs確診患者的臨床及EUS影像特征，對比良惡性PCLs診治情況，分析評價EUS對PCLs的臨床診斷價值。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2011年1月至2021年12月間海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院收治的211例PCLs患者。納入標準：(1)通過腹部彩超、CT或MRI初步診斷為PCLs；(2)至少行1次EUS檢查；(3)通過穿刺物細胞學、組織學檢查，或手術標本病理學檢查明確診斷；(4)病歷資料完整。排除病理診斷不明者。

二、EUS檢查方法

采用超聲內鏡(CF-UCT260、CF-UCT240、CF-UE260、EG-580UT、EG34-J10U)和專用穿刺針(Boston 19G和22G、Cook 19G和22G、Cook procore 19G和22G、Olympus 22G)。術前排除內鏡及穿刺禁忌證，向患者及家屬告知操作相關風險，并簽署知情同意書?；颊咝g前常規(guī)禁食6～8 h。內鏡醫(yī)師持鏡從十二指腸乳頭后退至胃體觀察胰腺整體，探查病變部位及其與周圍臟器、血管的關系，測量病灶長徑，觀察病灶的影像特征，避開血管進行穿刺，視情況進行囊液負壓吸引及囊壁組織穿刺。囊液行液基細胞學和生物化學檢驗，組織條行組織病理檢查和(或)免疫組織化學檢查。EUS操作均由經驗豐富的高年資內鏡醫(yī)師完成。

三、觀察項目和分組

1．觀察項目：(1)一般資料，包括患者性別，年齡，首發(fā)癥狀(腹痛、腹脹、消瘦、黃疸等)，并發(fā)癥(急性胰腺炎、新發(fā)糖尿病等)。(2)EUS影像學特征，包括病變部位，病灶大小，有無囊壁增厚、壁結節(jié)，主胰管是否擴張，囊內有無分隔及實性成分等。(3)囊液生物化學檢驗結果，包括淀粉酶、CEA、糖類抗原72-4(CA72-4)、葡萄糖。(4)穿刺物的囊液液基細胞學和組織學檢查，以及手術標本病理檢查所見。

2．分組：(1)黏液性與非黏液性病變。將病理診斷結果為IPMN、MCN者納為黏液性病變，將胰腺假性囊腫、SCN、SPN、PNET納為非黏液性病變。(2)良性與惡性病變。EUS穿刺標本的液基細胞學檢查發(fā)現(xiàn)異型細胞或癌細胞者及術后病理診斷為胰腺導管腺癌者納入惡性病變組，余者納入良性病變組。比較兩組患者囊液液基細胞學或組織條組織學檢查的診斷效能。

四、統(tǒng)計學處理

結 果

一、一般情況

入組211例PCLs患者中，201例次穿刺獲得囊液，其中188例(93.5%)行細胞學檢查，確診33例，確診率17.6%；41(19.4%)例次穿刺獲取組織條行組織學檢查，確診23例，確診率56.1%。手術45例，均經病理確診。

通過細胞學、組織學及手術標本病理共確診78例，其中女性46例，男性32例，年齡(52.4±14.7)歲。絕大多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，5例表現(xiàn)為腹痛、腹脹，1例表現(xiàn)為梗阻性黃疸。12例合并反復發(fā)作急性胰腺炎，5例合并新發(fā)糖尿病。病灶大小(46.9±27.0)mm，位于胰頭頸部27例(34.6%)，胰體尾部51例(65.4%)。

根據(jù)病理診斷，45例(57.7%)為良性病變，其中非黏液性病變23例，包括胰腺假性囊腫8例(10.3%)，潴留囊腫2例(2.6%)， SCN 10例(12.8%)，SPN 2例(2.6%)， PNET 1例(1.3%)；黏液性病變22例，包括MCN 18例(23.1%)， IPMN 4例(5.1%)。33例為胰腺惡性腫瘤，其中病理確診為胰腺導管腺癌14例(18.0%)；液基細胞學或組織學檢查發(fā)現(xiàn)異型細胞或癌細胞19例(24.4%)。

二、囊液生物化學檢測

201例囊液中，125例CEA水平為18.13(1.15，951.58)ng/ml，99例淀粉酶水平為300(79.00，14324.00)U/L；22例葡萄糖水平為19.89(4.50，87.3)mg/dl；21例CA72-4水平為2.67(1.11，20.94)U/ml；其余病例因囊液量過少無法完成生物化學檢測。

病理診斷明確且行囊液CEA檢測患者48例，其中黏液性病變19例，非黏液性病變18例，惡性病變11例，3組囊液CEA水平分別為1458.16(19.80，1500.00)、4.40(0.50，341.14)、1500.00(1500.00，1500.00)ng/ml。黏液性病變囊液CEA水平顯著高于非黏液性病變，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-3.180，P<0.05)，但與惡性病變間的差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.694，P>0.05)。將黏液與非黏液病變囊液CEA繪制ROC曲線(圖1)，其AUC值為0.8304，臨界值為10.15 ng/ml，以囊液CEA<10.15 ng/ml診斷非黏液性病變的靈敏度為89.5%(95%CI0.686～0.981)，特異度為66.7%(95%CI0.438～0.837)，提示囊液CEA水平對PCLs黏液與非黏液病變的鑒別診斷有一定的輔助作用。

圖1 囊液CEA鑒別黏液與非黏液性胰腺囊性病變的ROC曲線

病理診斷明確且行囊液淀粉酶檢測患者37例，其中良性病變25例，惡性病變12例，兩組囊液淀粉酶水平分別為379.00(50.00，18405.50)、42.0(13.50，340.00)U/L，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.142，P<0.05)。將良性與惡性病變囊液淀粉酶結果繪制ROC曲線(圖2)，其AUC值為0.7200，臨界值為747.50 U/L，以囊液淀粉酶>747.50 U/L鑒別診斷良性病變的靈敏度為91.7%(95%CI0.646～0.996)，特異度48.0%(95%CI0.300～0.665)，提示囊液淀粉酶水平對PCLs病灶良惡性的鑒別診斷有一定的輔助作用。

圖2 囊液淀粉酶鑒別良性與惡性胰腺囊性病變的ROC曲線

三、PCLs良惡性病變患者臨床及EUS影像特征對比

PCLs良性組和惡性組患者性別、年齡、并發(fā)癥及EUS影像特征見表1。良性病變患者以女性為主，惡性病變患者以男性為主；良性病變患者年齡顯著小于惡性病變患者，差異有統(tǒng)計學意義；但兩組是否合并急性胰腺炎、新發(fā)糖尿病的差異無統(tǒng)計學意義。惡性病變患者EUS示病灶囊壁增厚、主胰管擴張及囊內含實性成分的占比顯著高于良性病變患者，差異均有統(tǒng)計學意義，而兩組病灶囊壁結節(jié)和囊腔內分隔占比差異無統(tǒng)計學意義，提示病灶囊壁增厚、主胰管擴張和囊內含實性成分可作為良惡性病變的鑒別點。惡性病變組中，29例次行液基細胞學檢查，23例次明確診斷，準確率為79.3%；25例行組織病理檢查，20例明確診斷，準確率為80.0%。

表1 78例良惡性胰腺囊性病變患者臨床及內鏡超聲影像特征比較

討 論

近年隨著CT、MRI等影像學檢查的普及和發(fā)展，PCLs的發(fā)現(xiàn)率和診斷率逐漸升高。但不同性質的PCLs預后不同，臨床管理策略各有差異，因此提高術前診斷的準確率，對于減少惡性及潛在惡性病變的漏診率、降低過度手術具有重要意義。目前國際上各大指南針對PCLs診斷及管理尚存較大爭議，尤其是EUS在其中的作用尚不確定。EUS最大優(yōu)勢在于通過穿刺可以獲取囊液或組織條，通過囊液生物化學檢測、液基細胞學檢查及組織病理檢查實現(xiàn)診斷與鑒別診斷。目前認為囊液CEA可鑒別黏液性與非黏液性病變，以囊液CEA192 ng/ml作為閾值，大于此閾值多提示病變?yōu)轲ひ盒訹8]，但靈敏度和特異度并不高。本研究對49例確診病例囊液CEA水平繪制ROC曲線分析結果顯示，以10.15 ng/ml為閾值時，診斷非黏液性病變的靈敏度高達89.47%。這一結論與多項研究結果基本一致[9-10]。近年研究發(fā)現(xiàn)囊液葡萄糖以50 mg/dl為閾值時，鑒別黏液性與非黏液性病變能力明顯高于囊液CEA，其靈敏度和特異度均在90%以上[10-12]。本研究中獲得囊液葡萄糖病例數(shù)較少，無法進行統(tǒng)計學對比，但確診病例中，黏液性病變囊液葡萄糖均<50 mg/dl，非黏液性病變均>50 mg/dl，提示囊液葡萄糖水平鑒別黏液性和非黏液病變準確性高。鑒于葡萄糖檢測方便、快速，或可通過快速葡萄糖檢測[13]提高鑒別診斷能力。Park等[9]回顧研究發(fā)現(xiàn)囊液淀粉酶水平或可鑒別病變良惡性。本研究對確診病例的囊液淀粉酶水平分析發(fā)現(xiàn)，良惡性病變囊液淀粉酶水平差異有統(tǒng)計學意義，惡性病變較良性病變普遍偏低。ROC曲線得出最佳閾值為747.50 U/L，高于此閾值診斷良性病變的靈敏度達91.67%，但特異度不高，僅為48.00%，提示其對良惡性病變具有一定鑒別能力。

EUS以良好的空間分辨率和對胰腺整體觀察等優(yōu)勢，能更好地觀察囊性病灶特征，如壁結節(jié)、胰管擴張程度及病變是否與胰管相通等[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)IPMN中75%的病例存在壁結節(jié)，SCN中70%的病例存在明顯囊腔分隔，部分表現(xiàn)為多囊蜂房樣結構，提示壁結節(jié)、囊腔分隔對診斷IPMN、SCN有一定幫助。本研究通過良惡性病變對比，發(fā)現(xiàn)惡性病變中老年男性占比較高，但惡變與病灶部位及大小無顯著相關，同時，是否合并急性胰腺炎或新發(fā)糖尿病與病變良惡性亦無明顯相關，尚不支持急性胰腺炎、新發(fā)糖尿病等合并癥為提示惡變的高危因素。這與目前國際上各指南針對合并癥與PCLs危險分級的意見存在差異[4-7]，因此，需擴大本研究的樣本量進一步驗證。EUS影像特征中，當囊性病灶存在囊壁增厚、主胰管擴張及實性成分時惡性病變可能性大，這與國內外最新指南一致[1,3,5-6,16]；但病變大小、囊壁結節(jié)等特點在良惡性病變間差異不大，與指南提出的高危征象尚存在差異。

囊液細胞學檢查旨在明確PCLs性質[17-18]，尤其是區(qū)分良惡性病變，各國學者研究所得靈敏度和準確率差異較大，其中可能存在“驗證偏倚”，即僅對影像學上高度懷疑惡性的病變行囊液細胞學檢查。本研究顯示囊液細胞學結果陽性率僅為17.55%，考慮和囊液中細胞樣本量不足有關。而囊壁組織學檢查陽性率為53.66%，明顯優(yōu)于細胞學檢查，與目前研究結果基本一致[19]。在惡性病變組中，細胞學及組織學診斷準確率高達80%，因此當患者CT或MR診斷不明或存在高危征象時，建議進一步完善EUS，行囊液生物化學、細胞學或組織學檢查以明確診斷[4]。

本研究為單中心、回顧性研究，存在一定隨訪和報告偏倚。針對我國PCLs流行病學、影像學鑒別標準、分子和病理診斷的研究，還需進一步大樣本、多中心、前瞻性研究及隨訪觀察。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明許藝凡，蔣斐：數(shù)據(jù)整理，論文撰寫；陳潔，蔣斐，安薇，徐燦，金震東：手術實施；許藝凡：統(tǒng)計學分析；蔣斐：論文修改，經費支持