胰腺癌術(shù)后腫瘤初始復(fù)發(fā)部位對預(yù)后的影響

童敬澍 毛書奇 楊勇 蔡星晨 宓宏潮 陸才德

寧波大學(xué)附屬李惠利醫(yī)院肝膽胰外科，寧波 315040

胰腺癌系高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率和死亡率居高不下，且呈逐年上升趨勢[1]。目前手術(shù)切除仍是治療胰腺癌的主要手段，但根治性切除術(shù)后1、2、4年腫瘤復(fù)發(fā)率達51%、79%、94%，術(shù)后5年患者生存率不到27%[2]。胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)存在多種類型，常見的有局部復(fù)發(fā)、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、腹腔轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，不同復(fù)發(fā)類型患者的預(yù)后各不相同。本研究旨在探討胰腺癌術(shù)后腫瘤初始復(fù)發(fā)部位與患者預(yù)后的關(guān)系，為胰腺癌臨床治療決策的制定提供參考。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年1月至2021年6月間寧波大學(xué)附屬李惠利醫(yī)院肝膽胰外科172例行胰腺癌根治性手術(shù)切除且病理確診為胰腺導(dǎo)管腺癌患者的臨床資料。其中男性100例，女性72例；年齡41～85歲，中位年齡68歲。排除合并有其他惡性腫瘤及因術(shù)后并發(fā)癥死亡患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書(醫(yī)學(xué)倫理審批號：KY2021PJ263)。

二、手術(shù)方式和輔助治療

根據(jù)腫瘤位置和大小，采用胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy,PD)、胰體尾切除術(shù)(distal pancreatectomy)或全胰十二指腸切除術(shù)(total pancreaticoduodenec tomy,tPD)；根據(jù)主要血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，采用標準胰十二指腸切除術(shù)(standard pancreaticoduodenectomy,sPD)或胰十二指腸擴大根治術(shù)(extented pancreaticoduodenectomy,ePD)。根據(jù)患者具體情況制定新輔助化療和輔助化療方案，包括吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的靜脈化療及口服替吉奧等方案。根據(jù)復(fù)發(fā)后患者體能狀態(tài)和具體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況制定臨床治療方案，包括化療、再次手術(shù)或放療等綜合治療。

三、觀察指標和初始復(fù)發(fā)部位的定義

觀察指標：(1)患者年齡，性別，術(shù)前血清白蛋白、CA19-9及CA125水平。(2)腫瘤大小、部位，手術(shù)方式，是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯，腫瘤分化程度，術(shù)后并發(fā)癥，輔助化療和初始復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移部位。

初始復(fù)發(fā)部位定義為術(shù)后CT、MRI等影像學(xué)復(fù)查最初發(fā)現(xiàn)的腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位。根據(jù)有無復(fù)發(fā)及初始復(fù)發(fā)部位不同，將患者分為6類：(1)無復(fù)發(fā)；(2)局部復(fù)發(fā)(殘余胰腺或腸系膜血管、胰腸吻合口周圍組織等處復(fù)發(fā))；(3)肝轉(zhuǎn)移；(4)腹腔或后腹膜轉(zhuǎn)移(腹腔、腹膜、腹壁、后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)；(5)多部位復(fù)發(fā)；(6)其他部位轉(zhuǎn)移(骨、肺遠處轉(zhuǎn)移)。

四、隨訪和生存時間

隨訪采用門診和電話方式。隨訪截止至2022年1月，中位隨訪時間為15.5個月(3～69個月)。復(fù)查指標為CT或MRI等影像學(xué)檢查和血清腫瘤標志物，術(shù)后第1年內(nèi)至少每3個月復(fù)查1次，1年后每3～6個月復(fù)查1次?？偵嫫跒榛颊咝g(shù)后至死亡或最后一次隨訪的時間，無瘤生存期為患者術(shù)后至腫瘤復(fù)發(fā)或最后一次隨訪時間。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法計算患者總生存期和無瘤生存期，以M(95%CI)表示。繪制生存曲線，采用log-rank法比較不同復(fù)發(fā)部位和復(fù)發(fā)后不同治療方案的患者生存期差異。采用Cox風(fēng)險比率模型進行單因素預(yù)后分析，并將其中P<0.05的變量納入多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、初始復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

172例患者胰腺癌根治術(shù)后，128例(74.4%)隨訪期間出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中12例(7.0%)局部復(fù)發(fā)，69例(40.1%)肝轉(zhuǎn)移，25例(14.5%)腹腔或后腹膜轉(zhuǎn)移，17例(9.9%)多部位復(fù)發(fā)，5例(3.0%)其他部位轉(zhuǎn)移；44例(25.6%)無復(fù)發(fā)。

二、影響患者總生存期和無瘤生存期的單因素及多因素分析

172例患者中位生存時間為19個月(95%CI16.273～21.727)，術(shù)后1、3、5年累積生存率分別為71.0%、27.8%、20.2%。單因素分析結(jié)果顯示，CA125水平、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、腫瘤分化程度、輔助化療、初始復(fù)發(fā)部位與患者術(shù)后總生存期顯著相關(guān)(P值均<0.05，表1)。多因素分析結(jié)果顯示，CA125≥30 IU/ml、脈管侵犯、腫瘤低分化、輔助化療、初始復(fù)發(fā)部位是影響患者總生存期的獨立危險因素(P值均<0.05，表2)。肝轉(zhuǎn)移(OR=19.466)和多部位復(fù)發(fā)(OR=16.752)與較差預(yù)后的相關(guān)性高于局部復(fù)發(fā)(OR=4.438)和腹腔或后腹膜轉(zhuǎn)移(OR=11.024，表2)。

172例患者的中位無瘤生存期為9個月(95%CI7.075～10.925)。單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前CA125水平、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯與患者無瘤生存期密切相關(guān)(P值均<0.05，表1)。多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前CA125≥30 IU/ml、腫瘤長徑≥3 cm、脈管侵犯是影響患者無瘤生存期的獨立危險因素(P值均<0.05，表2)。

表1 影響172例胰腺癌患者根治術(shù)后總生存期及無瘤生存期的單因素分析

表2 影響172例胰腺癌患者根治術(shù)后總生存期及無瘤生存期的多因素分析

三、各初始復(fù)發(fā)部位對生存期影響的比較

胰腺癌術(shù)后，局部復(fù)發(fā)、其他部位轉(zhuǎn)移、腹腔或后腹膜轉(zhuǎn)移、多部位復(fù)發(fā)、肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期分別為28、22、21、15、14個月，其中術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者生存期最長，顯著長于多部位復(fù)發(fā)(P=0.035)和肝轉(zhuǎn)移(P=0.007)患者，腹腔或后腹膜轉(zhuǎn)移患者生存期也顯著長于肝轉(zhuǎn)移患者(P=0.005)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表3，圖1)。

表3 128例配對比較不同復(fù)發(fā)部位對胰腺癌患者根治術(shù)后中位生存期的影響

注：其他部位轉(zhuǎn)移僅5例，故未納入

四、胰腺癌復(fù)發(fā)后不同治療方式對預(yù)后的影響

128例復(fù)發(fā)患者中26例患者未予治療，其中位生存期為10個月(95%CI6.877～13.123)；68例患者采用單純化療方案，其中位生存期為15個月(95%CI13.013～16.987)；34例患者采用化療結(jié)合再次手術(shù)、放療等綜合治療，其中位生存期為19個月(95%CI15.100～22.900)，顯著高于未治療和單純化療患者，3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.532，P<0.001，圖2)。

圖2 128例術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)行不同治療方式胰腺癌患者的生存曲線

討 論

國外一項大樣本前瞻性研究表明，胰腺癌術(shù)后多發(fā)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較局部復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移者差[3]；Sperti等[4]也報告，相較于原位局部復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后較差，由此揭示了不同復(fù)發(fā)類型的胰腺癌存在特定生物學(xué)行為的理論。但該結(jié)論仍存在爭議。Van等[5]通過對145例胰腺癌患者的隨訪，認為腫瘤復(fù)發(fā)類型對生存率無顯著影響(P=0.172)；Tani等[6]發(fā)現(xiàn)術(shù)后是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移與術(shù)后生存率無明顯關(guān)系(P=0.79)。本研究通過隨訪172例胰腺癌根治性術(shù)后患者，并獲得6個月以上的隨訪時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除CA125水平、脈管侵犯、腫瘤分化程度和輔助化療等指標，初始復(fù)發(fā)部位也是影響預(yù)后的獨立危險因素，肝轉(zhuǎn)移和多部位復(fù)發(fā)患者的中位生存期短于局部復(fù)發(fā)、腹腔或后腹膜轉(zhuǎn)移和骨、肺遠處轉(zhuǎn)移患者。

胰腺癌術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)類型中，肝轉(zhuǎn)移的占比最大，預(yù)后最差[2-3]。根據(jù)“種子土壤”理論，胰腺癌細胞最先經(jīng)門靜脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟，并與其炎癥免疫細胞相互作用，引起肝內(nèi)種植轉(zhuǎn)移[7]。有研究表明，術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的表皮生長因子受體、E-cadherin和層黏連蛋白呈高水平表達，造成其具有多發(fā)轉(zhuǎn)移的傾向，預(yù)后較差[8]。Hishinuma等[9]根據(jù)27例尸檢結(jié)果報道，胰腺癌患者術(shù)后大多死于肝轉(zhuǎn)移，而原位局部復(fù)發(fā)或肺轉(zhuǎn)移很少是直接的死亡原因。本研究中，17例多部位復(fù)發(fā)組中有11例存在肝轉(zhuǎn)移，因此積極、有效的防治胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，對延長患者生存期、改善預(yù)后具有重要意義。

有研究表明，術(shù)后輔助化療是減少腫瘤復(fù)發(fā)和提高患者生存率的重要措施[10]。雖然胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高，但關(guān)于肝轉(zhuǎn)移的標準輔助化療方案尚未建立。目前已有幾種以吉西他濱為基礎(chǔ)的輔助療法，以及動脈或門靜脈內(nèi)輔助化療，對肝轉(zhuǎn)移的治療已初顯成效[11-12]。德國國家癌癥中心通過再次手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶治療肝轉(zhuǎn)移，其安全性及預(yù)后均令人滿意[13]。原位復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后相對較好。該類復(fù)發(fā)可能源于殘余胰腺或經(jīng)血行散播的腫瘤細胞，因其侵襲性低、生長緩慢，針對轉(zhuǎn)移灶的輔助治療效果格外顯著，Kurahara等[14]和Lu等[15]均報告了肺轉(zhuǎn)移灶再次手術(shù)切除的患者，生存期顯著高于單純化療組。最新研究表明，在治療術(shù)后原位或局部復(fù)發(fā)方面，立體定向放射治療(SBRT)安全、有效[16-17]?？傊?，根據(jù)初始復(fù)發(fā)部位對患者預(yù)后進行分層，有助于術(shù)后隨訪，并提供個性化的輔助治療方案，以提高患者生存期。

本研究為單中心回顧性研究，存在自身局限性。首先，本研究僅考慮初始復(fù)發(fā)部位，并未記錄隨后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進展，也并未考慮復(fù)發(fā)的嚴重程度。其次，復(fù)發(fā)的診斷主要根據(jù)影像學(xué)，缺乏病理學(xué)依據(jù)，難以鑒別轉(zhuǎn)移灶的良惡性。最后，雖然確保所有患者獲得半年以上的隨訪，但有理由認為，如果隨訪時間足夠長，會有更多的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

綜上所述，胰腺癌根治性術(shù)后不同復(fù)發(fā)部位的患者預(yù)后不同，相對于原位復(fù)發(fā)和骨、肺轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移和多部位復(fù)發(fā)的預(yù)后較差。相關(guān)結(jié)果仍需多中心、大樣本隨機對照試驗進一步證實。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明童敬澍：研究操作、數(shù)據(jù)整理、研究醞釀，論文撰寫；毛書奇：研究操作、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學(xué)分析；楊勇、蔡星晨、宓宏潮：操作輔助、工作支持；陸才德：研究指導(dǎo)、論文修改