孤立性胼胝體發(fā)育異常胎兒臨床預(yù)后分析*

佘 芹，唐二芳，彭 翠，王 麗，望丹丹，譚衛(wèi)荷

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院/清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東清遠(yuǎn) 511518)

胼胝體是大腦皮層重要的信息儲(chǔ)存和傳導(dǎo)介質(zhì)，與認(rèn)知表達(dá)能力及智力等有關(guān)[1-5]。胼胝體發(fā)育異常(corpus callosum abnormality，CCA)患兒的臨床表型和預(yù)后是臨床遺傳咨詢(xún)工作中較為常見(jiàn)的內(nèi)容，但由于CCA發(fā)病率低，國(guó)內(nèi)外對(duì)CCA預(yù)后的研究報(bào)道并不多，且隨訪病例數(shù)很少。有研究報(bào)道，CCA輕癥患者可以完全無(wú)癥狀，重癥患者可有嚴(yán)重的精神、智力發(fā)育遲緩等[1,6]。而且不同類(lèi)型的CCA患兒預(yù)后也存在一定差異，復(fù)雜性CCA由于合并其他器官結(jié)構(gòu)畸形，預(yù)后較差[7]，孤立性CCA的預(yù)后，由于缺乏大樣本前瞻性的研究，目前爭(zhēng)議較大，有研究發(fā)現(xiàn)，孤立性CCA 100%預(yù)后良好[8-9]。BAYRAM 等[10]研究認(rèn)為，20.6%的患兒有不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。CCA的臨床表型及預(yù)后復(fù)雜多變，加上目前已有的研究對(duì)CCA的臨床表型及預(yù)后評(píng)估方法也不一致，部分孕婦及家屬對(duì)其潛在的神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后存有顧慮，導(dǎo)致CCA的引產(chǎn)率為60.7%～79.0%[3,11]。因此，探索一種高效、均一的評(píng)估方法就顯得至關(guān)重要。

美國(guó)耶魯大學(xué)的格塞爾及其同事制訂的格塞爾嬰幼兒發(fā)展量表(Gesell發(fā)育量表)為CCA的臨床和預(yù)后評(píng)估帶來(lái)新的思路。該量表可以反映小兒神經(jīng)系統(tǒng)不斷地完善和功能的成熟過(guò)程，并對(duì)嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育水平做出評(píng)價(jià)。本課題對(duì)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院/清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷門(mén)診就診，以磁共振成像(MRI)診斷為CCA的患兒為研究對(duì)象，采用Gesell發(fā)育量表，評(píng)估患兒的生長(zhǎng)發(fā)育尤其是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的情況，以為CCA的臨床咨詢(xún)及處理提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2020年12月在本院產(chǎn)前診斷門(mén)診就診，染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)檢測(cè)結(jié)果陰性、超聲及MRI診斷為孤立性CCA并出生的患兒為研究對(duì)象(觀察組)，選取同期出生，新生兒頭顱超聲未提示胎兒CCA及孕期超聲未提示其他器官結(jié)構(gòu)畸形的健康幼兒為對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1基本資料調(diào)查

設(shè)計(jì)基本資料調(diào)查表，收集孕婦及胎兒出生后的信息，主要包括：孕婦年齡、文化程度、職業(yè)、住址、聯(lián)系電話、孕期診斷孕周、孕婦孕期合并癥及并發(fā)癥、產(chǎn)時(shí)有無(wú)特殊、分娩方式、新生兒出生時(shí)孕周、體重、Apgan評(píng)分、出生后的兒童保健情況。

1.2.2Gesell 發(fā)育量表測(cè)評(píng)

兒童的測(cè)評(píng)均為獲得該量表使用資格認(rèn)證的評(píng)估人員完成。評(píng)估在安靜的環(huán)境下進(jìn)行，在家長(zhǎng)的陪同下完成評(píng)估。嚴(yán)格按照 Gesell 發(fā)育量表指導(dǎo)手冊(cè)進(jìn)行測(cè)評(píng)。測(cè)評(píng)的內(nèi)容包括適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)和個(gè)人-社交等5個(gè)能區(qū)。評(píng)價(jià)結(jié)果用發(fā)育商(DQ值)表示。具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1；診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2[12]。

表1 Gesell 發(fā)育量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表2 Gesell 發(fā)育量表診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組對(duì)象基本資料比較

觀察組共有12例孤立性CCA胎兒出生并進(jìn)行Gesell發(fā)育量表評(píng)分。其中11例(11/12,91.67%)為足月分娩，出生體重均大于或等于2.5 kg；僅1例(1/12,8.33%)為早產(chǎn)，出生孕周為35周，體重1.92 kg。12例均行CMA檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。12例孤立性CCA患兒中，男11例(11/12，91.67%)，女1例(1/12，8.33%)。平均年齡(23.48±18.63)個(gè)月，平均出生體重(3.16±0.54)kg，平均出生孕周(39.73±1.70)周。對(duì)照組12例嬰幼兒平均年齡(22.30±12.37)個(gè)月，平均出生體重(3.18±0.54)kg，平均出生孕周(38.80±1.40)周。該12例嬰幼兒中，有2例在產(chǎn)前行CMA檢查，7例行無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前診斷，3例行唐氏聯(lián)合篩查，結(jié)果均正常。兩組對(duì)象均無(wú)產(chǎn)時(shí)窒息史。兩組對(duì)象性別、年齡、出生體重及出生孕周比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。截止隨訪日期，觀察組患兒均未發(fā)現(xiàn)癲癇等并發(fā)癥出現(xiàn)。

2.2 兩組對(duì)象Gesell發(fā)育量表5個(gè)能區(qū)DQ值分布情況比較

采用 Gesell 發(fā)育量表對(duì)觀察組患兒進(jìn)行評(píng)分。適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、個(gè)人-社交5個(gè)能區(qū)發(fā)育遲緩的患兒例數(shù)分別為 0 例、3例(25.00%)、1例(8.33%)、 2例(16.67%)、 2例(16.67%)；發(fā)育正?；蛘吲R界的患兒例數(shù)分別為 12 例(100.00%)、 9 例(75.00%)、 11 例(91.67%)、 10 例(83.33%)、10 例(83.33%)。5個(gè)能區(qū)均達(dá)到臨界水平以上的患兒的比例為 58.33%(7/12)。兩組對(duì)象Gesell發(fā)育量表5個(gè)能區(qū)DQ值分布情況見(jiàn)表3。

表3 兩組對(duì)象Gesell發(fā)育量表5個(gè)能區(qū)DQ值分布情況[n(%),n=12]

2.3 兩組對(duì)象Gesell發(fā)育量表5個(gè)能區(qū)DQ值比較

觀察組患兒適應(yīng)DQ均值為(88.91±10.69)%，大運(yùn)動(dòng)DQ均值為(84.08±14.88)%，精細(xì)運(yùn)動(dòng)DQ均值為(85.42±8.13)%，語(yǔ)言DQ均值為(82.03±9.93)%，個(gè)人-社交DQ均值為(85.98±10.21)%。對(duì)照組嬰幼兒大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和個(gè)人-社交均優(yōu)于觀察組患兒，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組對(duì)象在適應(yīng)性DQ值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組幼兒Gesell發(fā)育量表5個(gè)能區(qū)DQ值比較

2.4 完全型胼胝體缺如(cACC)和部分型胼胝體缺如(pACC)患兒Gesell發(fā)育量表5個(gè)能區(qū)DQ值比較

觀察組患兒中，共有10例cACC患兒，2例pACC患兒，無(wú)胼胝體發(fā)育不良患兒。cACC與pACC患兒Gesell發(fā)育量表5個(gè)能區(qū)DQ值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 cACC和pACC患兒Gesell發(fā)育量表5個(gè)能區(qū)DQ值比較[n(%)]

3 討 論

CCA是胎兒期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育常見(jiàn)的畸形，其預(yù)后與產(chǎn)前咨詢(xún)及出生后的隨訪和康復(fù)訓(xùn)練密切相關(guān)。目前，由于對(duì)CCA預(yù)后認(rèn)識(shí)的局限性，大部分CCA胎兒在產(chǎn)前診斷后引產(chǎn)。為了進(jìn)一步對(duì)CCA的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，給臨床咨詢(xún)及出生后的隨訪和康復(fù)訓(xùn)練提供理論指導(dǎo)，本課題首次應(yīng)用Gesell發(fā)育量表對(duì)CCA患兒進(jìn)行了量化評(píng)分。

在本研究中，共有12例CCA患兒在出生后進(jìn)行了詳細(xì)的評(píng)估。通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)在CMA檢測(cè)結(jié)果陰性時(shí)，有58.33%的CCA患兒Gesell發(fā)育量表5個(gè)能區(qū)(適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和個(gè)人-社交)均達(dá)臨界水平以上、預(yù)后良好。所有的CCA患兒，截止隨訪日期，均未發(fā)現(xiàn)癲癇等并發(fā)癥出現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示，CCA患兒的預(yù)后大部分良好，與MOUTARD等[4]報(bào)道一致。

在發(fā)育遲緩的CCA患兒中，大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的最多見(jiàn)(3/12，25.00%)，其次是語(yǔ)言(2/12)、個(gè)人-社交(2/12)及精細(xì)運(yùn)動(dòng)(1/12，8.33%)。另外，與對(duì)照組比較，CCA患兒在大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和個(gè)人-社交方面均存在不同程度的發(fā)育落后，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[13]。大運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后考慮與胼胝體缺如或部分缺如，影響了左右大腦半球信息的交通所致。大運(yùn)動(dòng)主要包括走、跑、跳和爬的能力，其發(fā)育落后會(huì)影響兒童的社會(huì)性，情感和身體的發(fā)展[14]，在今后的產(chǎn)前咨詢(xún)及出生后康復(fù)訓(xùn)練過(guò)程中，應(yīng)更加關(guān)注對(duì)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的解釋及訓(xùn)練。精細(xì)運(yùn)動(dòng)指手或手部小肌肉的靈活性和精確性的活動(dòng)能力如用剪刀剪切或扣紐扣等活動(dòng)，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要指標(biāo)。精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育與大腦認(rèn)知發(fā)育在時(shí)間和空間上存在重合，因此，精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育有助于大腦結(jié)構(gòu)和功能的成熟，可以促進(jìn)認(rèn)知水平的發(fā)展[15-16]。有研究顯示，精細(xì)運(yùn)動(dòng)的發(fā)育與大腦、小腦及基底節(jié)有關(guān)，其中，小腦被認(rèn)為是精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育的控制中樞；CCA患兒精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育相對(duì)落后，考慮可能與胼胝體缺如后小腦與大腦等的信息鏈接受到影響有關(guān)[17-18]。在本研究中，發(fā)現(xiàn)CCA患者出現(xiàn)語(yǔ)言發(fā)育遲緩，與PAUL等[19]研究一致，語(yǔ)言發(fā)育除了考慮與父母的教育相關(guān)，主要考慮CCA影響了左側(cè)大腦半球功能性側(cè)化，有研究表明隨著胼胝體的增大，左側(cè)大腦半球功能性側(cè)化會(huì)加強(qiáng)[20]。由于語(yǔ)言發(fā)育遲緩可導(dǎo)致書(shū)寫(xiě)言語(yǔ)障礙，對(duì)兒童的發(fā)育及學(xué)習(xí)造成不同程度的影響，有可能出現(xiàn)性格孤僻或自閉等情況，因此，對(duì)于語(yǔ)言發(fā)育遲緩者，應(yīng)建議語(yǔ)言治療。在個(gè)人-社交方面，2014，ROXANAS 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CCA患者會(huì)出現(xiàn)社會(huì)行為異常，在本研究中也發(fā)現(xiàn)CCA患兒個(gè)人-社交較對(duì)照組發(fā)育遲緩，本研究結(jié)果再次證實(shí)CCA患兒可能會(huì)出現(xiàn)個(gè)人-社交發(fā)育異常。由于個(gè)人-社交發(fā)育遲緩可能導(dǎo)致抑郁、躁狂、多動(dòng)等社交缺陷，所以在產(chǎn)前咨詢(xún)及出生后的康復(fù)訓(xùn)練中，也應(yīng)加以重視，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療和預(yù)防。

對(duì)于pACC和cACC患兒的預(yù)后目前尚存在爭(zhēng)議。2016年，D’ANTONIO等[1]通過(guò)對(duì)27項(xiàng)研究、484例胎兒進(jìn)行薈萃分析顯示，在孤立性 CCA 患者中，pACC預(yù)后較cACC預(yù)后差。但也有研究發(fā)現(xiàn)，胼胝體的缺失程度并不會(huì)直接影響患者結(jié)局[22-23]，CCA的功能部位也沒(méi)有對(duì)其神經(jīng)功能造成明顯不同的影響[1]。在本研究中，通過(guò)對(duì)pACC和cACC患兒進(jìn)行Gesell發(fā)育量表評(píng)分，發(fā)現(xiàn)Gesell發(fā)育量表5個(gè)能區(qū)DQ值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與文獻(xiàn)[22-23]的研究結(jié)果相符，但與D’ANTONIO 等[1]的研究結(jié)果不相符，可能原因：(1)本研究納入的樣本量較少有關(guān)；(2)文獻(xiàn)中對(duì)患兒的預(yù)后評(píng)估方式和本課題的評(píng)估方法不同，文獻(xiàn)中主要通過(guò)觀察患兒有無(wú)癲癇、智力低下等并發(fā)癥，而本文采用Gesell發(fā)育量表進(jìn)行評(píng)估。

本研究的不足：(1)由于大部分CCA患兒在孕期發(fā)現(xiàn)后就被引產(chǎn)，導(dǎo)致出生的患兒很少，樣本量的不足導(dǎo)致研究的結(jié)果可能存在一定的偏倚，因此，在今后的研究中，應(yīng)該增加樣本量進(jìn)行前瞻性研究；(2)本課題納入的研究對(duì)象均為行介入性產(chǎn)前診斷CMA檢測(cè)結(jié)果陰性的胎兒，對(duì)于合并有致病基因的胎兒，由于均已在孕期被引產(chǎn)，無(wú)病例納入研究。所以，對(duì)于合并致病基因的CCA胎兒，預(yù)后究竟如何，尚無(wú)定論。

綜上所述，本研究通過(guò)采用Gesell發(fā)育量表，以胼胝體發(fā)育正常的嬰幼兒為對(duì)照，對(duì)12例CCA患兒的預(yù)后進(jìn)行了量化評(píng)估，發(fā)現(xiàn)CMA結(jié)果未見(jiàn)異常時(shí)，有58.33%的CCA胎兒病例預(yù)后良好。CCA患兒的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言及個(gè)人-社交發(fā)育較健康嬰幼兒落后。pACC與cACC患兒預(yù)后無(wú)明顯差異。在今后的產(chǎn)前咨詢(xún)及出生后的隨訪及康復(fù)訓(xùn)練中，應(yīng)針對(duì)性地進(jìn)行病情解釋及訓(xùn)練。