肝脾補(bǔ)益法聯(lián)合rhGH治療ISS骨骼增長(zhǎng)量的長(zhǎng)期隨訪研究*

吳睿峰，莊 承

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院兒科 200137)

特發(fā)性矮小癥(ISS)是兒童矮小癥的主要類型[1]。其特指患兒在正常生長(zhǎng)激素水平和營(yíng)養(yǎng)、內(nèi)分泌狀況下，特發(fā)的一種身材矮小。目前西醫(yī)對(duì)其發(fā)病原因尚無(wú)明確定論，多認(rèn)為與遺傳有關(guān)，近年來(lái)臨床多應(yīng)用生長(zhǎng)激素外源性攝入為主要治療手段[2]。中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)記錄中關(guān)于ISS的直接病名描述較少，與“侏儒”“五遲”“五軟”等相關(guān)描述一致，由于中醫(yī)較西醫(yī)更注重整體觀念和辨證論治，因此，在ISS的治療中中醫(yī)藥有著獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)[3]。一般臨床對(duì)于ISS患兒多采用健脾益腎方案治療，主要通過(guò)直接強(qiáng)化患兒先天和后天不足，有研究通過(guò)大量臨床患兒接觸情況和文獻(xiàn)報(bào)道分析發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患兒也同時(shí)存在情志異常、肝郁不舒的情況[4-5]。作者觀察分析了本院近年來(lái)針對(duì)ISS患兒給予肝脾補(bǔ)益法聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)的治療效果和骨骼增長(zhǎng)量的改善情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年2月本院收治的ISS患兒64例為研究對(duì)象。所有患兒均符合ISS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，入選時(shí)身高較正常兒童身高低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)生長(zhǎng)激素峰值大于10 μg/L，排除生理性矮小、生長(zhǎng)激素缺乏、已知染色體病變及合并慢性系統(tǒng)性疾病患兒。所有患兒中醫(yī)證型均符合“五遲”標(biāo)準(zhǔn)，即存在身形瘦弱，發(fā)育遲緩，發(fā)色萎黃，面枯神弱，飲食不佳，大便稀溏，舌淡苔白脈無(wú)力。以入選時(shí)按照年齡將患兒分層(3～<6歲、6～<9歲、9～<12歲、12～15歲)，每層患兒按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，每組32例。兩組患兒及家屬對(duì)本實(shí)驗(yàn)均知情同意并配合長(zhǎng)期觀察治療。該研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患兒性別、年齡及體重等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒基線資料比較(n=32)

1.2 方法

1.2.1治療方法

對(duì)照組給予賽增rhGH注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字S20050024,長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司)0.15 IU/kg，每日睡前1 h皮下注射治療；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，給予肝脾補(bǔ)益方辯證加減進(jìn)行中藥內(nèi)服治療。藥物組成：炙甘草6 g，柴胡6 g，酸棗仁15 g，麥冬15 g，茯苓6 g，白術(shù)6 g，白芍9 g，當(dāng)歸9 g，香附6 g，熟地黃12 g，山藥12 g。藥物采用免檢顆粒，每日1劑，早餐后80 mL溫水沖服。兩組患者均連續(xù)治療12個(gè)月。

1.2.2觀察指標(biāo)

觀察比較兩組患兒基線資料，比較兩組患兒治療前后身高增長(zhǎng)速度(GV)、預(yù)測(cè)成年身高(PAH)、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)，判定骨骼增長(zhǎng)量差異；比較兩組患兒治療前后維生素D、骨鈣素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒治療前后骨骼量相關(guān)指標(biāo)比較

治療前兩組患兒身高GV、PAH、HtSDS水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患兒治療12個(gè)月后身高GV、PAH、HtSDS均明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療12個(gè)月后觀察組患兒身高GV、PAH、HtSDS水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后骨骼量相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 兩組患兒治療前后維生素D、骨鈣素、IGF-1水平比較

治療前兩組患兒維生素D、骨鈣素、IGF-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患兒治療12個(gè)月后維生素D、骨鈣素、IGF-1均明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療12個(gè)月后觀察組患兒維生素D、骨鈣素、IGF-1水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后維生素D、骨鈣素、IGF-1水平比較

3 討 論

近年來(lái)，ISS的發(fā)病率有一定的上升趨勢(shì)，加之當(dāng)前社會(huì)發(fā)展，競(jìng)爭(zhēng)的加劇和對(duì)子女健康問(wèn)題的重視，臨床ISS病例的數(shù)量有明顯的增多[7]。目前臨床對(duì)于ISS的治療重點(diǎn)在于快速提高患兒骨骼量相關(guān)指標(biāo)，提高身高GV的同時(shí)，改善其生長(zhǎng)激素水平及微量元素水平。其中中西醫(yī)結(jié)合是ISS患兒治療中的熱點(diǎn)方案，但由于中醫(yī)中關(guān)于ISS的明確匹配認(rèn)知較少，缺少直接經(jīng)驗(yàn)，因此，在中西醫(yī)結(jié)合治療中，選擇何為中醫(yī)治療方向，配合西醫(yī)何種調(diào)節(jié)方案，仍未得到統(tǒng)一認(rèn)知。

目前西醫(yī)對(duì)于ISS的病因和發(fā)病機(jī)制，臨床尚未明確，一般認(rèn)為其發(fā)病可能與遺傳、飲食、睡眠、運(yùn)動(dòng)、光照等眾多條件有關(guān)。分子生物學(xué)研究認(rèn)為，其可能與生長(zhǎng)激素-IGF-1(GH-IGF-1)軸的異常有關(guān)，也可能與特定基因突變有關(guān)[8]。臨床治療原則以早發(fā)現(xiàn)早治療為主，旨在盡量提高其最終身高，改善其因?yàn)樯聿陌?lái)的心理壓力和生活質(zhì)量。雖然rhGH在治療ISS的安全性上臨床一直存在爭(zhēng)論，但是其治療的效果明顯[9]。rhGH對(duì)ISS的治療，主要通過(guò)對(duì)GH-IGF-1軸的調(diào)整起到增長(zhǎng)身高的效果，其中IGF-1是由肝臟生成，通過(guò)和靶器官組織的內(nèi)分泌功能影響，對(duì)生長(zhǎng)激素的促生長(zhǎng)起到介導(dǎo)作用，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，確保骨骼的生長(zhǎng)速度。因此，對(duì)血液IGF-1水平的監(jiān)測(cè)能夠有效地反饋骨骼生長(zhǎng)的水平[10]。但是rhGH在臨床應(yīng)用的時(shí)間還比較短，目前對(duì)于rhGH應(yīng)用的安全性，尚存在一定的爭(zhēng)議，其中，臨床對(duì)甲狀腺功能、血糖的紊亂異常情況，偶有報(bào)道，另外部分應(yīng)用rhGH的患兒可能出現(xiàn)乏力、關(guān)節(jié)疼痛的情況。

關(guān)于中醫(yī)藥治療ISS的臨床報(bào)道相對(duì)較少，且主要治療方向，以脾腎補(bǔ)益為主[11]。本研究應(yīng)用肝脾補(bǔ)益法，源自臨床對(duì)患兒的癥狀和特點(diǎn)進(jìn)行分析，臨床常見(jiàn)ISS患兒伴有明顯的多動(dòng)易怒的情況，且可伴有注意力不集中，煩躁睡眠質(zhì)量差的肝郁不舒情況，或出現(xiàn)伴有肝郁表現(xiàn)的肝脾失調(diào)或肝腎虧虛[12]。ISS的中醫(yī)傳統(tǒng)認(rèn)知，其與“侏儒”“五遲”“五軟”“胎怯”等間接相關(guān)，但尚無(wú)法完全匹配。因此，中醫(yī)分析ISS的病因病機(jī)，多根據(jù)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行歸納總結(jié)，一般將其病因歸納為先天不足和后天不足兩類：先天不足多指胎兒時(shí)期因母體的飲食起居等不利因素導(dǎo)致先天元?dú)馐軗p，旌旗不充盈，腦髓及臟腑先天虛弱，故而導(dǎo)致筋骨肌肉的營(yíng)養(yǎng)不足；后天因素則是在分娩過(guò)程中的生產(chǎn)不順，加之產(chǎn)后喂養(yǎng)不當(dāng)，后繼臟腑因病而虧或脾胃虛弱，氣血不足，精髓不充導(dǎo)致的后天發(fā)育障礙[13]。其病機(jī)則多認(rèn)為與肝脾腎失調(diào)有密切的關(guān)系。其中肝主疏泄，可暢達(dá)一身的氣機(jī)，起到氣通不滯、氣散不郁，調(diào)和臟腑的功能。小兒肝失疏泄日久，則臟腑功能不調(diào)，氣機(jī)淤滯，對(duì)其身高增長(zhǎng)有著極大的影響。另外肝木不養(yǎng)則乘克脾土、上擾心神，從而影響其后天發(fā)育，肝在體合筋，華在爪，筋骨不養(yǎng)，則四肢不強(qiáng)，也對(duì)發(fā)育有較大的影響。脾胃后天之本，主運(yùn)化，是后天氣血生化的本源，小兒生長(zhǎng)發(fā)育所需養(yǎng)分，均有脾胃受納運(yùn)化所得，以確保臟腑充養(yǎng)，脾弱則小兒運(yùn)化不足，營(yíng)養(yǎng)缺失導(dǎo)致生長(zhǎng)無(wú)養(yǎng)，從而出現(xiàn)后天不足，生長(zhǎng)不良[14]。腎臟為先天之本，腎精是生命之源，腎主骨生髓，自胚胎發(fā)育至產(chǎn)后生長(zhǎng)均為先天本源，腎精不足，則髓充乏源，無(wú)法化氣成形，故先天身材矮小。因此，傳統(tǒng)中醫(yī)治療ISS多以和肝補(bǔ)脾益腎為主[15]。

本研究著重加強(qiáng)疏肝補(bǔ)脾補(bǔ)腎的原則。組方中柴胡味苦歸肝，主疏肝，有著解郁升陽(yáng)舉陷的功效，可通過(guò)對(duì)外邪之氣的疏解疏通肝膽之氣，使得肝木調(diào)條達(dá)，從而生機(jī)旺盛。白術(shù)性溫歸脾胃，可溫中益氣，清脾胃濕熱，從而強(qiáng)脾胃，進(jìn)飲食。配合茯苓健脾祛濕，寧心安神助眠，酸棗仁寧心安神，斂汗生津，可同時(shí)調(diào)補(bǔ)后天飲食帶來(lái)的脾胃折損，同時(shí)安神增進(jìn)小兒睡眠質(zhì)量。當(dāng)歸去邪補(bǔ)虛，潤(rùn)腸通便，滋養(yǎng)肌膚，舒筋骨，配合香附疏肝解郁，同時(shí)解除脾胃氣滯，改善脘腹痞悶。麥冬清心除煩，益胃生津，配合山藥健胃化痰的同時(shí)，滋補(bǔ)益腎，長(zhǎng)肌髓；合用熟地黃滋陰補(bǔ)血，益精填髓，填補(bǔ)患兒先天之不足；甘草調(diào)和諸藥，健脾益氣。諸藥合用，起到補(bǔ)益肝脾，疏解氣郁，改善食欲，補(bǔ)腎益精的效果。臨床應(yīng)用中，常可見(jiàn)某一臟腑病癥較為明顯的，可適當(dāng)給予調(diào)整，其中肝郁不舒，肝血不足的可給予丹參、桃仁聯(lián)合應(yīng)用，脾胃失和較為嚴(yán)重者，可增山楂、神曲等消食和胃；腎陽(yáng)不足者可給予桂枝、附子等溫腎助陽(yáng)；肝腎虧虛者可給予山萸肉等補(bǔ)養(yǎng)肝腎；脾腎兩虛者可增加附子、人參等溫補(bǔ)脾腎。

中西醫(yī)結(jié)合、肝脾補(bǔ)益法聯(lián)合rhGH治療ISS患兒，本研究通過(guò)12個(gè)月的長(zhǎng)期治療和隨訪觀察，患兒在治療12個(gè)月后骨骼增長(zhǎng)量得到了明顯的改善，其中藥物使用期間，患兒的身高GV值增長(zhǎng)明顯，表明患兒用藥期間，骨骼增長(zhǎng)速度較為明顯，PAH有所提高，本研究結(jié)果顯示，此治療方法在改善患兒最終身高的長(zhǎng)期效果明顯，HtSDS得到減少，表明患兒與正常同齡人身高差得到縮減，這也能夠從根本上，解決其因?yàn)樯砀甙?lái)的心理壓力。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中IGF-1水平增高表明患兒的GH-IGF-1軸異常得到明顯的改善，維生素D、骨鈣素指標(biāo)的改善，也表明了骨骼增長(zhǎng)的活躍狀態(tài)。中西醫(yī)結(jié)合治療與單一rhGH治療比較，骨骼增長(zhǎng)量和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均優(yōu)于單一西醫(yī)治療，表明肝脾補(bǔ)益法聯(lián)合rhGH治療ISS對(duì)患兒骨骼增長(zhǎng)量有著良好的臨床效果，通過(guò)補(bǔ)益肝脾，疏解氣郁，改善食欲，補(bǔ)腎益精，可有效地促進(jìn)ISS患兒改善身高問(wèn)題，值得臨床推廣應(yīng)用。