分子醫(yī)學(xué)力推健康中國建設(shè)

譚蔚泓 易婭莎 張慧

肆虐全球的新冠肺炎疫情給無數(shù)家庭和個(gè)人帶來了無法抹去的傷痛，也深刻影響了社會(huì)運(yùn)轉(zhuǎn)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展。疫情之下，“健康中國”戰(zhàn)略的重要性不言而喻， 其艱難性更加彰顯，我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。以科技創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)醫(yī)學(xué)發(fā)展，助力“健康中國”偉大戰(zhàn)略目標(biāo)實(shí)現(xiàn)，是廣大科技工作者尤其是醫(yī)學(xué)科技工作者肩負(fù)的神圣使命。

攻克疾病離不開科學(xué)技術(shù)的力量，隨著人類對疾病本質(zhì)認(rèn)識(shí)的不斷深入，從分子角度認(rèn)識(shí)、診斷和治療疾病是醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢，分子醫(yī)學(xué)的時(shí)代已經(jīng)來臨?！按_保人民群眾生命安全和身體健康，是我們黨治國理政的一項(xiàng)重大任務(wù)”，探索和發(fā)展分子醫(yī)學(xué)，則是科研工作者保障人民生命健康、推動(dòng)“健康中國”建設(shè)的重要途徑。

我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的“痛點(diǎn)”與未來

新中國成立以來，我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展成就顯著，人民健康水平不斷提高。隨著時(shí)代的發(fā)展，新的環(huán)境和生活方式也給人類健康帶來了很多新問題，醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域仍面臨諸多新挑戰(zhàn)。在我國，威脅人民生命健康的主要疾病除了急性傳染病、意外傷害等，更多的還有慢性非傳染病。以癌癥為例，隨著人民平均壽命的延長，其患病概率也隨之升高。2019年發(fā)表在《中華腫瘤雜志》上的一篇報(bào)告指出，我國每年惡性腫瘤的醫(yī)療支出在2 200億元以上，為國家?guī)砹顺林氐尼t(yī)療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國的醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)還有以下幾個(gè)顯著“痛點(diǎn)”：1）創(chuàng)新藥物研發(fā)能力不足。我國藥物市場仍大部分被仿制藥和進(jìn)口藥占據(jù)，缺乏自主研發(fā)的新藥。在一些藥物研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)上仍面臨“卡脖子”難題，對全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新性貢獻(xiàn)較少。2）缺乏自主研發(fā)的高端醫(yī)療設(shè)備。我國是世界第三大醫(yī)療器械市場，但國產(chǎn)品牌占比低，近80%的高端醫(yī)療設(shè)備市場長期被外資公司把控，高昂的進(jìn)口設(shè)備購置和維護(hù)費(fèi)用給醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也增加了患者的就醫(yī)成本。3）醫(yī)療資源不均等，城鄉(xiāng)差別巨大。優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療資源集中在一線城市，基層鄉(xiāng)鎮(zhèn)設(shè)施條件相對落后，這不僅對人民健康造成威脅，也進(jìn)一步加劇了發(fā)展的不平衡，阻礙社會(huì)進(jìn)步。完善基層醫(yī)療條件，建設(shè)分級診療制度任重道遠(yuǎn)。4）預(yù)防醫(yī)學(xué)發(fā)展相對落后?！笆ト瞬恢我巡≈挝床?，不治已亂治未亂”，對疾病從治療轉(zhuǎn)向預(yù)防是醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢。從新冠疫情暴發(fā)以來，我們可以看到，全球范圍內(nèi)都致力于開發(fā)有效的疫苗，這對控制疫情傳播能起到關(guān)鍵性作用，也體現(xiàn)了“治未病”的重要意義所在。

分子角度看生命——人體是一部分子機(jī)器

醫(yī)學(xué)發(fā)展已有數(shù)千年的歷史，人類對自身的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了從宏觀到微觀的進(jìn)化。在解剖學(xué)誕生之前，我們對人體的認(rèn)知停留在形貌、輪廓等外在整體層面。解剖學(xué)的出現(xiàn)將對人體的認(rèn)識(shí)帶入了器官層面，顯微鏡的發(fā)現(xiàn)和使用又使人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)了細(xì)胞，從而奠定了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。20世紀(jì)50年代以來，隨著對DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物大分子的研究和解析，人類對人體和生命活動(dòng)的認(rèn)識(shí)逐步進(jìn)入到分子水平。

分子是保留物質(zhì)性質(zhì)的最小單元。人的身體由不計(jì)其數(shù)的形狀、大小和生理功能各異的分子通過有序排列構(gòu)成，每一個(gè)分子都受到其他分子的嚴(yán)格調(diào)控，同時(shí)也調(diào)控著其他分子，人的生長發(fā)育和生老病死都是由這些分子的狀況和相互作用決定的。從這個(gè)角度看，人體是一部精密運(yùn)轉(zhuǎn)的“分子機(jī)器”，每一項(xiàng)生命活動(dòng)都有其分子基礎(chǔ)。人的情緒由分子調(diào)控，當(dāng)感受到幸福時(shí)，其實(shí)是多巴胺、血清素、催產(chǎn)素、內(nèi)啡肽四種化學(xué)分子在發(fā)揮作用。人的感覺的源頭也是分子，比如劇烈運(yùn)動(dòng)后感受到肌肉酸痛，是由于代謝物質(zhì)乳酸分子的堆積。

從分子水平認(rèn)識(shí)你自己

同樣，我們也可以從分子的角度看疾病，單個(gè)分子改變以及分子群體效應(yīng)異常都會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展。遺傳病的發(fā)生是由于基因分子出現(xiàn)異常，例如鐮刀型細(xì)胞貧血病，是由于編碼血紅蛋白的基因突變，導(dǎo)致β-肽鏈第6位氨基酸谷氨酸被纈氨酸所代替，構(gòu)成鐮狀血紅蛋白，取代了正常血紅蛋白。鐮變的紅細(xì)胞可發(fā)生溶血，堵塞毛細(xì)血管，引發(fā)疾病癥狀。諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者萊納斯?鮑林（Linus Carl Pauling）通過揭示鐮刀型細(xì)胞貧血病的機(jī)制，首先提出了“分子疾病”的概念，也宣告人類從分子角度來審視疾病的時(shí)代已來臨。

分子醫(yī)學(xué)——現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢

檢測和糾正分子水平的變化是疾病診療的基礎(chǔ)

分子醫(yī)學(xué)是分子科學(xué)發(fā)展下催生的新學(xué)科，目的是在分子水平上解析疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，在分子水平上早期和精準(zhǔn)診斷疾病，在分子水平上有效治療疾病，在分子水平預(yù)防疾病并對疾病進(jìn)行預(yù)測。化學(xué)家與分子科學(xué)家將化學(xué)分子與醫(yī)學(xué)、生物、物理、機(jī)械工程等多個(gè)學(xué)科相結(jié)合，誕生了分子醫(yī)學(xué)這一高度交叉的學(xué)科，即從化學(xué)的角度、分子的層面重新審視疾病并提出全新診療方案的前沿學(xué)科。

分子醫(yī)學(xué)在疾病診療、藥物研發(fā)、疾病預(yù)防等方面已有多種應(yīng)用。比如：生活中常見的血糖儀，便是利用血液中的葡萄糖分子與酶反應(yīng)產(chǎn)生的電子，通過電流計(jì)讀出，再轉(zhuǎn)化成葡萄糖濃度；外科醫(yī)生做手術(shù)時(shí)，常用到熒光染料分子作為信號(hào)探針，使醫(yī)生對病人解剖結(jié)構(gòu)和手術(shù)器械的位置一目了然，從而使得手術(shù)更快捷精確；預(yù)防傳染病用的疫苗，是將病原微生物及其代謝產(chǎn)物分子，經(jīng)過人工減毒、滅活等方法制成，引發(fā)人體內(nèi)的免疫反應(yīng)。我們再通過兩個(gè)典型案例來闡釋一下，究竟從分子醫(yī)學(xué)的角度如何來理解疾病、診斷疾病和治療疾?。?/p>

新冠病毒感染中的分子醫(yī)學(xué)首先我們從分子角度來理解新冠病毒的致病機(jī)制。新冠病毒由內(nèi)部基因組（一條RNA鏈）和外殼包膜組成，包膜上存在刺突蛋白。病毒表面的關(guān)鍵蛋白——S蛋白與人體細(xì)胞膜上的ACE2受體相互作用，并與細(xì)胞膜發(fā)生膜融合進(jìn)入細(xì)胞，利用細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)不斷復(fù)制病毒基因組，直至細(xì)胞資源耗盡，走向滅亡。新冠病毒S蛋白與ACE2受體的高親和力（比SARS高10～20倍）是其高傳染性的原因。

分子層面的理解：新冠病毒致病性的分子機(jī)制

對新冠病毒的檢測方法也是基于分子識(shí)別。核酸檢測是基于對病毒基因組RNA的檢測，抗原檢測是對病毒表面蛋白的檢測，抗體檢測則是檢測人體為了抵抗病原體而產(chǎn)生的抗體。對新冠病毒感染的有效預(yù)防同樣離不開分子醫(yī)學(xué)技術(shù)，其中疫情以來最受矚目的就是mRNA疫苗。mRNA是人體內(nèi)天然存在的一類分子，可以翻譯表達(dá)產(chǎn)生蛋白質(zhì)。mRNA疫苗就是將含有編碼病毒蛋白的mRNA遞送入體內(nèi)，表達(dá)出相應(yīng)的抗原蛋白，從而激活體內(nèi)的免疫反應(yīng)，達(dá)到對疾病的預(yù)防作用。mRNA疫苗的保護(hù)率高、安全性好、更新效率高、有廣闊的應(yīng)用前景。疫情當(dāng)前，mRNA疫苗技術(shù)是急需攻克的難題，mRNA的高效遞送與釋放是其中一大技術(shù)挑戰(zhàn)，現(xiàn)在我所在的科研攻關(guān)團(tuán)隊(duì)就在針對這一重大技術(shù)瓶頸尋求突破。我們團(tuán)隊(duì)現(xiàn)已獲批4項(xiàng)mRNA遞送載體專利技術(shù)，并與艾美、斯微等多家疫苗龍頭企業(yè)開展合作。

核酸適體在疾病診療中的應(yīng)用分子醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)是分子識(shí)別，即分子探針對疾病標(biāo)志物的特異性識(shí)別。自然存在和化學(xué)家創(chuàng)造的分子均可以用作分子識(shí)別工具，包括抗體、多肽、核酸和小分子等。核酸適體就是一類人工合成的分子識(shí)別工具，它經(jīng)體外篩選得到的，由15～60個(gè)堿基組成，可以高親和力地特異性識(shí)別離子、蛋白質(zhì)、核酸、細(xì)胞等多種靶標(biāo)，被稱為“化學(xué)家的抗體”。核酸適體的識(shí)別能力可以應(yīng)用于生物體內(nèi)，為臨床診斷和精準(zhǔn)藥物治療提供了革命性的新工具。

核酸適體可以用來對細(xì)胞膜表面進(jìn)行全面的分子解析。癌細(xì)胞膜表面有豐富的生物標(biāo)志物，其表面的蛋白豐度、分布和構(gòu)象與正常細(xì)胞都存在差異，因此細(xì)胞膜表面特征可以用于疾病診斷。核酸適體的特異性識(shí)別能力結(jié)合高通量測序技術(shù)，可以表征細(xì)胞膜的分子特征，實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞表面分子圖譜數(shù)字化，是實(shí)現(xiàn)腫瘤分子分型和多參數(shù)精準(zhǔn)診療的基礎(chǔ)。

核酸適體可以應(yīng)用于分子靶向抗腫瘤藥物。傳統(tǒng)化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可避免地會(huì)造成體內(nèi)很多正常細(xì)胞的“陪葬”，引起“兩敗俱傷”。分子靶向藥物特異性識(shí)別癌變部位，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，不會(huì)波及正常組織細(xì)胞，因此被稱為“生物導(dǎo)彈”。 核酸適體-藥物偶聯(lián)物（Aptamer-drug Conjugates, ApDCs）將對癌變靶點(diǎn)有特異性識(shí)別能力的核酸適體與細(xì)胞毒性藥物相偶聯(lián)，賦予傳統(tǒng)藥物以靶向能力，已在多種癌癥的靶向治療中顯示出應(yīng)用潛力。

核酸適體可以用于分子影像診療。將核酸適體與核素相連接，實(shí)現(xiàn)對特定癌變部位生物標(biāo)志物的成像，可以在人體內(nèi)特異性“點(diǎn)亮”腫瘤細(xì)胞。我們團(tuán)隊(duì)目前已在多例患者體內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，成功點(diǎn)亮腫瘤表面標(biāo)志物高表達(dá)區(qū)域，證明了核酸適體-核素偶聯(lián)探針的安全性及成像效果，展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用可能性。

分子醫(yī)學(xué)開啟健康新未來

我們的身體中有幾十萬億個(gè)細(xì)胞，細(xì)胞中的分子每時(shí)每刻都在發(fā)生各種生化反應(yīng)，正是這些生化反應(yīng)的正常運(yùn)行使生命得以正常延續(xù)，但這些反應(yīng)也會(huì)因?yàn)楦鞣N原因產(chǎn)生錯(cuò)誤或遇到阻礙，這是人類病痛與衰亡的主要根源。因此，人類疾病的本質(zhì)最終可以從分子的變化或分子間的相互關(guān)系中找到答案，而戰(zhàn)勝疾病的武器同樣蘊(yùn)含在分子中。分子醫(yī)學(xué)的未來發(fā)展包括但不限于以下幾個(gè)重要方向：

人臉識(shí)別式診療對疾病的精準(zhǔn)診斷基于對疾病標(biāo)志物的檢測，但目前的診斷技術(shù)很難快速精準(zhǔn)地對疾病進(jìn)行分子分型。今天廣泛應(yīng)用的“人臉識(shí)別”技術(shù)，可以在手機(jī)解鎖的瞬間快速收集并處理分析人臉的多維參數(shù)。人臉識(shí)別式診療即對多個(gè)疾病標(biāo)志物進(jìn)行同時(shí)檢測，并且對疾病標(biāo)志物之間的相互關(guān)聯(lián)進(jìn)行解析，用多參數(shù)共同定義疾病的分型與進(jìn)展情況。

個(gè)性化智能化分子診斷不同癌癥病人，或同一病人不同病灶及不同發(fā)病時(shí)期的分子突變存在很大差異，這種分子水平上的個(gè)體差異性對現(xiàn)有診療技術(shù)的普適性和精準(zhǔn)性提出挑戰(zhàn)，未來的分子診斷必然要向個(gè)性化智能化方向發(fā)展。

大數(shù)據(jù)與人工智能通過對蛋白結(jié)構(gòu)和藥物分子結(jié)構(gòu)的解析，以及對分子相互作用的解析，將人工智能應(yīng)用于藥物篩選，可以大大縮短藥物發(fā)現(xiàn)的時(shí)間。利用人工智能和大數(shù)據(jù)科學(xué)對大量疾病標(biāo)志物的信息進(jìn)行解析，可以實(shí)現(xiàn)高效疾病診療。

人造細(xì)胞和人造器官的分子合成利用分子合成和分子網(wǎng)絡(luò)，模擬生命現(xiàn)象，構(gòu)建人工細(xì)胞，對于理解生命與基因的奧秘具有重要意義。進(jìn)一步可以構(gòu)建人造器官，用于危重疾病治療中的器官移植，為生命接力。

分子疫苗用化學(xué)反應(yīng)連接不同分子元素以獲得各種功能的分子和材料，構(gòu)建高效、低成本、精準(zhǔn)、多樣性的分子疫苗用于疾病預(yù)防。

中華民族自古就有對平安健康的追求和對松鶴延年的期盼。2016年，國家更是提出《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》，計(jì)劃用15年時(shí)間全方位提高全民健康水平，以分子醫(yī)學(xué)為代表的科技力量在達(dá)成這一使命的道路上責(zé)無旁貸。

本文根據(jù)筆者在上海市科學(xué)技術(shù)普及志愿者協(xié)會(huì)主辦的“海上科普論壇”上的報(bào)告撰寫而成