小劑量神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛預(yù)防老年患者術(shù)后譫妄的隨機(jī)對(duì)照研究

宋翠俠 張 驍 周小欣 蘇忠雪 黃莉莉 黃貞玲 蘇殿三

術(shù)后譫妄(postoperative delirium, POD)是麻醉手術(shù)后發(fā)生的一種急性腦功能障礙的狀態(tài)，好發(fā)于術(shù)后1～3 d，其主要表現(xiàn)為患者的反應(yīng)能力、認(rèn)知功能、記憶力、注意力、判斷能力下降，是一種突然發(fā)作、波動(dòng)性的精神狀態(tài)變化[1]。近年來(lái)，臨床研究報(bào)道的POD發(fā)病率為10%～60%，主要與患者的年齡、術(shù)前合并癥、手術(shù)種類等因素有關(guān)[2-3]。POD是增加老年患者術(shù)后抑郁、跌傷、褥瘡及靜脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素，且延長(zhǎng)住院時(shí)間，術(shù)后半年至1年的全因死亡率明顯增高，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后生存質(zhì)量[4]。因此，如何有效預(yù)防POD成為亟待解決的問(wèn)題。

目前，POD的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，多巴胺系統(tǒng)功能亢進(jìn)可能是譫妄的發(fā)生機(jī)制之一，臨床上應(yīng)用左旋多巴可引起譫妄，而使用多巴胺阻斷劑可緩解譫妄的癥狀[5]。術(shù)后疼痛亦是POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[6]。氟哌利多和枸櫞酸芬太尼聯(lián)用被稱作神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛，其特點(diǎn)是提供鎮(zhèn)靜，反射活動(dòng)輕度抑制，但患者神志不完全消失，具有穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境及鎮(zhèn)痛的作用。目前，術(shù)中使用小劑量神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛對(duì)于老年非心臟手術(shù)患者POD發(fā)病率的影響鮮見(jiàn)研究報(bào)道。本研究以此為基礎(chǔ)探討小劑量神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛對(duì)老年患者POD的預(yù)防作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為雙中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的回顧性研究。納入2020年2—6月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院和上海市第八人民醫(yī)院擇期行全身麻醉(簡(jiǎn)稱全麻)下非心臟手術(shù)的老年患者，并采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者按照1∶1隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡范圍為65～85歲；擇期行非心臟手術(shù)；知情同意并自愿參加本試驗(yàn)；ASA分級(jí)為Ⅰ或Ⅱ級(jí)；手術(shù)時(shí)間>2 h；術(shù)后未進(jìn)ICU。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者或家屬拒絕；行神經(jīng)外科手術(shù)；有神經(jīng)和精神疾病(如基底神經(jīng)節(jié)病變、帕金森綜合征、嚴(yán)重中樞神經(jīng)抑制狀態(tài)、抑郁癥等)；QT間期延長(zhǎng)；有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；有嚴(yán)重心肺疾病患者；對(duì)氟哌利多或枸櫞酸芬太尼過(guò)敏或有使用禁忌證；手術(shù)后進(jìn)ICU。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核、批準(zhǔn)(批號(hào)：KY2020-125)。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 操作方法 予常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，患者進(jìn)入手術(shù)室后，連接心電監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測(cè)心率、血壓、心電圖、血氧飽和度(SpO2)，開(kāi)放靜脈通路。麻醉誘導(dǎo)：靜脈緩慢推注咪達(dá)唑侖2 mg、舒芬太尼0.2～0.3 μg/kg、丙泊酚1～2.5 mg/kg、羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg或順苯磺酸阿曲庫(kù)銨2 mg/kg，行氣管插管并確認(rèn)其位置后，連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣。術(shù)中麻醉維持：七氟烷或地氟烷、丙泊酚、瑞芬太尼、順苯磺酸阿曲庫(kù)銨。術(shù)中氧體積分?jǐn)?shù)為50%，新鮮氣體流量設(shè)為2 L/min，0.7最低肺泡有效濃度(MAC)左右的七氟烷或地氟烷維持，瑞芬太尼稀釋至20 mL 0.9%氯化鈉溶液中，維持速度0.1～0.2 mg/(kg·min)，1%丙泊酚維持速度為2～10 mg/(kg·h)，順苯磺酸阿曲庫(kù)銨稀釋至20 mL 0.9%氯化鈉溶液中，并以0.06～0.12 mg/(kg·h)維持，根據(jù)術(shù)中需要，酌情增減麻醉藥物用量，術(shù)中維持生命體征穩(wěn)定，血壓變化≤基礎(chǔ)血壓的30%，平均動(dòng)脈壓高于70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。血壓低于該標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，適量給予麻黃堿或去氧腎上腺素，升高血壓；在麻醉深度足夠的情況下，血壓高于基礎(chǔ)血壓的30%時(shí)，適當(dāng)給予烏拉地爾，降低血壓。呼氣末二氧化碳分壓維持予35～40 mmHg，脈搏氧飽和度維持予98%以上。手術(shù)結(jié)束時(shí)追加5 μg舒芬太尼，同時(shí)啟動(dòng)患者靜脈自控鎮(zhèn)痛泵，延續(xù)鎮(zhèn)痛。患者靜脈自控鎮(zhèn)痛泵方案為：舒芬太尼0.15 mg，氟比洛芬酯150 mg，右美托咪定0.1 mg，托烷司瓊10 mg，以0.9%氯化鈉溶液配至100 mL。背景劑量為1 mL/h，單次注射劑量為2 mL/次，鎖定時(shí)間為15 min。手術(shù)結(jié)束前30 min，予兩組患者分別靜脈注射配置好的藥物或0.9%氯化鈉溶液。試驗(yàn)組藥物配置方法：1.25 mg氟哌利多和0.025 mg枸櫞酸芬太尼，以0.9%氯化鈉溶液稀釋至5 mL。對(duì)照組予同等容量的0.9%氯化鈉溶液。術(shù)后第1天起，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的隨訪人員采用中文修訂版譫妄診斷量表(the confusion assessment method,CAM)對(duì)患者進(jìn)行譫妄評(píng)估，直至術(shù)后第7天或譫妄癥狀消失。

1.3 定義

1.3.1 CAM評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 以下4種臨床癥狀中，當(dāng)患者同時(shí)出現(xiàn)①和②，且出現(xiàn)③或④中至少1種，即可診斷為發(fā)生譫妄。①急性發(fā)作或癥狀反復(fù)波動(dòng)：出現(xiàn)精神狀態(tài)的突然改變，行為反常起伏，白天癥狀時(shí)有時(shí)無(wú)、時(shí)而加重時(shí)而減輕；②注意力障礙：注意力集中困難，易分心，難以持續(xù)對(duì)話；③思維混亂：思維混亂、不連貫，如對(duì)話散漫離題，思維邏輯不清，或主題變化無(wú)常；④意識(shí)水平改變：主要表現(xiàn)為完全清醒以外的任何意識(shí)狀態(tài)，如嗜睡、昏睡或昏迷，亦可表現(xiàn)為高度警醒，活動(dòng)極為活躍，對(duì)外界刺激過(guò)分敏感，易受驚嚇。

1.3.2 全麻蘇醒期躁動(dòng) 在全麻蘇醒早期發(fā)生的以精神運(yùn)動(dòng)性激動(dòng)，過(guò)度活動(dòng)，以及感知障礙為特點(diǎn)的病理狀態(tài)。根據(jù)Riker鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)評(píng)分進(jìn)行評(píng)估：1分為不能喚醒，對(duì)惡性刺激無(wú)(或僅有)輕微反應(yīng)，不能交流及服從指令；2分為非常鎮(zhèn)靜，對(duì)軀體刺激有反應(yīng)，不能進(jìn)行交流及服從指令，有自主運(yùn)動(dòng)；3分為鎮(zhèn)靜，嗜睡，語(yǔ)言刺激或輕輕搖動(dòng)可喚醒，并能服從簡(jiǎn)單指令，但又迅速入睡；4分為安靜合作，容易喚醒，又服從指令；5分為躁動(dòng)， 焦慮或身體躁動(dòng)，經(jīng)語(yǔ)言勸阻可安靜；6分為非常躁動(dòng)，需要保護(hù)性束縛且醫(yī)務(wù)人員反復(fù)提示勸阻，咬氣管導(dǎo)管；7分為危險(xiǎn)躁動(dòng)，拉拽氣管導(dǎo)管，試圖拔出各種導(dǎo)管，穿越窗欄，攻擊醫(yī)務(wù)人員，在床上輾轉(zhuǎn)掙扎。評(píng)分為5分及以上記為發(fā)生蘇醒期躁動(dòng)。

1.4 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為老年患者全麻非心臟手術(shù)POD的發(fā)生率；次要觀察指標(biāo)為術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后惡心和嘔吐的發(fā)生率、術(shù)后低氧血癥發(fā)生率、麻醉時(shí)間、麻醉后監(jiān)測(cè)治療室(PACU)停留時(shí)間、PACU躁動(dòng)發(fā)生率、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般情況及術(shù)中用藥比較 共納入172例患者，2例患者因拒絕隨訪退出，最終納入170例患者，其中試驗(yàn)組84例，對(duì)照組86例。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、BMI、術(shù)前血紅蛋白和白蛋白水平、手術(shù)類型，以及術(shù)中阿片類藥物使用情況的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組全麻下非心臟手術(shù)老年患者一般情況及術(shù)中用藥比較

2.2 兩組患者術(shù)中和術(shù)后情況相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者麻醉時(shí)間和術(shù)中出血量的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組POD發(fā)生率顯著降低，PACU停留時(shí)間顯著縮短，PACU躁動(dòng)發(fā)生率顯著降低，術(shù)后惡心和嘔吐發(fā)生率顯著降低，住院時(shí)間顯著縮短(P值均<0.05)。見(jiàn)表2。術(shù)后兩組患者均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥及嚴(yán)重心律失常發(fā)生。

表2 兩組全麻下非心臟手術(shù)老年患者術(shù)中和術(shù)后情況相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

外科技術(shù)和麻醉方法的進(jìn)步為更多的患者提供了手術(shù)的機(jī)會(huì)，但POD的發(fā)生率也因此增多。目前，國(guó)內(nèi)外各研究機(jī)構(gòu)報(bào)道的POD發(fā)生率不一。Morimoto等[7]報(bào)道，腹部手術(shù)POD發(fā)生率為25%。Oh等[8]的研究顯示，224例行神經(jīng)外科手術(shù)的70歲以上老年患者的POD發(fā)生率為21.4%。Leung等[9]對(duì)190例患者的研究結(jié)果表明，POD發(fā)生率為15.3%。而Vaurio等[10]的研究顯示，333例70歲以上的老年患者中POD的發(fā)生率為46%。譫妄的發(fā)生可引起包括住院時(shí)間的延長(zhǎng)和相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加，如：與無(wú)譫妄患者相比有較高的死亡率(8%比1%)、住院率(16%比3%)，并可導(dǎo)致永久性認(rèn)知能力下降的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。因此，如何有效預(yù)防POD的發(fā)生，成為亟待解決的問(wèn)題。

POD的危險(xiǎn)因素很多，包括手術(shù)因素(手術(shù)類型與手術(shù)時(shí)間)、麻醉因素(不同種類的麻醉藥物、麻醉深度等)、個(gè)體因素(營(yíng)養(yǎng)不良、睡眠紊亂、抑郁狀態(tài)等)，以及術(shù)后疼痛[13-14]。多巴胺系統(tǒng)功能亢進(jìn)可能是譫妄的發(fā)生機(jī)制之一，臨床上應(yīng)用左旋多巴可促使譫妄的發(fā)生，使用多巴胺阻斷劑(如氟哌啶醇)可緩解譫妄的癥狀[5]。氟哌利多與氟哌啶醇作用相似，均可用于治療各種急慢性精神疾病及躁動(dòng)，并且有研究[15]發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到臨床滿意效果時(shí)，氟哌利多的平均使用量(2.9 mg)少于氟哌啶醇(7.9 mg)，同時(shí)使用氟哌利多和氟哌啶醇副作用及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病率無(wú)差異。氟哌利多為丁酰苯類衍生物，靜脈注射后5～8 min起效，10～20 min血藥濃度達(dá)到峰值，氟哌利多的鎮(zhèn)靜作用起效較氟哌啶醇快[16]。氟哌利多的鎮(zhèn)靜作用是氟哌啶醇的3倍，主要通過(guò)阻滯邊緣系統(tǒng)、下丘腦和黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)等部位的多巴胺受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[16-17]。此外，氟哌利多還具有很好的抗蘇醒期躁動(dòng)的作用[18]，研究[19]發(fā)現(xiàn)，氟哌利多使用量達(dá)60 μg/kg時(shí)，可有效治療患者術(shù)后蘇醒期躁動(dòng)，該劑量有可能會(huì)引起少部分患者的過(guò)度鎮(zhèn)靜；氟哌利多(30 μg/kg)聯(lián)合右美托咪定(0.5 μg/kg)使用時(shí)，即可達(dá)到相同的鎮(zhèn)靜效果，且無(wú)呼吸抑制。另有研究[20]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛藥物(芬太尼0.1 mg，氟哌利多5 mg)可有效預(yù)防術(shù)后蘇醒期躁動(dòng)。本研究的結(jié)果亦顯示，小劑量神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛組術(shù)后PACU躁動(dòng)發(fā)生率顯著降低(14.4%比38.4%，P<0.05)。

氟哌利多具有較好的鎮(zhèn)吐作用。有研究[21]認(rèn)為，氟哌利多可通過(guò)抑制多巴胺受體，減輕嘔吐中樞的刺激，從而產(chǎn)生較強(qiáng)的鎮(zhèn)吐作用。另有研究[21]認(rèn)為，小劑量氟哌利多是治療惡心和嘔吐的有效且安全的措施。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，給予小劑量神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛藥物后，術(shù)后惡心和嘔吐的發(fā)生率顯著降低。

本研究發(fā)現(xiàn)，給予小劑量神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛藥物后，患者住院時(shí)間也有所縮短。研究[22]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌老年患者中，術(shù)后應(yīng)用氟哌利多治療可降低POD的發(fā)生率，同時(shí)可縮短住院時(shí)間，與本研究結(jié)果一致。

術(shù)后鎮(zhèn)痛不足也是引起POD的誘因。阿片類藥物是術(shù)后預(yù)防疼痛的有效藥物，阿片類藥物對(duì)譫妄的影響主要取決于藥物的種類、劑量、給藥時(shí)機(jī)等[6]。Shiiba等[23]研究發(fā)現(xiàn)，給予含芬太尼的鎮(zhèn)痛泵可有效預(yù)防口腔癌患者發(fā)生POD。

氟哌利多的不良反應(yīng)在于其所致的QT間期延長(zhǎng)和嚴(yán)重的心律失常，因此2001年美國(guó)FDA對(duì)氟哌利多發(fā)出“黑匣子”警告，對(duì)于有QT間期延長(zhǎng)或心臟復(fù)極障礙的患者應(yīng)慎用氟哌利多[24]。Gaw等[25]回顧性分析了美國(guó)急診6 881例次接受氟哌利多的治療記錄后發(fā)現(xiàn)，給藥后24 h內(nèi)均未發(fā)生致命性心律失常或因此造成的死亡。氟哌利多靜脈注射的危險(xiǎn)性或許與個(gè)體易感性有關(guān)，但其安全性需要更多研究確證。在臨床實(shí)踐中，有QT間期延長(zhǎng)、心臟復(fù)極障礙、嚴(yán)重心律失常、電解質(zhì)紊亂等的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用氟哌利多。

咪達(dá)唑侖具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、順行性遺忘等多種作用，是目前常用的麻醉鎮(zhèn)靜藥物。咪達(dá)唑侖靜脈注射是手術(shù)患者使用的主要給藥方式，靜脈注射咪達(dá)唑侖后3 min即可發(fā)揮作用，消除半衰期為1.5～3 h[26]，藥物作用持續(xù)時(shí)間通常為60～120 min[25，27]。研究[28-30]認(rèn)為，術(shù)前應(yīng)用咪達(dá)唑侖不僅可以緩解患者術(shù)前焦慮情緒，還有利于維持患者術(shù)前、麻醉誘導(dǎo)期甚至術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的平穩(wěn)，有效避免患者情緒波動(dòng)和血流動(dòng)力學(xué)紊亂的發(fā)生，因此常用于麻醉誘導(dǎo)。雖然，目前有研究報(bào)道老年患者使用咪達(dá)唑侖，可能會(huì)增加其POD或躁動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但亦有研究[31]發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)前小劑量使用咪達(dá)唑侖并不會(huì)增加POD的發(fā)生。而本研究的目的為探究小劑量神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛的使用在常規(guī)手術(shù)與麻醉后對(duì)老年手術(shù)患者POD的影響，因此并未將咪達(dá)唑侖去除而改變醫(yī)院的手術(shù)麻醉誘導(dǎo)常規(guī)。并且本次試驗(yàn)中對(duì)照組和試驗(yàn)組手術(shù)患者均在麻醉誘導(dǎo)期間使用了咪達(dá)唑侖，因此對(duì)本研究的最終結(jié)果影響不大。Vaurio等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，行重大非心臟手術(shù)的老年患者的POD發(fā)生率為46.0%，而本研究對(duì)照組POD發(fā)生率為29.1%，并沒(méi)有因?yàn)槭褂眠溥_(dá)唑侖而增加。

本研究仍有一定的局限性。首先，術(shù)后兩組患者的疼痛程度未被具體記錄，因此不能完全排除芬太尼的鎮(zhèn)痛作用對(duì)于POD的影響。術(shù)后疼痛是影響POD發(fā)生的重要因素，Uysal等[33]的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)股骨粗隆骨折手術(shù)的患者及時(shí)進(jìn)行有效鎮(zhèn)痛，可使術(shù)后發(fā)生譫妄的發(fā)生率明顯降低。Kosar等[34]和Tan等[35]的觀察性研究同樣發(fā)現(xiàn)了術(shù)后控制不佳的疼痛可將POD發(fā)生率提高1.5到3倍。本研究中，兩組患者均應(yīng)用了患者自控靜脈鎮(zhèn)痛，可根據(jù)個(gè)人情況自行給藥，所有患者均沒(méi)有請(qǐng)求麻醉科術(shù)后疼痛會(huì)診，因此，本研究的方案基本滿足患者術(shù)后鎮(zhèn)痛需求。其次，本研究納入的樣本量較少，今后將增加納入研究中心數(shù)量和研究樣本量，并通過(guò)前瞻性研究，進(jìn)一步明確小劑量神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛藥物對(duì)老年非心臟手術(shù)患者POD的預(yù)防作用。

綜上所述，小劑量神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛藥物的使用，有助于降低非心臟手術(shù)患者POD的發(fā)生率，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時(shí)間，有利于外科手術(shù)患者的快速康復(fù)。