喹啉-2-甲醛的合成工藝研究

朱影影， 晏亞萍， 徐景鈺， 黃燁凱*

(1. 淮南職業(yè)技術學院，安徽 淮南 232001；2. 安徽理工大學，安徽 淮南 232001)

芳醛由于其活潑的化學性質(zhì),是重要的有機合成中間體。喹啉-2-甲醛及其衍生物,作為一類重要的芳醛類化合物,以其為中間體能夠構建各種雜環(huán)化合物,在藥物化學、材料等多個領域內(nèi)都有廣泛的應用。第一個上市治療艾滋病的蛋白酶抑制劑沙奎那韋、哮喘藥孟魯司特鈉、染料乙基紅以及具有抗腫瘤、抗瘧疾、抗結核、抗癲癇等活性的化合物均能以喹啉-2-甲醛作為中間體合成。此外,喹啉醛衍生物及配合物具有獨特的共軛結構,可用于制備優(yōu)良的發(fā)光材料及熒光探針[1-7]。

而化合物喹啉-2-甲醛的合成方法已經(jīng)報道了很多[8-9],如:Achremowicz[10]采用二氧化硒為氧化劑,直接氧化2-甲基喹啉得到喹啉-2-甲醛;Muth等[11]從2-甲基喹啉出發(fā),先經(jīng)過氧化、縮合、水解得到2-羥甲基喹啉中間體,再經(jīng)過過氧化氫氧化,進而重排轉(zhuǎn)位得到喹啉-2-甲醛;Vetelino等[12]采用間接氧化法,先將2-甲基喹啉烯胺化得到烯胺中間體,再通過高碘酸鈉氧化烯胺得到喹啉-2-甲醛;Giordano等[13]通過自由基縮合,將4-甲基喹啉和三聚甲醛進行自由基縮合得到中間體,再通過水解得到4-甲基喹啉-2-甲醛[13];Holzapfel等[14]利用過渡金屬鈀催化2-溴喹啉實現(xiàn)一氧化碳的插羰基反應,能以較高的產(chǎn)率得到喹啉-2-甲醛;Jiang[15]利用微波輔助,在醋酸碘苯的催化氧化下,實現(xiàn)了2-甲基喹啉的直接氧化,生成喹啉-2-甲醛[15]。以上方法存在著反應條件苛刻、合成路線冗長、金屬殘留、試劑毒性過大等問題[16-17],因此,開發(fā)一種簡潔高效的合成方法具有重要研究意義。

圖1 喹啉-2-甲醛的合成方法

本研究報道一種以2-甲基喹啉為起始原料,通過五氧化二碘直接氧化為喹啉-2-甲醛的合成方法,該方法直接在室溫下敞口反應,操作簡便,反應條件溫和,避免了上述問題的出現(xiàn),為喹啉甲醛類化合物的制備提供了一種新的合成路徑。

1 材料與方法

1.1 供試材料與儀器

2-甲基喹啉(98%,安耐吉);醋酸碘苯,碘,高碘酸鈉,五氧化二碘(AR,九鼎化學);碘酸,碘酸鉀,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),超干乙酸乙酯,乙腈,四氫呋喃(THF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA),二甲亞砜(DMSO)(AR,國藥);甲醇,乙醇,甲苯,石油醚,硅膠(200-300目),氯化鈉,無水硫酸鈉(國藥)。恒溫磁力攪拌器85-1(上海司樂);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮)。

1.2 化合物喹啉2-甲醛的合成

取一支干燥的反應管,加入磁子,稱取一定量五氧化二碘(0.5 mmol,166.9 mg)于反應管中,量取2 mL二甲亞砜(DMSO)作為反應溶劑,最后加入一當量的底物2-甲基喹啉(0.5 mmol,68 μL),敞口放置在25 ℃油浴鍋中攪拌24 h。通過TLC監(jiān)測反應,待原料消失后,向反應管中加入五水合硫代硫酸鈉水溶液,用乙酸乙酯萃取3次,合并有機相,用飽和氯化鈉反萃,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)乙酸乙酯,通過柱層析分離得到70.7 mg黃棕色固體,產(chǎn)率為90%。

2 結果與分析

2.1 反應條件的優(yōu)化

2.1.1 氧化劑的優(yōu)化 為尋求更加簡潔、高效的合成喹啉2-甲醛的方法,以2-甲基喹啉為起始原料,通過直接氧化的策略得到目標產(chǎn)物。首先,在室溫下,以醋酸碘苯為氧化劑,在二甲亞砜(DMSO)中對該反應進行了嘗試。當反應進行24 h后,通過TLC檢測,反應能夠按照預期進行,并通過分離得到目標產(chǎn)物(表1,編號1)。隨后,對不同含碘氧化劑進行了優(yōu)化,當使用五氧化二碘時,能夠以90%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物(表1,編號2～6)。

表1 氧化劑的優(yōu)化a

2.1.2 溶劑的優(yōu)化 確定采用五氧化二碘為氧化劑,繼續(xù)對反應溶劑進行考察。實驗結果表明,溶劑對反應的影響非常明顯。當采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA)作為溶劑時(表2,編號1～2),只能以中等偏下的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。而當采用乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃(THF)、醇類以及甲苯等溶劑時(表2,編號3～9),反應幾乎不發(fā)生。因此,確定二甲亞砜為最優(yōu)反應溶劑。

表2 溶劑的優(yōu)化a

2.1.3 溫度的優(yōu)化 對反應溫度進行篩選,當降低反應溫度時,反應時間會相應的延長,產(chǎn)率會輕微下降(表3,編號1);但升高反應溫度,反應體系會逐漸變得雜亂,最終影響產(chǎn)率(表3,編號2～3)。因此,該反應在室溫下進行效果最好。

表3 溫度的優(yōu)化a

2.1.4 其他因素的優(yōu)化 確定最優(yōu)氧化劑和溶劑后,繼續(xù)考察氧化劑的用量、反應物的濃度以及氣體氛圍對反應產(chǎn)率的影響[18-20]。當減少氧化劑的用量時(表4,編號1～4),產(chǎn)率隨著氧化劑用量的下降而下降。而在氧化劑用量下降的同時,將氣體氛圍換成氧氣時,產(chǎn)率并沒有得到改善(表2,編號5)。隨后,對反應物濃度進行了考察(表4,編號6～7),改變濃度對產(chǎn)率的影響并不是很明顯。最后,將氣體氛圍改為氮氣(表4,編號8),實驗結果顯示,氣體氛圍對反應的影響并不明顯。

表4 其他影響因素的優(yōu)化a

2.2 目標化合物2的結構解析

化合物(喹啉-2-甲醛)的核磁數(shù)據(jù):1HNMR(500 MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.27(d,J=8.4 Hz,1H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),7.99(d,J=8.4 Hz,1H),7.86(d,J=8.2 Hz,1H),7.79(t,J=7.7 Hz,1H),7.65(t,J=7.5 Hz,1H)。13CNMR(126 MHz,CDCl3)δ193.6,152.5,147.8,137.3,130.4,130.0,129.1,127.8,117.2。

由氫譜可見,化學位移為10.20的峰為醛基氫的特征峰,其他芳香區(qū)的氫與喹啉-2甲醛的標準譜相對應;由碳譜可見,化學位移為193.6的峰為醛羰基碳的特征峰,其余碳能與喹啉-2-甲醛的標準譜相對應。由此,可以確定合成的產(chǎn)物就是喹啉-2-甲醛。

圖2 目標化合物2的核磁共振氫譜

圖3 目標化合物2的核磁共振碳譜

3 結論與討論

在室溫下,以五氧化二碘作為氧化劑,二甲亞砜作為反應溶劑,2-甲基喹啉可以以較高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為喹啉-2-甲醛。該方法避免使用金屬試劑,反應條件溫和,操作簡便,適合用于喹啉-2-甲醛的制備。