慢性心力衰竭的診療現(xiàn)狀

孫君怡，薛睿聰，梁瑋昊，董吁鋼，劉晨?

①中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科, 廣州 510080；②中山大學(xué) 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)輔助循環(huán)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州510080

心力衰竭(heart failure, HF)簡稱心衰，是一組以肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血為主要表現(xiàn)(呼吸困難、疲乏和體液潴留、外周水腫)的臨床綜合征。心衰由各種心血管疾病(包括其他原因引起心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常而使心臟收縮或舒張功能受損)導(dǎo)致的心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要所致，也是各種心血管疾病最嚴(yán)重的階段。心衰死亡率和再住院率均較高，且預(yù)后不良。隨著心血管疾病患病人數(shù)不斷增長，深入了解心衰的病理過程、診療方法及預(yù)后管理對降低我國心血管疾病死亡率、改善心血管疾病預(yù)后具有重大意義。

基于對心衰的基礎(chǔ)研究和臨床研究，專家們結(jié)合各國的心衰診療狀況，陸續(xù)發(fā)布了心衰診療指南。2018年中國專家發(fā)布的《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》(下文簡稱《中國指南》)[1]、2013年美國心臟學(xué)院基金會(huì)/美國心臟學(xué)會(huì)(ACCF/AHA)發(fā)布的《2013 ACCF/AHA心衰管理指南》(2017年對其部分更新，下文簡稱《ACCF/AHA指南》)[2]以及2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)發(fā)布的《2021 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》(下文簡稱《ESC指南》)[3]等均有較大的參考價(jià)值。

1 心力衰竭的分類

根據(jù)病理生理特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)和對治療的不同反應(yīng)，綜合《中國指南》《ACCF/AHA指南》《ESC指南》，心衰有多種分類方法：根據(jù)病程分為急性心衰和慢性心衰；根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF, LVEF≤40%)、射血分?jǐn)?shù)中間值/輕度降低的心衰(heart failure with midrange/mildly reduced ejection fraction, HFmrEF,LVEF 40%～49%)以及射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF,LVEF≥50%)；根據(jù)心衰的部位又可分為左心衰、右心衰及全心衰。目前研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的心衰對同一治療的反應(yīng)不同，各類型心衰應(yīng)有各自的針對性治療方案。因此，細(xì)化心衰的分類對心衰的診斷和治療策略優(yōu)化具有重要意義，是心衰診療首先需要明確的。

2 流行病學(xué)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球成年人的心衰患病率為1%～2%，且隨著年齡的增長而上升[3,4-6]。目前我國心血管病患病率仍處于持續(xù)上升階段，根據(jù)推算約有3.3億國民患有心血管疾病[7-8]。心衰在心血管疾病中有較大的占比，且發(fā)病率逐年增加。對22 158名居民參與的中國高血壓調(diào)查研究(CHS)2012—2015年的數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，我國35歲以上人群心衰患病率為1.3%，較2000年增加44%，由此推測目前心衰患病人數(shù)約為1 370萬，農(nóng)村與城市居民患病率之間沒有明顯差異[9]。

中國心力衰竭注冊登記研究(China-HF)對2012—2015年選出的心衰住院患者分析的結(jié)果表明，我國成年住院心衰患者中有39.7%為HFrEF，36.0%為HFpEF，總體在院死亡率為4.1%[10-11]。 目前，一方面人口老齡化呈加劇態(tài)勢，高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖等慢性基礎(chǔ)疾病的發(fā)病率不斷上升；另一方面隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，心臟疾病患者的生存期延長，這些均導(dǎo)致我國心衰的患病率逐年升高[1]。

歐洲一項(xiàng)長期隨訪研究表明，HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者分別約占心衰患者的60%、24%及16%，且女性患者占比更大[12]。一項(xiàng)對美國明尼蘇達(dá)州奧姆斯特德縣所有類型心衰患者的隊(duì)列研究顯示，1年與5年死亡率分別為20%和53%[13]。心衰住院的負(fù)擔(dān)和費(fèi)用亦在不斷增長，美國2012年用于治療心衰的總費(fèi)用估計(jì)為307億美元，而到2030年這一數(shù)字預(yù)計(jì)將增加127%[5,14]。

3 病因與誘因

早期識(shí)別心衰的基礎(chǔ)病因[1,3](表1)對于心衰診斷十分重要，盡早針對基礎(chǔ)病因采取針對性的治療可明顯改善患者的預(yù)后。

表1 心力衰竭的常見病因

慢性心衰急性發(fā)作和急性心衰均可由一定的誘因誘發(fā)，因而針對誘因的治療能更有效地改善心衰癥狀。呼吸系統(tǒng)感染是誘發(fā)心衰最常見的誘因，感染性心內(nèi)膜炎因其發(fā)病較隱匿而易漏診[15]，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。此外，過量體力活動(dòng)、情緒激動(dòng)、氣候突變、飲食過度或攝鹽過多、輸液過多過快及電解質(zhì)紊亂等均可誘發(fā)或加重心衰[16]。因此在日常臨床治療過程中，醫(yī)生應(yīng)及時(shí)關(guān)注患者的電解質(zhì)情況并準(zhǔn)確計(jì)算入量與速度，防止發(fā)生醫(yī)源性心衰。

4 慢性心衰的階段與心功能分級(jí)

心臟作為機(jī)體的“泵”通過不斷“做功”來保持良好的血液循環(huán)。心臟暴露于誘發(fā)心衰的各種危險(xiǎn)因素時(shí)，雖未發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的病理性改變，但機(jī)體的神經(jīng)-體液-細(xì)胞因子調(diào)節(jié)系統(tǒng)代償性激活，產(chǎn)生適應(yīng)性代償以維持心臟輸出量。當(dāng)危險(xiǎn)因素?zé)o法解除、心血管原發(fā)病未能改善時(shí)，該代償反應(yīng)超過機(jī)體所能承受的最大限度并長期持續(xù)存在，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)的出現(xiàn)，心臟隨之產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能的病理性改變。心功能從代償向失代償進(jìn)展，出現(xiàn)心衰的各種臨床表現(xiàn)。ACC/AHA在2001年首次提出根據(jù)心衰的發(fā)生、發(fā)展過程將心衰分為A、B、C、D四個(gè)階段，強(qiáng)調(diào)在臨床心衰階段(階段C)出現(xiàn)前盡早篩查危險(xiǎn)因素識(shí)別心衰高危人群并進(jìn)行早期干預(yù)。

紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)的心功能分級(jí)[1-3,17-18]是目前臨床最常用的心功能的評(píng)估指標(biāo)，主要根據(jù)患者的癥狀進(jìn)行評(píng)級(jí)，與心衰臨床階段結(jié)合分析(表2)可以更準(zhǔn)確地評(píng)估患者的疾病階段和病情嚴(yán)重程度，有助于指導(dǎo)制定心衰的治療方案。

表2 心力衰竭的發(fā)展階段與NYHA心功能分級(jí)對照表

5 心衰的診斷

早期識(shí)別和診斷慢性心衰有助于改善患者預(yù)后[19]，是心衰規(guī)范化診療的關(guān)鍵。目前各大指南均已根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、心臟影像學(xué)、功能學(xué)檢查等方面制定了慢性心衰的診斷流程[1-3](圖1)，臨床醫(yī)生可以據(jù)此對患者病情進(jìn)行判斷，尋找病因誘因，從而指導(dǎo)治療。

圖1 慢性心力衰竭的診斷流程

首診的心衰患者均應(yīng)積極篩查危險(xiǎn)因素，并識(shí)別心衰的癥狀和體征，初步判斷心衰診斷的可能性，并據(jù)此判定心衰的臨床階段和NYHA分級(jí)，同時(shí)應(yīng)采集有鑒別診斷意義的癥狀和體征，以排除其他疾病。心衰的診斷需通過心電圖、胸片、利鈉肽水平和超聲心動(dòng)圖等基本檢查來明確，其中超聲心動(dòng)圖是明確心臟結(jié)構(gòu)和心衰分類的關(guān)鍵。此外，應(yīng)關(guān)注心衰合并癥和并發(fā)癥的相關(guān)臨床表現(xiàn)和輔助檢查，進(jìn)一步確定心衰的基本病因、誘因，并判斷有無心衰的并發(fā)癥和合并癥。通過上述的臨床線索全面評(píng)估心衰病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后，以制定更完善的心衰診療方案[1]。

5.1 臨床表現(xiàn)

癥狀和體征是臨床醫(yī)生能迅速得到的第一手資料，目前的臨床工作越來越依賴于輔助檢查而忽視了病史采集以及體格檢查的重要作用，心衰診斷和鑒別均需要以患者的癥狀和體征為基礎(chǔ)。研究表明，3項(xiàng)病史(年齡、冠心病史、袢利尿劑的使用)和6項(xiàng)體格檢查(心率、心律、心尖搏動(dòng)位置偏移、肺部啰音、心臟雜音以及頸靜脈充盈)對于慢性心衰有獨(dú)立的診斷價(jià)值[19]。然而，由于心衰代償?shù)某潭炔煌皞€(gè)體差異的存在，心衰的臨床表現(xiàn)會(huì)有比較大的差別[1]。

(1)癥狀：左心衰主要表現(xiàn)為呼吸困難、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、咳嗽、喘息、活動(dòng)耐量減低；右心衰典型表現(xiàn)為頸靜脈怒張、雙下肢水腫、腹脹、食欲不振、易疲乏、易乏力、活動(dòng)后恢復(fù)時(shí)間延長。除此之外，亦可有意識(shí)障礙、抑郁、心悸、頭暈、暈厥等不典型表現(xiàn)[3]。

(2)體征：心臟功能代償良好的患者，可能沒有明顯的陽性體征。當(dāng)心衰發(fā)展到一定階段，患者可能出現(xiàn)如頸靜脈充盈、肝頸靜脈回流征陽性、第三心音奔馬律、心尖搏動(dòng)位置改變等特異性體征，某些患者亦可出現(xiàn)非特異性體征，如體重增加(＞2 kg/周)、體重減輕(終末期心衰)、惡病質(zhì)、呼吸急促、肺部啰音、胸腔積液、心動(dòng)過速、心臟雜音、脈律不齊、肝腫大、腹水、少尿、肢端厥冷、外周性水腫等[3]。

5.2 基本檢查

(1)心電圖：3部指南都推薦對于所有疑似心衰患者，都應(yīng)盡早進(jìn)行心電圖檢查[1-3]，以明確心律、心率、QRS形態(tài)、QRS寬度[1]。通?？砂l(fā)現(xiàn)房顫、病理性Q波、左室肥大等異常[3]，心衰患者的心電圖完全正常的可能性較小[1,3,20]。

(2)胸部X片或胸部CT：胸片或胸部CT是臨床上方便快捷且應(yīng)用廣泛的影像學(xué)檢查，因其可以提供肺淤血、肺水腫及心臟增大的證據(jù)并可識(shí)別/排除肺部疾病或其他引起呼吸困難的疾病，被《中國指南》和《ESC指南》列為心衰的基本檢查[1,3]。《中國指南》已將其納入心衰的診斷流程[1]，體現(xiàn)出二者在我國臨床實(shí)踐中的指導(dǎo)意義。

(3)心衰特異性生物學(xué)標(biāo)記物：利鈉肽(natriuretic peptide, NP)是感知心肌牽拉而釋放的一種激素，其主要作用機(jī)制為通過增加環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)合成來抵抗心肌纖維化和肥大進(jìn)程，同時(shí)促進(jìn)尿鈉排泄及擴(kuò)張血管以對抗腎上腺素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的水鈉潴留效應(yīng)[21-22]。N-末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-BNP, NT-proBNP)是B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP)激素原分解后沒有活性的N-末端片段，前者半衰期較長，更能反映 BNP 通路的激活。二者已被多項(xiàng)臨床研究證明可用于心衰的篩查、診斷及鑒別診斷，并且與病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，3部指南都積極推薦[1-3,23-25]，其中《中國指南》與《ESC指南》提出當(dāng)BNP＜35 pg/mL或NT-proBNP＜125 pg/mL時(shí)，可基本上排除慢性心衰[1,3]。然而值得注意的是，BNP或NT-proBNP的升高并不僅僅見于心衰，在房顫、高齡和急/慢性腎功能不全等多種疾病中均可發(fā)現(xiàn)異常[26]，另外在肥胖患者中利鈉肽的濃度往往較低[3,27]，因此應(yīng)結(jié)合患者自身的病情多方考慮、綜合評(píng)估，以期得到最準(zhǔn)確的診斷。此外，《中國指南》推薦聯(lián)合使用心臟肌鈣蛋白(cardiac troponin, cTn)、可溶性ST2、半乳糖凝集素3和生長分化因子15等多種生物標(biāo)志物用于病因診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估[1]。

(4)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖：3部指南都推薦經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖為評(píng)估心臟功能的首選方法，它不僅可以通過測得的LVEF對心衰進(jìn)行臨床分型，還可以得到房室容量、室壁厚度、瓣膜功能、肺動(dòng)脈壓力、左右心室舒張功能等多個(gè)結(jié)構(gòu)和功能信息[1-3]，幫助臨床醫(yī)生對病因及分期等進(jìn)行判斷。目前推薦改良雙平面Simpson法，在圖像質(zhì)量較差時(shí)可適當(dāng)加入對比劑使心內(nèi)膜輪廓顯示更加清晰[1,28]。

(5)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血鈉、血鉀、血鈣、血鎂、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肝酶、尿素氮、肌酐、促甲狀腺激素、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白等均可以作為心衰患者的初始檢查，為病因及并發(fā)癥診斷提供線索[1-3]。

5.3 特殊檢查

特殊檢查如有創(chuàng)或無創(chuàng)的心臟影像學(xué)及功能學(xué)檢查，主要用于明確病因、判斷并發(fā)癥、評(píng)估病情及預(yù)后。

5.3.1 無創(chuàng)檢查

(1)心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)：當(dāng)超聲心動(dòng)圖無法明確心衰的基本病因時(shí)，CMR可作為評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)與功能的首選輔助手段[3]。使用延遲釓增強(qiáng)(late gadolinium enhancement, LGE)、T1成像以及細(xì)胞外液容量可以識(shí)別出心肌纖維化或瘢痕組織，并可根據(jù)纖維瘢痕組織位于心內(nèi)膜下還是心室肌壁內(nèi)來鑒別缺血性心臟病和擴(kuò)張型心肌病[1,3,29]。此外，CMR可發(fā)現(xiàn)各種病因所致心肌病變的組織特征，因此，《中國指南》和《ESC指南》均推薦通過CMR鑒別心肌炎、心肌淀粉樣變、硬結(jié)病、Chagas病、Fabry病、左室致密化不全性心肌病、血色病以及致心律失常性心肌病等疾病[1,3]。

(2)冠脈CT(computed tomography coronary angiography, CTCA)：有低中危冠心病風(fēng)險(xiǎn)和無創(chuàng)性負(fù)荷試驗(yàn)中無法確定是否存在心肌缺血的患者，可首選CTCA而非冠脈造影以排除冠心病[3,30]。

(3)運(yùn)動(dòng)或藥物負(fù)荷超聲心動(dòng)圖：適用于評(píng)估病因可能為冠心病而需要血運(yùn)重建的患者，對于 HFpEF、瓣膜性心臟病或存在無法解釋的呼吸困難的患者的診斷可能有一定輔助作用[1,3,31-32]，但因其在心衰患者中的安全性尚存爭議，指南中僅為IIb類推薦[3]。

(4)核素心室造影及核素心肌灌注和/或代謝顯像：單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(single-photon emission computed tomography, SPECT)及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(positron emission computed tomography, PET)均可用于心衰合并冠心病患者在冠脈血運(yùn)重建之前的心肌缺血情況評(píng)估[1,3]。

5.3.2 有創(chuàng)檢查

(1)冠狀動(dòng)脈造影：主要適用于可能需要冠脈血運(yùn)重建，尤其是經(jīng)藥物治療無效的心絞痛或有癥狀的室性心律失常的病人[3,30]。對有中高危冠心病風(fēng)險(xiǎn)和無創(chuàng)性負(fù)荷試驗(yàn)中存在心肌缺血的HFrEF患者，亦可考慮冠狀動(dòng)脈造影，但獲益的可能性不大[3]。

(2)右心導(dǎo)管檢查：推薦重癥心衰并考慮心臟移植或機(jī)械輔助循環(huán)患者的術(shù)前評(píng)估[1,3]。《ESC指南》特別指出，若懷疑患者是因?yàn)榭s窄型心包炎、限制性心肌病、先天性心臟病和高輸出狀態(tài)引起的心衰，或可能為HFpEF的患者，亦建議進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查[3]。

(3)心內(nèi)膜活檢：心內(nèi)膜活檢是具有一定風(fēng)險(xiǎn)的有創(chuàng)檢查，因此僅推薦用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后心衰仍急劇進(jìn)展，懷疑是由特殊病因引起的且只能通過心內(nèi)膜活檢來明確診斷的患者[1,3,33]。

5.3.3 心功能評(píng)估

(1)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：因本試驗(yàn)可以量化患者的運(yùn)動(dòng)能力，所以也推薦用于重癥心衰并考慮心臟移植或機(jī)械輔助循環(huán)患者的術(shù)前評(píng)估[34]。另外本試驗(yàn)結(jié)果可以指導(dǎo)優(yōu)化運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，并在一定程度上幫助鑒別原因不明的呼吸困難和/或運(yùn)動(dòng)耐量減低[1,3]。

(2)6 min步行試驗(yàn)：用于評(píng)估慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐力。患者在平直走廊里盡可能快地行走6 min，測量步行距離，＜150 m為重度心衰，150～450 m為中度心衰，＞450 m為輕度心衰[1]。

5.3.4 其他

生活質(zhì)量評(píng)估可通過問卷、量表評(píng)價(jià)患者的主觀癥狀，有助于指導(dǎo)心衰患者日常管理。對于有相關(guān)家族史的心衰患者，可通過基因檢測篩查突變基因進(jìn)一步明確病因[1]。

6 慢性心衰的治療

6.1 射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFrEF)

HFrEF是慢性心衰中最常見的類型，其診斷詳見圖1。HFrEF的治療近年來取得了較多突破性進(jìn)展，主要包括藥物治療及心臟植入型電子器械治療[1,3]。HFrEF的治療目標(biāo)為降低死亡率、預(yù)防心衰惡化再住院、改善臨床癥狀和心功能、提高生活質(zhì)量[3,35]。

6.1.1 藥物治療

藥物是治療HFrEF的基石。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的“金三角”抗心衰藥物，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconverting enzyme inhibitor, ACEI)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin-receptor neprilysin inhibitor, ARNI)、β受體阻滯劑(β-blockers)、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)被明確可改善心衰患者的預(yù)后，并已廣泛應(yīng)用于臨床[36-50]。隨著多項(xiàng)臨床試驗(yàn)陽性結(jié)果的公布[51-52]，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2i)也被證明可在“金三角”基礎(chǔ)上改善心衰患者的預(yù)后。在《ESC指南》中，SGLT2i與“金三角”藥物共同被推薦為HFrEF患者的一線用藥，成為治療HFrEF的“新四聯(lián)”藥物[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶受體激動(dòng)劑維利西呱可進(jìn)一步改善HFrEF患者的預(yù)后，有望成為指南中繼SGLT2i后HFrEF的高推薦級(jí)別藥物。此外，針對心衰患者的液體潴留、藥物耐受等個(gè)體情況，根據(jù)實(shí)際情況可以使用利尿劑、血管緊張素II受體阻滯劑(angiotensin II type I receptor blockers, ARB)、If通道阻滯劑(If-channel inhibitor)、地高辛，以期改善患者的生活質(zhì)量和臨床癥狀。表3列出HFrEF藥物治療的主要臨床研究。

表3 HFrEF患者藥物治療的主要臨床研究

(1) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑( ACEI)

ACEI 是第一類被證明能降低 HFrEF 患者死亡率和發(fā)病率的藥物[3]。在所有ACEI類藥物治療心衰的臨床試驗(yàn)中，CONSENSUS研究是最早的一項(xiàng)，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用依那普利的重癥心衰患者6個(gè)月死亡率為26%，比安慰劑對照組的44%顯著降低[36]。此后的研究中陸續(xù)涌現(xiàn)出卡托普利、賴諾普利、雷米普利等多種ACEI類藥物，并均被證明在降低死亡率及改善癥狀和預(yù)后等方面有著重要的作用[37-39]。因此，指南推薦對于所有的慢性HFrEF患者，如無禁忌證或不能耐受，均需盡早應(yīng)用ACEI類藥物，并且應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加至最大耐受量或目標(biāo)劑量[1-3]。

(2)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

ARNI的代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦鈉，其中沙庫巴曲成分作為腦啡肽酶抑制劑，具有升高利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素及其他內(nèi)源性血管活性物水平的作用[1]。PARADIGM-HF試驗(yàn)首次將ARNI用于心衰治療，發(fā)現(xiàn)相對于依那普利，ARNI更顯著地降低HFrEF患者心衰住院和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，并可以明顯改善癥狀提高患者的生活質(zhì)量[40]。其后，PIONEER-HF和TRANSITION兩個(gè)研究更加證實(shí)了ARNI對預(yù)后的改善作用[41-42]，因此《ESC指南》推薦可以考慮將ARNI替代ACEI作為HFrEF降低生物標(biāo)志物水平、改善預(yù)后的一線用藥[3]。

(3) β受體阻滯劑

β受體阻滯劑可抑制交感活性、平衡自主神經(jīng)功能以及降低心室應(yīng)力，從而改善患者癥狀及預(yù)后，是治療HFrEF的經(jīng)典藥物之一。很多大型研究證實(shí)β受體阻滯劑可以明顯減少全因死亡、心血管住院事件的發(fā)生，并且具有改善癥狀和生活質(zhì)量的作用[43-48]。目前指南推薦對無禁忌證的有癥狀HFrEF患者，應(yīng)早期聯(lián)用ACEI類藥物和β受體阻滯劑[3]。由于β受體阻滯劑的負(fù)性肌力作用有誘發(fā)和加重心衰的可能，對于NYHA心功能IV級(jí)患者應(yīng)在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后再使用[1]。目前推薦以靜息心率為60 次/min時(shí)β受體阻滯劑的劑量為目標(biāo)劑量或最大耐受劑量[1]。

(4)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)

醛固酮在心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑中起重要作用。當(dāng)發(fā)生心衰時(shí)，心室中的醛固酮生成及活性增加，與心衰的嚴(yán)重程度成正比，在長期應(yīng)用ACEI類藥物的心衰患者中，常會(huì)出現(xiàn)循環(huán)醛固酮水平不能穩(wěn)定持續(xù)地降低而產(chǎn)生的“醛固酮逃逸現(xiàn)象”[16]。RALES和EMPHASIS-HF等多項(xiàng)大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯和依普利酮等主要靶向醛固酮受體的MRA類藥物可以降低全因死亡、心血管死亡和心衰住院的發(fā)生率，并對癥狀具有一定的改善作用，但同時(shí)也無可避免地會(huì)影響糖皮質(zhì)激素、性激素等其他甾體類激素，導(dǎo)致男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)[49-50]。目前指南中推薦對于所有無禁忌證HFrEF患者，均應(yīng)在ACEI和β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用 MRA[1-3]。

續(xù)表

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(5)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑(SGLT2i)

SGLT2i于2012年作為新型降糖藥首次上市。在后續(xù)的多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，此類藥物具有強(qiáng)大的組織間液容量調(diào)節(jié)和血壓調(diào)節(jié)作用，應(yīng)用于充血性心衰的患者可改善心衰癥狀。此外，SGLT2i可通過調(diào)整心臟底物利用結(jié)構(gòu)、改善心臟能量供應(yīng)、降低心肌耗氧量等機(jī)制使得心衰患者獲益[51]。大型臨床試驗(yàn)DAPA-HF和EMPERORReduced結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈和恩格列凈可顯著降低糖尿病和非糖尿病HFrEF患者的心血管死亡和心衰住院率[51-52]，是有效改善HFrEF患者預(yù)后的新型藥物。雖然SGLT2i改善心衰的具體機(jī)制仍待闡明，但《ESC指南》推薦對無論是否患有糖尿病的HFrEF患者，均可在ACEI/ARNI、β受體阻滯劑和MRA的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈或恩格列凈，以最大程度改善患者預(yù)后[3]。

(6)利尿劑

利尿劑可有效緩解HFrEF患者的氣促、肺部啰音、雙下肢水腫等液體潴留癥狀體征，一直以來被各指南推薦為緩解心衰癥狀的一線藥物[1-3]。由于缺乏關(guān)于利尿劑對心衰患者死亡率及患病率影響的大型臨床研究，因此尚未推薦利尿劑作為改善心衰患者長期預(yù)后的藥物[3]。利尿劑主要包括袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑及血管加壓素V2受體拮抗劑等類型，需根據(jù)患者體液潴留癥狀、體征、血壓、腎功能和電解質(zhì)情況進(jìn)行選擇[1]。

(7)血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)

Val-HeFT[53]和CHARM-Alternative[54]兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦和坎地沙坦都可以降低心衰住院率。近年隨著ARNI的推出，各項(xiàng)臨床試驗(yàn)也均無法證明ARB有降低全因死亡率的作用，ARB在心衰治療領(lǐng)域的地位逐漸下降，指南中僅將其作為ACEI/ARNI不耐受者的替代藥物[3]。

(8)If通道阻滯劑

伊伐布雷定通過特異性地作用于竇房結(jié)起搏電流(If)以降低竇性心率，因而僅用于竇性心律的HFrEF患者治療[1,3]。2010年，SHIFT研究發(fā)現(xiàn)，接受伊伐布雷定治療的HFrEF患者在心血管死亡和心衰住院復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率比安慰劑組降低18%(24% vs. 29%, P＜0.000 1)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，對于癥狀亦有改善作用[55]，被各指南推薦。伊伐布雷定僅適用于β受體阻滯劑已到達(dá)目標(biāo)劑量或最大耐受劑量但心率仍不低于70次/min的心衰患者[1,3]。伊伐布雷定最常見的不良反應(yīng)為心動(dòng)過緩和光幻癥，當(dāng)心率＜50次/min或出現(xiàn)相應(yīng)癥狀后應(yīng)及時(shí)停藥[1,55]。

(9)地高辛

地高辛屬于洋地黃類藥物的一種，主要通過抑制細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶產(chǎn)生正性肌力的作用，同時(shí)也可增加副交感神經(jīng)活性來產(chǎn)生負(fù)性傳導(dǎo)效應(yīng)[1]。1997年，DIG研究發(fā)現(xiàn)地高辛并不會(huì)降低全因死亡率，但可以顯著減少心衰住院率[56]。目前指南推薦地高辛可用于在利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和MRA治療后仍持續(xù)有心衰癥狀的HFrEF患者。地高辛的治療窗口較窄，可能引起洋地黃中毒甚至死亡等不良事件，因此在應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎并應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測血地高辛濃度，將其保持在1.2 ng/mL以下[1,3]。

(10)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)行維利西呱是一種新型口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，可直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)并激活環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)通路，也可以穩(wěn)定NO與其受體的結(jié)合，使sGC對內(nèi)源性NO敏感[57]。2020年，VICTORIA研究小組試驗(yàn)結(jié)果公布，在42個(gè)國家或地區(qū)的616個(gè)中心招募的5 050名受試者中，與安慰劑組相比，維利西呱組心血管死亡和心衰住院復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率降低了10%(35.5% vs.38.5%, P=0.02)[57]?！禘SC指南》建議可將其作為HFrEF標(biāo)準(zhǔn)治療的輔助治療，以減少不良事件的發(fā)生并改善心衰患者的預(yù)后[3]。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)維利西呱用于治療具有癥狀的HFrEF患者，日前維利西呱也在中國提交了上市申請。

(11)心肌肌球蛋白激動(dòng)劑(cardiac myosin activator)

心肌肌球蛋白激動(dòng)劑通過直接增強(qiáng)心肌細(xì)胞的肌小節(jié)功能來改善心肌收縮。GALACTICHF研究是迄今為止心衰治療領(lǐng)域規(guī)模最大的III期臨床研究之一，在全球35個(gè)國家或地區(qū)的945個(gè)中心招募了8 232名受試者，21.8個(gè)月(中位隨訪時(shí)間)后，發(fā)現(xiàn)心肌肌球蛋白激活劑Omecamtiv mecarbil對于降低首次心衰事件和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率有著顯著效應(yīng)[58]。目前該藥尚未獲批上市，但它在臨床上的應(yīng)用前景值得期待。

(12)硝酸異山梨酯/肼屈嗪聯(lián)合應(yīng)用

研究表明，一氧化氮生物利用率下降和氧化應(yīng)激也是心衰及心室重構(gòu)的一個(gè)重要機(jī)制。在“金三角”的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用一氧化氮生成劑硝酸異山梨酯和抗氧化劑肼屈嗪，可提高嚴(yán)重心衰患者的生存率[59]。該研究僅為小型臨床試驗(yàn)，研究人群為非裔NYHA III-IV級(jí)的HFrEF患者[3,59]，因此硝酸異山梨酯聯(lián)合肼屈嗪是否能推廣仍需進(jìn)一步臨床研究佐證。

(13)中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)藥是我國的國粹，是中國原創(chuàng)的醫(yī)學(xué)體系，匯聚著無數(shù)中華醫(yī)者的經(jīng)驗(yàn)與智慧。在慢性心衰方面，目前已有研究表明在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用中成藥“芪藶強(qiáng)心膠囊”可以降低生物標(biāo)志物NT-proBNP水平，改善心功能分級(jí)、緩解癥狀[60]，其具有較大的應(yīng)用潛力。中藥治療仍需要進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)，我們期待這塊“千年瑰寶”可以在新時(shí)代煥發(fā)出別樣的光彩。

6.1.2 心臟植入型電子器械治療

對于慢性心衰病人，當(dāng)藥物治療無效時(shí)，需考慮器械治療以改善患者的癥狀。最常用的心臟植入型電子器械治療為植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)和心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy, CRT)，除此之外亦有心臟肌肉收縮調(diào)節(jié)器(cardiac contractility modulation, CCM)等一些設(shè)備或技術(shù)正處在臨床驗(yàn)證階段。

(1)植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)

在心衰的病理發(fā)展過程中，不僅存在著心臟結(jié)構(gòu)的變化，還有電流紊亂及電重構(gòu)的發(fā)生，以致惡性心律失常甚至心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。SCD-HeFT研究探究了在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用胺碘酮或ICD對于NYHA心功能分級(jí) II～I(xiàn)II級(jí)、LVEF≤35%的缺血性或非缺血性心衰患者全因死亡的影響，結(jié)果表明與安慰劑組相比，胺碘酮并不會(huì)降低全因死亡率，在NYHA心功能分級(jí)III級(jí)的患者中反而會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，ICD可以將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%(P=0.007)[61]。2002年，MADIT-II研究發(fā)現(xiàn)ICD可使心梗后心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%(P=0.016)[62]，而對于非缺血性心衰患者，DANISH研究顯示，ICD植入雖然對全因死亡沒有影響但可以顯著降低心源性猝死的發(fā)生率[63]。

目前指南推薦ICD可用于曾有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室性心律失常(除非有可逆原因或發(fā)生在心梗后48 h內(nèi))、機(jī)體功能狀態(tài)良好、預(yù)期生存期大于1年的心衰患者的二級(jí)預(yù)防，也可以被用于NYHA心功能分級(jí)II～I(xiàn)II級(jí)、在優(yōu)化藥物治療3個(gè)月后LVEF≤35%、預(yù)期生存期大于1年的缺血或非缺血患者的一級(jí)預(yù)防。然而，目前不建議對心肌梗死后未滿40天的患者植入ICD，因其無法改善此類患者的臨床預(yù)后[1-3]。

(2)心臟再同步化治療(CRT)

CRT通過糾正心衰患者的心臟失同步來提升左室射血分?jǐn)?shù)，從而改善心衰癥狀[1]。CAREHF研究納入813位NYHA心功能分級(jí)III～I(xiàn)V級(jí)、LVEF≤35%、QRS時(shí)限不少于120 ms的HFrEF患者，分別使用單獨(dú)藥物治療及藥物治療基礎(chǔ)上加用CRT，經(jīng)過平均29.4個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，加用CRT組的全因死亡和心血管住院的復(fù)合結(jié)局發(fā)生率顯著降低了37%(P＜0.001)，全因死亡減少36%(P＜0.002)。此外，CRT亦可降低心室機(jī)械延遲、收縮末期容積指數(shù)和二尖瓣反流面積，增加左心室射血分?jǐn)?shù)，從而改善癥狀并提高生活質(zhì)量[64]。

在后續(xù)的大量臨床試驗(yàn)中，CRT的各項(xiàng)適應(yīng)證得到進(jìn)一步明確。目前推薦對于竇性心律、QRS時(shí)限不少于150 ms、左束支傳導(dǎo)阻滯(left bundle branch block, LBBB)、經(jīng)過藥物優(yōu)化治療后LVEF≤35%的癥狀性心衰患者可植入CRT，以減輕患者癥狀并較大程度改善預(yù)后[1,3]。

6.2 射血分?jǐn)?shù)中間值/輕度降低的心衰(HFmrEF)

HFmrEF的概念于2014年首次被提出，2016年ESC首次將其寫入心衰指南，當(dāng)時(shí)定義為“射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰”(即LVEF 41%～49%)，因而普遍認(rèn)為HFmrEF處于“灰色地帶”，兼具HFrEF和HFpEF的特點(diǎn)。HFmrEF似乎總能為臨床醫(yī)生提供一些治療的靈感，但仔細(xì)推敲卻發(fā)現(xiàn)它有自己的特征，之前與HFrEF或HFpEF的“捆綁式研究”也并不再成為強(qiáng)有力的治療依據(jù)。隨著研究的深入，人們意識(shí)到HFmrEF整體上與HFrEF更加相似，尤其是在發(fā)病人群多數(shù)是男性、發(fā)病年齡較輕、缺血性心臟病或心肌病的比例較高、房顫及其他非心血管系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率低等方面[65]?！禘SC指南》中將HFmrEF的定義更正為“射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心衰”[3]。

具有心衰的癥狀或體征的患者(LVEF41%～49%、BNP≥35 pg/mL或NT-proBNP≥125 pg/mL)還有其他心臟結(jié)構(gòu)異常(左室肥厚、左房增大、左室舒張功能異常或充盈壓升高)時(shí)，即可診斷為患有HFmrEF[1,3](圖1)。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為HFmrEF可能是與HFrEF或HFpEF不同的階段。HFmrEF患者中既有HFrEF經(jīng)過治療后LVEF升高者，也有HFpEF病情“惡化”導(dǎo)致LVEF降低者，而HFmrEF患者亦可轉(zhuǎn)變?yōu)镠FrEF或HFpEF[66]。未來對于HFmrEF的病理生理過程及其分子機(jī)制需要更加細(xì)致而精準(zhǔn)的研究。

目前HFmrEF患者中有較大部分在應(yīng)用改善HFrEF的藥物，如ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、MRA、地高辛等[3]，但尚未有一項(xiàng)專門的HFmrEF臨床試驗(yàn)對這些藥物進(jìn)行探索驗(yàn)證，只是根據(jù)HFrEF和HFpEF研究中包含有HFmrEF的一部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行再分析，發(fā)現(xiàn)這些藥物對于HFmrEF的全因死亡、心血管死亡、心衰住院等事件的發(fā)生率有著減少的趨勢。如一項(xiàng)對CHARM研究的再分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，HFmrEF患者中使用坎地沙坦心血管死亡或心衰入院的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率可以降低24%(P=0.02)，心衰再入院率也大幅降低52%(P＜0.001)[67]。這也可能是因?yàn)镠FmrEF患者多數(shù)有高血壓、冠心病、房顫等基礎(chǔ)疾病，藥物對這些基礎(chǔ)疾病的治療作用體現(xiàn)在心衰預(yù)后上。此外，利尿劑也被推薦用于減輕HFmrEF患者的體液潴留癥狀和體征[1,3]?？傊?，對于HFmrEF的研究工作目前尚處于起步階段，后續(xù)仍需大量基礎(chǔ)與臨床研究來探尋其中的機(jī)制，以便更好地指導(dǎo)治療。

6.3 射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFpEF)

2003年CHARM 研究首次提出“射血分?jǐn)?shù)保留的心衰”這一概念，并將其定義為 LVEF＞40%的心衰[68]。隨著研究的開展，HFpEF的LVEF界值一直存在著爭議，有學(xué)者提出應(yīng)根據(jù)性別、年齡或種族來界定。目前《中國指南》和《ESC指南》均將 LVEF＞50%作為診斷HFpEF的必要條件[1,3]。

與HFrEF或HFmrEF相比，HFpEF的患病人群中老年、女性占比較大，且肥胖、高血壓、慢性腎臟病、糖尿病及代謝綜合征等合并癥的發(fā)生率更高，其中的潛在機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能與間歇性壓力超負(fù)荷、代謝紊亂、血管內(nèi)皮和冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙、組織缺血和纖維化等病理機(jī)制相關(guān)[69]。在HFpEF動(dòng)物模型中，初步發(fā)現(xiàn)由一氧化氮合酶(iNOS)驅(qū)動(dòng)的IRE1α-XBP1通路失調(diào)是HFpEF心肌細(xì)胞功能障礙的關(guān)鍵機(jī)制[70]。然而，基于HFpEF的病因和病理過程的復(fù)雜性，仍需要更多的基礎(chǔ)研究來深入闡明其發(fā)病機(jī)制。

HFpEF的復(fù)雜性亦體現(xiàn)在診斷方面?！禘SC指南》中HFpEF診斷流程與其他兩種類型相似，如患者具有心衰的癥狀或體征，LVEF＞50%，BNP≥35 pg/mL或NT-proBNP≥125 pg/mL(合并房顫患者BNP≥105 pg/mL或NT-proBNP≥365 pg/mL)，并且有其他心臟結(jié)構(gòu)或功能異常(左心室質(zhì)量指數(shù)：女性不小于95 g/m2，男性不小于115 g/m2；相對室壁厚度大于0.42；左心房容積指數(shù)：竇性心律大于34 mL/m2，房顫大于40 mL/m2；靜息狀態(tài) E/e’＞9；肺動(dòng)脈收縮壓大于35 mmHg(1 mmHg≈133.3 Pa)；靜息狀態(tài)三尖瓣反流速度大于2.8 m/s)即可診斷[3]。此外，H2FPEF評(píng)分[71]和HFA-PEFF評(píng)分[72]可量化評(píng)估HFpEF的可能性，但二者的診斷效果并不穩(wěn)定[3]。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士根據(jù)HFpEF的病因和臨床表型將其細(xì)化為血管疾病相關(guān)HFpEF、心肌病相關(guān)HFpEF、右心和肺動(dòng)脈疾病相關(guān)HFpEF、瓣膜病和心律失常相關(guān)HFpEF以及心臟外疾病相關(guān)HFpEF等5種類型，為HFpEF的診治提供了新的思路。

基于臨床研究證據(jù)，絕大多數(shù)可改善HFrEF預(yù)后的藥物對HFpEF患者均無顯著療效[69,73-87](表4)。2021年8月，EMPEROR-Preserved研究III期臨床結(jié)果的公布為HFpEF的治療帶來一絲曙光。該研究在世界范圍內(nèi)共招募5 988位NYHA心功能II～I(xiàn)V級(jí)、LVEF＞40%的患者，隨機(jī)分為兩組，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上分別加用恩格列凈(10 mg)或安慰劑，經(jīng)過26.2個(gè)月的中位隨訪時(shí)間，最終發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以將心血管死亡或心衰住院率明顯降低21%(13.8% vs. 17.1%, P＜0.001)，其中心衰住院率降低27%(P＜0.001)，且不論患者是否患有糖尿病，結(jié)論均保持一致[80]。HFpEF的治療研究現(xiàn)狀也從側(cè)面反映了其與HFrEF在發(fā)生發(fā)展機(jī)制方面有著比較大的差別，也因此目前指南推薦對于HFpEF患者最重要的手段是使用利尿劑緩解癥狀和體征，同時(shí)積極探尋病因，診治并發(fā)癥及合并癥[3]。

表4 藥物治療HFpEF的主要臨床研究

續(xù)表

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7 心衰常見合并癥的治療

心衰患者常伴有多種心血管(如心律失常、慢性冠狀動(dòng)脈綜合征、瓣膜性心臟病、高血壓、卒中)和非心血管(如糖尿病、甲狀腺疾病、肥胖、缺鐵性貧血、腎功能不全、電解質(zhì)紊亂、肺部疾病、高脂血癥、痛風(fēng)與關(guān)節(jié)炎、勃起功能障礙、抑郁障礙、惡性腫瘤、感染等)系統(tǒng)合并癥[1-3]。合并癥導(dǎo)致心衰患者基礎(chǔ)情況較差，且與不良預(yù)后明顯相關(guān)。因此，基于改善患者預(yù)后這一目標(biāo)，治療不應(yīng)局限于心衰本身，而應(yīng)同時(shí)積極治療各種合并癥。目前各指南中對于并發(fā)癥的治療均有較為詳細(xì)的闡述，在臨床工作中也應(yīng)積極開展多學(xué)科合作，以期為患者制定最佳的治療方案。

8 慢性心衰患者的日常隨訪和管理

心衰患者的管理需要在以患者為中心，以預(yù)防疾病發(fā)展、控制癥狀、提升生活質(zhì)量為目標(biāo)，以多學(xué)科合作為依靠的模式下共同進(jìn)行，包括對患者的生活方式、藥物選擇、輔助設(shè)備的優(yōu)化；加強(qiáng)患者自我管理與癥狀識(shí)別方面的教育，提高依從性；定期隨訪，并根據(jù)患者情況靈活調(diào)整治療方案等。此外，運(yùn)動(dòng)康復(fù)及心理治療對于提高患者的預(yù)后也是必不可少的一部分[1,3]。

9 結(jié)語

心臟病學(xué)泰斗Eugene Braunwald教授認(rèn)為，心衰是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域最后亟待攻克的兩大堡壘之一。漫漫40余年，慢性心衰的治療從“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”，逐步發(fā)展至面向神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)、心室重構(gòu)，再到植入型電子器械輔助治療，心衰理念一次次革新的背后是無數(shù)醫(yī)學(xué)科學(xué)家對于發(fā)病機(jī)制的不斷探尋，也由許多嚴(yán)謹(jǐn)而精密的臨床研究的鋪就。如今站在巨人的肩膀上，一個(gè)更宏大的心衰研究世界正在展開，更多的可能性正等待著我們?nèi)ヌ綄?，這里面也許有免疫、干細(xì)胞、基因編輯與靶向治療，也會(huì)有更多的機(jī)器輔助裝置。相信經(jīng)過一代代醫(yī)者的不懈努力，心衰這個(gè)終極難題終會(huì)迎來更加完善的解決方案。