免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件及中西醫(yī)防治策略

劉文靜，張曉雨，韓松潔，代倩倩，商洪才

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部和北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100700

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用日益廣泛，對(duì)腫瘤患者的預(yù)后有明顯改善，但其引起的藥物毒性也逐漸凸顯[1-3]。由于腫瘤具有免疫逃逸的特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)阻斷T細(xì)胞激活、抑制T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)等方式，妨礙免疫系統(tǒng)的激活[4]。其中，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA4)是T細(xì)胞啟動(dòng)和激活的重要調(diào)節(jié)因子[5]，可與抗原呈遞細(xì)胞上的CD80和CD86結(jié)合，減少活化的特異性抗原T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力下降。程序性細(xì)胞死亡蛋白(PD-1)及其配體(PD-L1)可以調(diào)節(jié)腫瘤及外周組織的免疫激活水平。PD1在激活的T細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，但與其配體 PDL1的相互作用會(huì)降低T細(xì)胞的增殖、活化和反應(yīng)，與T細(xì)胞免疫應(yīng)答功能的降低相關(guān)。因此，阻斷這些免疫檢查點(diǎn)可以再次激活T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力，增強(qiáng)抗腫瘤作用。這種作用機(jī)制，促使了免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 的開發(fā)，并在腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用[6]。臨床上使用的ICIs包括針對(duì)抑制性免疫檢查點(diǎn)蛋白CTLA4、PD-1和PD-L1的單克隆抗體。如今，ICIs已被批準(zhǔn)用于50多個(gè)適應(yīng)癥，符合ICIs治療條件的癌癥患者比例從2011年的1.54%增加到2018年的43.63%，并繼續(xù)快速增長(zhǎng)[7]。雖然ICIs最初只被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者，但在過(guò)去10年里，它們已經(jīng)成為癌癥治療的基石，ICIs療法越來(lái)越多地與其他治療方式相結(jié)合，如化療、放射治療和小分子抑制劑的靶向治療等[8-12]。免疫相關(guān)不良事件(IRAEs)是眾所周知的ICIs毒性，是由于喪失自我耐受性而導(dǎo)致的，這會(huì)觸發(fā)可能影響每個(gè)器官的急性自身免疫性炎癥反應(yīng)[3]，包括心血管系統(tǒng)[13-14]。最初，動(dòng)脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、心肌梗死(MI)和缺血性卒中等動(dòng)脈粥樣硬化血管事件(AVEs)并未被明確視為IRAEs，因此通常不被視為ICIs可能存在的毒性。然而，現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)表明ICIs和AVEs之間可能存在相關(guān)性。本文將討論ICIs治療對(duì)腫瘤患者心血管動(dòng)脈粥樣硬化的影響，產(chǎn)生這種心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及潛在的發(fā)生機(jī)制和中西醫(yī)防治策略。

1 ICIs的心臟毒性與心血管動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)

關(guān)于ICIs引起心血管動(dòng)脈粥樣硬化的臨床研究主要集中于案例報(bào)告和回顧性研究[15-16]。2017年的一項(xiàng)案例報(bào)道顯示，4名腫瘤患者在接受PD-l抗體治療后出現(xiàn)動(dòng)脈血栓形成。對(duì)其中一名患者的血栓的組織學(xué)檢查顯示，血栓碎片中存在大量白細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，還有罕見的CD3+T淋巴細(xì)胞和CD20+B淋巴細(xì)胞，未檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞的表達(dá)[17]。這些數(shù)據(jù)表明，PD-1阻斷可能誘導(dǎo)加速的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)育和炎癥。這可能與PD-1受到抑制會(huì)影響T細(xì)胞的反應(yīng)，從而增加血脂異常、血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[18]。在對(duì)一名使用ICIs成功治療轉(zhuǎn)移性骨巨細(xì)胞腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，接受ICIs治療一年后，患者發(fā)生了2次非ST段抬高型心肌梗死，左回旋支動(dòng)脈的狹窄程度在2個(gè)月內(nèi)迅速進(jìn)展[19]。還有研究報(bào)道一名黑色素瘤患者在使用ICIs治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性心肌梗死，心導(dǎo)管檢查顯示支架內(nèi)出現(xiàn)快速進(jìn)展的再狹窄和彌漫性冠狀動(dòng)脈疾病，需要搭橋手術(shù)并停止ICIs治療[20]。而ICIs引起的T細(xì)胞活性增強(qiáng)與冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)，因此對(duì)接受ICIs治療的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展。

在一項(xiàng)關(guān)于“暴露于ICIs是否與心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件相關(guān)”的研究中，對(duì)2 462名癌癥患者，按照年齡、心血管病史和癌癥類型匹配2 462個(gè)對(duì)照進(jìn)行隊(duì)列研究和病例交叉分析。結(jié)果顯示，在包含已知的心血管危險(xiǎn)因素的多變量(男性、年齡、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、慢性腎病、吸煙、心血管事件史、使用他汀類藥物、使用阿司匹林、血紅蛋白和低密度脂蛋白) 模型中，ICIs治療后復(fù)合心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍(HR：3.3，[95% CI，2.0～5.5]，P＜0.001)。在該研究中，對(duì)接受 ICIs 治療患者的病例交叉分析顯示，與治療前2年間的情況相比，ICIs治療后2年間AVEs的發(fā)生率顯著增加(66名AVEs患者(2.32%)對(duì)119名AVEs患者(4.2%)；HR：4.78，[95% CI，3.50～6.53]，P＜0.001)。影像學(xué)研究結(jié)果顯示，主動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展速度從之前的每年2.1%增長(zhǎng)為每年6.7%，ICIs治療后增長(zhǎng)3倍以上[21]。在另一項(xiàng)回顧性研究中，1 215名患者接受了ICIs治療。在治療啟動(dòng)后的6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心血管事件的患者占2.6%[95% CI，1.8～3.6]，他們的生存率明顯低于沒有發(fā)生急性心血管事件的癌癥患者[22]。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析了癌癥患者接受ICIs治療后AVEs的發(fā)生率。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的17項(xiàng)研究結(jié)果分析顯示，使用ICIs治療的患者AVEs發(fā)生率是1.1%。其中，3個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果分析顯示，ICIs治療與其他治療相比，AVEs發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是1.86。這提示ICIs相關(guān)的AVEs風(fēng)險(xiǎn)雖低但是不可忽略的，這種風(fēng)險(xiǎn)與單獨(dú)或聯(lián)合使用ICIs治療沒有顯著相關(guān)性，可能與具有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的癌癥類型相關(guān)，例如泌尿系腫瘤、婦科腫瘤、胰腺癌等[23]。然而由于回顧性研究可能存在選擇偏倚，同時(shí)缺少樣本量較大的前瞻性研究，對(duì)于與ICIs治療相關(guān)的AVEs發(fā)生率的系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性。在Kalyan等進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于ICIs治療的肺癌患者發(fā)生AVEs的隊(duì)列研究中，多變量的回歸分析顯示使用ICIs治療的患者表現(xiàn)出血清肌鈣蛋白I(TnI)和B型利鈉肽(BNP)水平的升高，分別是TnI＞ 0.01 ng/mL(HR：7.27，[95% CI，2.72～19.43]，P＜0.001)和BNP＞100 pg/mL(HR：2.65，[95% CI，1.01～6.92]，P=0.047)，增加了發(fā)生AVEs的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

此外，動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病[25]，其炎癥程度可以通過(guò)PET成像進(jìn)行量化。18F-氟脫氧葡萄糖(FDG)是最常用的PET示蹤劑，在動(dòng)脈粥樣硬化成像中具有公認(rèn)的作用[26]。在對(duì)10例黑色素瘤患者進(jìn)行短期ICIs治療的研究中，治療前后胸主動(dòng)脈與頸動(dòng)脈中18F-FDG攝取沒有增加，提示ICIs短期治療沒有影響黑色素瘤患者的血管炎癥。同一研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ICIs治療不會(huì)影響高脂血癥小鼠中的骨髓驅(qū)動(dòng)的血管炎癥，而ICIs對(duì)CTLA-4和PD-1的抑制加劇了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，從而加劇斑塊向臨床不利的表型進(jìn)展[27]。這可能與人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是慢性過(guò)程有關(guān)，因而需要更廣泛的研究來(lái)闡明抑制免疫檢查點(diǎn)對(duì)人動(dòng)脈粥樣硬化的長(zhǎng)期影響。

這些研究表明，ICIs治療不僅引發(fā)了動(dòng)脈壁的炎癥，還增加了ICIs治療患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展速率，從而可能導(dǎo)致這些患者的AVEs發(fā)生率增加。然而關(guān)于ICIs對(duì)心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件的臨床數(shù)據(jù)仍然稀缺。到目前為止，ICIs對(duì)心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件的影響很可能被低估了，可能有亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化，以及患有心血管疾病史的患者被排除在大多數(shù)臨床試驗(yàn)之外，對(duì)于研究ICIs對(duì)腫瘤患者心血管動(dòng)脈粥樣硬化的影響產(chǎn)生了干擾。

2 ICIs治療與心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件的危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

ICIs的廣泛臨床應(yīng)用增加了心血管系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。在癌癥患者中，ICIs對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管疾病的不利影響，可能導(dǎo)致心肌梗死等急性心血管事件[28]。因此，進(jìn)行預(yù)測(cè)研究，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分層，增加臨床醫(yī)生對(duì)ICIs引起的AVEs的認(rèn)識(shí)，是預(yù)防這些不良事件的重要一步。

有研究認(rèn)為，某些傳統(tǒng)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素在評(píng)估ICIs引起的AVEs方面具有一定作用。在對(duì)1 215名肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓、高脂血癥或心血管病史會(huì)增加接受ICIs治療患者發(fā)生AVEs的風(fēng)險(xiǎn)(表1)[22]。通過(guò)CT 成像對(duì)76名接受過(guò)ICIs治療的癌癥患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈鈣化的定性評(píng)估，以分析血管鈣化與 ICIs治療后心血管事件之間的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示，在發(fā)生心血管事件的患者中，在治療前CT成像上觀察到更嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈鈣化，發(fā)生AVEs的患者冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重鈣化的發(fā)生率是未發(fā)生AVEs患者的兩倍多(35% vs. 15%)，主動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率則將近兩倍(50% vs. 30%)，表明亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的存在與ICIs引起的AVEs有關(guān)[29]。相比之下，也有一些研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病的常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)ICIs治療引起的AVEs沒有顯著影響。在一項(xiàng)研究的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，與高血壓患者相比，無(wú)高血壓患者在接受ICIs治療后發(fā)生AVEs的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高(HR：10.7 [95%CI，6.1～18.8] vs. HR：3.4 [95% CI，2.4～4.9])，而體重指數(shù)、年齡、糖尿病等對(duì)增加ICIs引起的AVEs風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯差異[21]。Walter等的研究也證實(shí)，除年齡外，吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)ICIs引起的AVEs沒有顯著影響[29]。這些研究結(jié)果表明，傳統(tǒng)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素和ICIs治療引起AVEs的風(fēng)險(xiǎn)因素之間的關(guān)聯(lián)性存在偏倚，與ICIs引起動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的臨床數(shù)據(jù)仍然比較稀缺有關(guān)。此外，由于接受ICIs治療的患者在接受治療時(shí)可能具有潛在的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，如合并高血壓或高脂血癥，在使用ICIs治療的同時(shí)與降壓藥或他汀類藥物聯(lián)用，降低了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素與ICIs引起AVEs之間的關(guān)聯(lián)性減弱。因此，為了能正確評(píng)估ICIs引起AVEs的風(fēng)險(xiǎn)因素，未來(lái)的研究應(yīng)該側(cè)重于避免在回顧性研究中可能發(fā)生的偏倚，或進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究。此外，ICIs的聯(lián)合使用使其抗腫瘤作用增加的同時(shí)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。在接受聯(lián)合免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，心肌梗死的發(fā)生率高于接受單一免疫治療的患者(3.4% vs. 0.5%，P=0.001)[30]。

表1 接受ICIs治療患者發(fā)生AVEs的風(fēng)險(xiǎn)因素[22]

研究者通過(guò)研究治療前高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)水平，判斷對(duì)ICIs治療引發(fā)心臟毒性的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有在基線時(shí)(hs-TnT ≥ 14 ng/L)患者才會(huì)發(fā)生卒中或新發(fā)心力衰竭。此外，在13名心臟病受累程度發(fā)生進(jìn)展的患者中有9名患者的基線hs-TnT ≥ 14 ng/L (P=0.012)，提示在接受ICIs治療的患者中，基線 hs-TnT可預(yù)測(cè)復(fù)合心血管終點(diǎn)和3個(gè)月時(shí)心臟受累的進(jìn)展，而14 ng/L 可作為最佳臨界值[31]。針對(duì)接受 ICIs 治療的肺癌患者發(fā)生的包括心梗在內(nèi)的心血管不良事件，進(jìn)行病史、實(shí)驗(yàn)室值、ICIs前心電圖和超聲心動(dòng)圖結(jié)果分析，結(jié)果顯示發(fā)生心血管不良事件的患者，其中性粒淋巴細(xì)胞比率和C反應(yīng)蛋白水平與基線相比顯著升高。然而，研究者仍需要更大的數(shù)據(jù)集來(lái)驗(yàn)證并確定這些指標(biāo)用于ICIs引發(fā)心血管動(dòng)脈粥樣硬化不良事件預(yù)測(cè)因子的準(zhǔn)確性。

3 與ICIs治療相關(guān)的心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件的潛在機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。不同免疫細(xì)胞之間的相互作用可以通過(guò)炎癥介質(zhì)的分泌促進(jìn)動(dòng)脈壁的動(dòng)脈粥樣硬化[32]。免疫檢查點(diǎn)是具有調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化作用的膜蛋白。在初始T細(xì)胞受體介導(dǎo)的激活信號(hào)發(fā)出后，在抗原呈遞細(xì)胞(APC)和T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白提供對(duì)細(xì)胞激活至關(guān)重要的次級(jí)信號(hào)，然后再由細(xì)胞因子等提供T細(xì)胞激活的第三個(gè)信號(hào)，它們?cè)谝欢ǔ潭壬弦彩苊庖邫z查點(diǎn)蛋白的調(diào)節(jié)[33]。同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)還促進(jìn)免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞之間的相互作用，從而協(xié)調(diào)細(xì)胞因子、趨化因子等與炎癥反應(yīng)相關(guān)因子的分泌、存活、增殖和細(xì)胞極化等[34-35]。免疫檢查點(diǎn)蛋白通過(guò)促進(jìn)這些免疫細(xì)胞相互作用在動(dòng)脈粥樣硬化形成中發(fā)揮核心作用，因此，通過(guò)ICIs阻斷免疫檢查點(diǎn)可能會(huì)影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[36]。ICIs可以在已有的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中激活炎癥，并引發(fā)纖維帽破裂，引起急性冠狀動(dòng)脈血栓形成和心肌梗死[14]。在正常生理?xiàng)l件下，免疫檢查點(diǎn)對(duì)于維持自身免疫以及在免疫系統(tǒng)對(duì)病原體感染作出反應(yīng)時(shí)保護(hù)組織免受損傷至關(guān)重要。免疫檢查點(diǎn)蛋白作為免疫系統(tǒng)中的重要因子，可以防止T細(xì)胞過(guò)度活化而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生炎癥損傷。腫瘤細(xì)胞會(huì)利用免疫應(yīng)答系統(tǒng)的這一特點(diǎn)，模擬過(guò)表達(dá)免疫檢查點(diǎn)因子的現(xiàn)象，從而減輕機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答和清除能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)[6]。當(dāng)這些免疫檢查點(diǎn)被抑制時(shí)，與ICIs相關(guān)的全身促炎狀態(tài)可能增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[37]。

另一種說(shuō)法是在沒有動(dòng)脈粥樣硬化的情況下，ICIs可以直接激活T細(xì)胞介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈炎。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1-/-的小鼠表現(xiàn)出更大的動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成，存在大量的CD4+和CD8+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并伴有更高水平的血清TNF-α值。給予阻斷性抗PD-1抗體會(huì)引起病灶T細(xì)胞增多，增加病灶炎癥。PD-1在下調(diào)促動(dòng)脈粥樣硬化T細(xì)胞反應(yīng)方面具有重要作用，而作為ICIs的PD-1抗體可以反過(guò)來(lái)加劇動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥性病變，因此阻斷該分子用于治療病毒感染或癌癥可能會(huì)增加心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[38]，其潛在機(jī)制可能與增加了炎癥反應(yīng)有關(guān)。另外，ICIs可能通過(guò)激活凝血和血小板以及破壞纖維蛋白溶解來(lái)增強(qiáng)血栓前狀態(tài)[37]。ICIs抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，但動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)其心臟損傷效應(yīng)與促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化有關(guān)，其中PD-1抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)miR 34a/KLF4信號(hào)通路增加炎癥反應(yīng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化和心臟損傷的作用[39]。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于我們了解ICIs治療過(guò)程中心臟損傷的發(fā)病機(jī)制，并為改善ICIs治療的癌癥患者的心臟損傷提供新的靶點(diǎn)(圖1)。

圖1 ICIs治療相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的潛在機(jī)制

4 與ICIs治療相關(guān)的心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件的中西醫(yī)治療策略

目前阿司匹林和他汀類藥物被認(rèn)為是腫瘤治療引起的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心臟毒性的備選藥物。動(dòng)脈粥樣硬化且有血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)被認(rèn)為是用阿司匹林和他汀類藥物治療的候選者。雖然用抗血小板藥物加上口服抗凝血?jiǎng)┑闹委煵粫?huì)降低患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于有血管內(nèi)皮功能障礙的腫瘤患者來(lái)說(shuō)，使用具有抗血小板活性的阿司匹林聯(lián)合他汀類藥物來(lái)預(yù)防血管內(nèi)皮功能障礙是相對(duì)安全的[40]。但考慮到腫瘤患者其抗血栓形成的管理效果有限，因此，通過(guò)長(zhǎng)期抗血栓治療以減少血栓形成和出血的風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)納入考量[41]。此外，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)改變ICIs治療使用的劑量和聯(lián)用方式，可以減輕ICIs相關(guān)的不良反應(yīng)。在對(duì)晚期黑色素瘤患者的治療隨訪中，采用NIVO3+IPI1治療方案的患者其3～5級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為34%，而采用NIVO1+IPI3治療方案的發(fā)生率為48% (P= 0.006)[42]。因此，使用低劑量ICIs聯(lián)合治療，可能減少相關(guān)的心血管不良事件，但仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。對(duì)于有急性冠脈綜合征癥狀和心電圖結(jié)果的患者，應(yīng)予以標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理并接受冠狀動(dòng)脈造影檢查，必要時(shí)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療?？傊槍?duì)ICIs引起的心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件，目前仍沒有規(guī)范的西醫(yī)治療方案(表2)。

表2 西醫(yī)治療ICIs引起的心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件的潛在策略

中醫(yī)藥作為中國(guó)傳統(tǒng)文化的瑰寶，具有多活性成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，在防治動(dòng)脈粥樣硬化、惡性腫瘤等方面均具有良好的治療作用[43-44]。研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥復(fù)方可以通過(guò)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，減少泡沫細(xì)胞內(nèi)的甘油三酯含量，促進(jìn)膽固醇外排，減少脂質(zhì)沉積，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化[45-46]。包括銀丹心腦通在內(nèi)的多種中藥復(fù)方可通過(guò)調(diào)控不同信號(hào)通路，降低TNF-α等相關(guān)炎癥因子表達(dá)[47-48]，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物在巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，阻止巨噬細(xì)胞向分泌促炎因子的M1型轉(zhuǎn)化，使巨噬細(xì)胞向分泌抑炎因子的M2型轉(zhuǎn)化[49]，抑制炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。中醫(yī)理論指出“心與小腸相表里”。中藥復(fù)方還可通過(guò)改變或調(diào)節(jié)腸道菌群組成，進(jìn)而改變腸道功能，影響與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切的腸道菌群代謝物，調(diào)節(jié)腸道代謝相關(guān)通路，來(lái)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[50-51]。臨床研究顯示，在乳腺癌使用化療藥物序貫治療的基礎(chǔ)上增加使用中藥注射劑治療后，治療組患者全血高、中、低切黏度和血漿黏度均低于單純化療藥物組，且中醫(yī)癥狀積分及TNF-α等炎癥因子表達(dá)均有所降低，從而通過(guò)促進(jìn)血液循環(huán)、抑制炎性因子等作用減輕化療藥物的心臟毒性[52]。上述研究顯示，中醫(yī)藥可通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮多重治療作用。對(duì)于ICIs引起的心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件，其治療策略的核心為增效減毒，增加藥物的抗腫瘤活性，降低ICIs引起的動(dòng)脈粥樣硬化。因此，中醫(yī)藥及有效成分可作為ICIs引起的心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件的潛在治療策略進(jìn)行研究和探索。中醫(yī)藥及有效成分可通過(guò)自噬、抗炎等途徑發(fā)揮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療作用[53]，促進(jìn)膽固醇流出，減少脂質(zhì)沉積[45]，顯著減少斑塊面積和膽固醇積累。通過(guò)提高CD4+T細(xì)胞比例，恢復(fù)免疫平衡，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性[54]，并能通過(guò)影響脂質(zhì)代謝和血液循環(huán)，改善血管內(nèi)皮功能，發(fā)揮對(duì)心肌梗死的二級(jí)預(yù)防作用[55]。具有抗腫瘤活性的中藥成分則能通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)CD8+T細(xì)胞中糖酵解基因的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)效應(yīng)CD8+T細(xì)胞功能障礙并增強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別作用，改善腫瘤微環(huán)境，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)[56]。此外，現(xiàn)代藥理研究表明，單一的中藥成分也具有多種藥理活性，如丹參的有效成分丹參酮IIA具有抗炎和抗氧化活性。因其具有顯著的心臟保護(hù)作用，同時(shí)還具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和激活，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而使其具有抗炎、抗凝、抗血栓形成等心血管保護(hù)作用，還能通過(guò)誘導(dǎo)分化和凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用[57]。因此，探索和開發(fā)具有促進(jìn)ICIs抗腫瘤作用、降低動(dòng)脈粥樣硬化不良反應(yīng)的中醫(yī)藥治療策略，具有廣闊的發(fā)展前景。

5 結(jié)論和展望

在本綜述中，我們通過(guò)對(duì)已發(fā)表研究的討論，證明了接受ICIs治療的患者心血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率增加。隨著ICIs使用范圍的日益增加，ICIs相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化不良事件患者的數(shù)量預(yù)計(jì)也將在未來(lái)幾年有所增加。因此，了解ICIs引起患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化改變的機(jī)制至關(guān)重要。另外，應(yīng)研究探索使用常規(guī)的心血管治療藥物來(lái)減輕ICIs的不利影響。截至目前，常規(guī)的心血管疾病危險(xiǎn)因素尚未能夠與ICIs引起的心血管動(dòng)脈粥樣硬化不良事件的風(fēng)險(xiǎn)緊密關(guān)聯(lián)，而通過(guò)冠狀動(dòng)脈CT以及C反應(yīng)蛋白等輔助檢查，以評(píng)估和預(yù)測(cè)具有動(dòng)脈粥樣硬化不良事件風(fēng)險(xiǎn)的患者也需要發(fā)展和驗(yàn)證。為了使ICIs治療患者能及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的動(dòng)脈粥樣硬化不良事件風(fēng)險(xiǎn)，密切的臨床監(jiān)測(cè)和相關(guān)不良事件前期癥狀的自我監(jiān)測(cè)，從現(xiàn)階段來(lái)說(shuō)是降低ICIs治療患者的動(dòng)脈粥樣硬化不良事件的發(fā)生率和死亡率的重要環(huán)節(jié)。加強(qiáng)醫(yī)生之間的合作交流，發(fā)現(xiàn)能夠有效減少ICIs引起的心血管動(dòng)脈粥樣硬化事件的發(fā)生的治療策略，發(fā)揮中醫(yī)藥多成分、多效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，在未來(lái)值得進(jìn)一步探索研究。