平目顆粒治療非活動期甲狀腺相關眼病合并高眼壓患者的療效觀察?

李紅艷， 鄭鵬飛， 閔 婕， 張亞利， 王 維， 張靜文， 李 紅△

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院， 上海 200032；2.解放軍陸軍第九四九醫(yī)院，新疆 阿勒泰 836500)

甲狀腺相關眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)又稱Graves眼病，是一種由免疫介導、以眼部組織破壞為特征的自身免疫性疾病，其發(fā)病率女性高于男性，女性年發(fā)病率達1.6/10000[1]。炎癥細胞浸潤導致眼眶脂肪組織增生、眼肌增粗，引起眼球突出、眼瞼攣縮、復視及斜視，嚴重者導致視力下降、角膜穿孔[2]。由于眼肌變性、鞏膜上靜脈壓力增高等因素，部分TAO患者出現(xiàn)繼發(fā)性眼壓升高。研究表明，TAO患者高眼壓的發(fā)生率達30%，持續(xù)的眼壓增高可導致青光眼性視神經受損、不可逆性視覺改變，嚴重影響患者健康及生活質量[2-4]。對于活動期TAO合并高眼壓的患者，糖皮質激素沖擊治療后眼壓可逐漸恢復正常。非活動期TAO患者是否需要降眼壓治療存在一定的爭議，激素治療后副反應大且不易被患者接受。目前缺乏一種有效改善眼部癥狀同時兼具降眼壓作用安全有效的藥物治療手段。近年來，中醫(yī)藥在本病的治療中體現(xiàn)出一定優(yōu)勢。平目顆粒是李紅教授在“徐氏扶陽理論”基礎上申請的國家專利方，已在臨床應用數(shù)十年，可有效改善非活動期TAO陽氣虧虛、痰瘀阻滯證患者突眼度及中醫(yī)證候積分，提高臨床療效，減輕西藥不良反應[5，6]。本研究旨在進一步驗證與評估平目顆粒對非活動期TAO合并高眼壓的臨床療效及安全性，為臨床治療提供理論依據(jù)。本研究通過上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院倫理委員會審批(批號2019LCSY001)，并簽署知情同意書。

1 資料

1.1 一般資料

選擇2019年5月至2020年12月就診于上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院的非活動期TAO合并高眼壓患者86例。本研究規(guī)定眼球突出度減輕≥1 mm以上才具有臨床推廣價值，參考引用文獻取突眼度的標準差為1.49 mm[7]，取單側α=0.05，β=0.10，檢驗效能1-β=0.9，μ0.05=1.6449，μβ=1.2816，δ=1 mm,σ=1.49 mm，計算出n≈75，考慮不超過15%的脫落率，總的試驗樣本量確定為86例。

本研究采用完全隨機化設計，通過SPSS 22.0統(tǒng)計軟件按隨機分組方式產生86個隨機號，按1∶1隨機入組，每組各43例。治療組給予平目顆?？诜?，對照組給予平目顆粒模擬劑口服。其中對照組男性12人，女性31人，中藥組男性11人，女性32人。對照組年齡(41.26±2.08)歲，中藥組年齡(38.72±1.76)歲；對照組病程(19.38±1.47)個月，中藥組病程(18.53±1.21)個月，2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 Graves病參照第15版《實用內科學》[8]診斷標準。甲狀腺相關眼病診斷標準則參照2008年《中國甲狀腺疾病診治指南》[9]，突眼分級標準按照美國甲狀腺學會Graves眼病標準制定[10，11]。活動性評分標準：眼球運動時疼痛；眼瞼水腫；結膜水腫；眼瞼紅斑；自發(fā)性球后疼痛；淚阜腫脹；結膜充血。以上癥狀每項1分，積分<3分者為非活動期。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 Graves眼病陽氣虧虛、痰瘀阻滯證中醫(yī)辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]。主癥：乏力，惡寒，眼球脹痛；次癥：自汗、面色晦暗無光，四肢不溫。舌象：舌體胖大或正常，舌質呈淡青紫色，舌下有紫暗青筋怒張或有瘀斑，舌苔白膩。脈象脈沉細澀。突眼度>18 mm(包括單側突眼)符合非活動期TAO西醫(yī)診斷標準，兼具3項主癥和任意2項次癥，同時具有舌象、脈象即可確診為非活動期TAO陽氣虧虛、痰瘀阻滯證。

1.3 納入標準

符合TAO西醫(yī)診斷標準及陽氣虧虛、痰瘀阻滯證中醫(yī)診斷標準；突眼度≥18 mm(包括單側突眼)，眼壓>21 mmHg(包括單側高眼壓)，眼底、視野檢查均正常且房角開放；年齡19～70歲；拒絕手術、激素沖擊等治療方案；游離三碘甲腺原氨酸(Free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(Free thyroxine，F(xiàn)T4)至少正常2個月；簽署知情同意書且依從性較好者。

1.4 排除標準

未符合納入標準者；其他原因引起突眼者，如近視突眼、眼眶原發(fā)性腫瘤、眼眶炎性假瘤、眼部轉移瘤等疾病；其他原因引起的高眼壓者如青光眼等疾病；因合并其他疾病如心腦血管病、嚴重的肝腎疾病、有甲亢危象傾向等不適宜入組者；妊娠及哺乳期女性患者。

1.5 剔除標準

試驗期間出現(xiàn)并發(fā)癥或產生特殊生理變化者；依從性差且不能按時服藥者。

1.6 合并用藥要求

試驗期間禁止使用免疫抑制劑及激素；避免使用溫陽益氣、化痰祛瘀等其他中藥治療；禁止使用一切可能降低眼壓的藥物。

2 方法

2.1 治療方法

全部受試者均維持Graves眼病基礎治療，以甲巰咪唑片、左旋甲狀腺素鈉片(均來自德國默克有限公司)調整甲狀腺功能(甲功)，根據(jù)甲功水平每28 d調整1次劑量，試驗期間禁止使用一切降眼壓的其他藥物。中藥組在基礎治療的基礎上給予平目顆?？诜咳?次，每次1袋。對照組在基礎治療的基礎上予平目顆粒模擬劑(內含5%的平目顆粒劑量)口服，每日2次，每次1袋。平目顆粒藥物組成：黃芪15 g，仙靈脾15 g，白芥子9 g，車前子30 g，丹參15 g，白花蛇舌草30 g等。平目顆粒及模擬劑均由上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院制劑室制作，療程為12周。

2.2 觀察指標

2.2.1 突眼度 治療前后各測1次突眼度，用蘇州六六視覺有限公司生產的YZ9型突眼儀進行測量。

2.2.2 眼壓 治療前后各測1次眼壓，使用NT-510型日本尼德克非接觸式眼壓計進行眼壓測量，測量3次取平均值。

2.2.3 眼眶內脂肪體積 采用Philips Ingenia 3.0 T 磁共振儀器進行檢查。利用SPIN軟件實現(xiàn)磁共振成像的水脂分離，依次掃描即可獲取不同相位圖像。利用菲利普3.0 RM軟件測量眼眶內脂肪含量，通過在脂肪分數(shù)圖中劃定區(qū)域范圍，分別測量出眼眶內脂肪含量。測量方法：首先在核磁共振圖像上勾選脂肪組織測量面積，然后測量其厚度，測量面積與層厚的乘積即為體積，依次測量各層圖像脂肪體積之和即為總體積。測量眶內脂肪體積由2 名經驗豐富的影像科醫(yī)師分別獨立閱讀核磁共振圖像，并各自測量計算取平均值作為本次實驗數(shù)據(jù)[13]。

2.2.4 下直肌厚度 采用Philips Ingenia 3.0 T 磁共振掃描儀，利用SPIN軟件測量圖中下直肌出現(xiàn)的最大層面[13，14]。

2.3 療效判定標準

2.3.1 突眼療效評定標準 顯效：眼部不適癥狀基本消失，球結膜及眶周水腫明顯消退，眼瞼下垂癥狀及眼球運動情況基本恢復正常，突眼度減少≥2 mm；有效：眼部癥狀、眼征均有好轉，突眼度減少≥1 mm但<2 mm；無效：突眼度減少<1 mm，或治療前后無明顯改善。

2.3.2 眼壓療效評定標準 顯效：眼壓減少≥5 mmHg；有效：眼壓減少≥2 mmHg但<5 mmHg；無效：眼壓減少<2 mmHg。

2.4 統(tǒng)計學方法

3 結果

3.1 2組患者治療前后突眼度比較

表1示，2組患者治療前突眼度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。中藥組治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；中藥組治療后突眼度較對照組明顯下降(P<0.05)。

表1 2組患者突眼度比較

3.2 2組患者治療后突眼臨床療效比較

表2示，中藥組治療后突眼臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.01)。

表2 治療后2組患者突眼臨床療效比較 [例(%)]

3.3 2組患者治療前后眼壓比較

表3示，2組患者治療前眼壓比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。中藥組治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；中藥組治療后眼壓顯著低于對照組(P<0.01)。

表3 2組患者眼壓比較

3.4 2組患者治療前后球后眶內脂肪體積比較

表4示，2組患者治療前眶內脂肪體積比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。中藥組治療前后眶內脂肪體積比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，對照組治療前后眶內脂肪體積比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；中藥組治療后眶內脂肪體積明顯小于對照組(P<0.05)。

表4 2組患者眶內脂肪體積情況比較

3.5 2組患者治療前后下直肌厚度比較

表5示，下直肌為甲狀腺相關眼病最常受累的眼外肌[15]，治療前影像學表現(xiàn)為肌肉梭形肥大增粗，肌腱及附著點基本正常。2組患者治療前下直肌厚度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。中藥組治療前后下直肌厚度比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對照組治療前后下直肌厚度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；中藥組治療后下直肌厚度較對照組明顯降低(P<0.05)。

表5 2組患者下直肌厚度情況比較

3.6 不良反應情況

治療過程中中藥組出現(xiàn)1例腹痛，1例胃灼熱感，調整用藥后癥狀改善；對照組有1例出現(xiàn)白細胞下降，對癥治療后白細胞恢復正常。

3.7 脫落及退出情況

對照組有2例因失訪而脫落，中藥組1例因口服中藥依從性差而退出試驗。

4 討論

TAO發(fā)病機制尚不明確，活動期特征為淋巴細胞浸潤、成纖維細胞激活與水腫；非活動期特征為眼眶組織纖維化、眼眶成纖維細胞增殖造成眼球突出，進而導致眼球運動障礙、眼瞼攣縮等。隨著病情進展，部分TAO患者出現(xiàn)眼壓升高。眼壓升高機制較為復雜，主要原因包括病變眼肌會直接壓迫眼球壁；當眼肌病變加重出現(xiàn)限制性眼肌病變時，眼球向眼肌運動受限對側轉動時會加重眼球壁的壓力；眼肌增粗、眶內結締組織肥大、水腫及眶內脂肪體積增加，導致眶壓升高；球后眶內壓的增加引起鞏膜上靜脈壓力增高，導致房水流出受阻使眼壓升高[16]。非活動期TAO患者以眼眶脂肪細胞異常增殖為主要病理表現(xiàn)。研究認為，長期的高眼壓可能增加青光眼患病風險，因此對TAO合并高眼壓患者當積極診治[17]。

TAO合并高眼壓受到越來越多的關注,針對是否降眼壓治療尚存在一定的爭議，對于非活動期TAO的治療，指南僅推薦手術，國內外尚缺乏針對非活動期TAO及合并高眼壓的有效藥物治療手段。近年來發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在非活動期TAO的治療中具有一定優(yōu)勢，同時在降低眼壓方面取得了較好的臨床療效。李紅強調中醫(yī)辨證論治的重要性，認為非活動期甲狀腺相關眼病以陽氣虧虛、痰瘀阻滯型為多見。非活動期TAO多發(fā)病日久，陽氣漸虧，臟腑氣化功能失常，水液代謝障礙，痰飲阻滯，影響氣血運行或陽氣虧虛，不能推動血液正常運行，加之陽虛失于溫煦功能，寒凝血脈，經脈蜷縮拘急，血液凝滯不暢，致痰瘀互結凝聚于目而致目突且經久不愈；氣滯血瘀，目中玄府閉塞，神水瘀積，導致眼壓漸增[18]。平目顆粒針對激素及免疫抑制劑治療后復發(fā)或無效的陽氣虧虛、痰瘀阻滯證型患者療效頗佳。該方由黃芪15 g、仙靈脾15 g、白芥子9 g、車前子30 g、丹參15 g、白花蛇舌草30 g等組成，方中黃芪益氣固表、補氣升陽，為君藥；仙靈脾補腎助陽，配合黃芪益氣溫陽，為臣藥；白芥子化痰利氣、消腫散結；車前子利水消腫、明目化痰；白花蛇舌草清熱解毒、消癰散結；丹參活血祛瘀共為佐藥，諸藥聯(lián)合共奏益氣溫陽、化痰散瘀功效[19]。課題組前期研究表明，平目湯可通過抑制前脂肪細胞的增殖活性，降低前脂肪細胞向成熟脂肪細胞的分化，從而發(fā)揮治療TAO的作用[20，21]；動物實驗研究表明，平目湯通過誘導Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9活化，促進脂肪細胞凋亡，從而達到抑制TAO小鼠眼球后脂肪組織積聚的作用[22]。

本研究在前期研究基礎上觀察平目顆粒對甲狀腺相關眼病合并高眼壓患者的臨床療效，結果顯示，服用平目顆粒在降低突眼度方面具有較好的臨床療效，還能有效縮小球后眶內脂肪體積與下直肌厚度，降低非活動期TAO合并高眼壓患者突眼度及眼壓，且不增加不良反應、安全性高，易被患者接受，避免手術及糖皮質激素使用后的不良反應，減少專門降眼壓藥物帶來的經濟支出，具有良好的臨床應用前景。