維生素K2與地舒單抗聯(lián)合治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松療效分析

齊明宇，劉權(quán)祥

(1.吉林市中心醫(yī)院，吉林 吉林 132011；2.北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011)

骨質(zhì)疏松(Osteoporosis,OP)是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病.骨質(zhì)疏松在老年女性絕經(jīng)后較為常見，女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(Postmenopausal Osteoporosis，PMOP)是由自身激素的改變、骨轉(zhuǎn)換失衡、機體骨量減少導(dǎo)致的[1-3]，PMOP易造成骨折，尤其是髖部骨折，嚴(yán)重者可危及患者生命.雙磷酸鹽類[4]、甲狀旁腺激素類[5]、Denosumab[6]、VK2類[7-9]等是臨床上抗骨質(zhì)疏松常見藥物.已有學(xué)者[4-5，10]對雙磷酸鹽類與VK2聯(lián)合使用、甲狀旁腺激素類與VK2聯(lián)合使用、甲狀旁腺激素類與Denosumab聯(lián)合使用以及各藥物的單獨使用對OP的療效進行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示療效較好.目前未見VK2與Denosumab聯(lián)合治療OP療效的相關(guān)報道，本研究主要探討VK2、Denosumab單獨治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效及兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對骨密度及BTMs變化的影響.

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月—2022年1月吉林市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的PMOP患者60例，將患者分為VK2組、Denosumab組、聯(lián)合組，每組20例，3組間一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05).見表1.

表1 患者一般資料

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡55～85歲女性；絕經(jīng)5 a以上；符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，骨密度(BMD)T值≤-2.5SD.

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腦血管病及糖尿病史者；肝腎功能異常者；甲狀腺及甲狀旁腺功能異常者；有治療骨質(zhì)疏松類及激素類藥物用藥史者；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松者；惡性腫瘤患者；口腔牙周疾病者；藥物過敏者.

1.3 方 法

VK2組予以VK2同類藥物四烯甲萘醌軟膠囊(固力康，富士膠囊株式會社芝川工廠)，15 mg/次，3次/d，飯后口服；Denosumab組予以Denosumab注射液(普羅力，Amgen Manufacturing Limited公司，美國)，60 mg皮下注射，1次/6個月；聯(lián)合組予以VK2聯(lián)合Denosumab給藥，給藥方法同VK2組和Denosumab組，3組均予以鈣爾奇(惠氏制藥有限公司)，1.2 g/次，1次/d作基礎(chǔ)治療，補充碳酸鈣和維生素D3，3組治療時間均持續(xù)12個月.

1.4 監(jiān)測指標(biāo)

骨密度(BMD)：分別于治療前及治療后3、6、9、12個月利用雙能X線骨密度儀器測量患者腰椎及股骨頸BMD.

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTMs)：分別于治療前及治療后3、6、9、12個月，取患者晨間空腹靜脈血液，應(yīng)用ELISA法測定骨鈣素(osteocalcin，OC或Bone Gla Protein，BGP)、I型膠原C-末端肽(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRACP)指標(biāo).

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 3組患者治療前后腰椎及股骨頸BMD

3組患者治療后腰椎及股骨頸BMD較治療前均有升高(P<0.05)，治療期間，在相同時間點，聯(lián)合組的腰椎及股骨頸BMD均大于VK2組及Denos- umab組(P<0.05).見表2.

2.2 3組患者治療前后骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTMs)

3組患者治療后CTX和TRACP較治療前呈持續(xù)性下降(P<0.05).治療期間，相同時間點聯(lián)合組的CTX和TRACP均小于VK2組及Denosumab組(P<0.05)；VK2組治療后各時間點BGP較治療前升高(P<0.05)；Denosumab組和聯(lián)合組治療后各時間點BGP較治療前降低(P<0.05)，且在相同時間點聯(lián)合組較Denosumab組的BGP值高，下降幅度更小(P<0.05).見表2.

表2 3組患者治療前后BMD及BTMs指標(biāo)

3 討 論

老年女性絕經(jīng)后因生殖系統(tǒng)功能退化、雌激素分泌減少而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥(OP)[10]，若單純通過補充雌激素治療，雖然可以取得一定療效，但同時也會使女性罹患生殖系統(tǒng)疾病的風(fēng)險增加[12].OP是一種全身性的骨骼疾病，病情的變化主要受促進骨形成的成骨細(xì)胞和促進骨吸收的破骨細(xì)胞影響，兩種細(xì)胞共同作用使骨骼維持在不斷更新的動態(tài)中[13]，更新過程以骨骼對鈣的吸收和釋放為主.本研究中，3組患者均補充鈣和促進人體鈣吸收的維生素D作為提供骨骼代謝的基礎(chǔ)原料.

骨吸收和骨形成受到核因子κB配體受體激活劑(RANKL)和骨保護素兩種關(guān)鍵蛋白的嚴(yán)格調(diào)控.RANKL是一種促破骨細(xì)胞成熟蛋白，可促進破骨細(xì)胞成熟，增加骨吸收；骨保護素是一種誘餌受體，可阻斷破骨細(xì)胞上RANKL的信號傳導(dǎo).RANKL/骨保護素的比率是決定骨轉(zhuǎn)換率的因素之一.Denosumab是一種抑制RANKL的單克隆IgG2抗體，對 RANKL的結(jié)合具有高度特異性，也是目前用于人體活性最強的RANKL抑制劑，其通過一系列信號通路的靶點抑制破骨細(xì)胞的生成，從而減少骨吸收，是一種靶向治療的新型藥物[14].VK2含基本的2-甲基1，4-萘醌環(huán)結(jié)構(gòu)，簡稱為甲萘醌，其側(cè)鏈包含重復(fù)的異戊烯基單元，異戊烯基單元數(shù)量與VK2分類有關(guān)，故VK2的結(jié)構(gòu)可以縮寫為甲萘醌-n(MK-n)，其中n和側(cè)鏈上的異戊烯基單元重復(fù)次數(shù)有關(guān).MK-4和MK-7最為常見(MK-4和MK-7有相同的甲萘醌環(huán)，MK-7比 MK-4多3個異戊烯基單元)，MK-4的半衰期更短，而MK-7的生物利用度更高[15].有證據(jù)[7]表明：VK2參與骨鈣素的羧化，能夠促進骨礦化，增加骨密度，還能夠活化成骨細(xì)胞，促進骨形成，進而造成破骨細(xì)胞數(shù)量下降，骨吸收減少.活化維生素 K依賴性蛋白(vitamin K dependent protein，VKDP)能夠改善骨質(zhì)，通過相關(guān)信號通路維持骨平衡，轉(zhuǎn)錄激活的成骨細(xì)胞，利于骨形成，進而抑制T細(xì)胞增殖，減少骨丟失.

本研究比較了應(yīng)用3種不同方法治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效，即單用VK2、單用Denos- umab和聯(lián)合應(yīng)用VK2與Denosumab治療PMOP，通過對60例老年P(guān)MOP患者的治療后發(fā)現(xiàn)：3種治療方式均有一定的療效，治療后3組患者的腰椎BMD均有所增加(P<0.05)，BMTs變化明顯(P<0.05)，聯(lián)合組與VK2組、Denosumab組比較骨密度增加更為明顯(P<0.05).BMD是用來衡量骨骼強度與質(zhì)量的重要指標(biāo)，BTMs則是反映骨骼細(xì)胞活性與代謝水平的生化產(chǎn)物.吳振斌等[16]研究認(rèn)為骨密度與BMTs存在一定的相關(guān)性，BTMs的重要意義不是判斷藥物的最終療效而是了解藥物是否起作用，且在抗骨質(zhì)疏松的治療過程中BMTs的變化要早于BMD，在BMD還未出現(xiàn)明顯變化前能夠幫助提高患者的依從性，保證治療的順利進行[17].BGP是骨形成標(biāo)志物，CTX和TRACP是骨吸收標(biāo)志物，本研究選擇的BTMs既是骨形成標(biāo)志物又是骨吸收標(biāo)志物，在治療過程中，其對療效的監(jiān)測和病情變化掌握的更為準(zhǔn)確.VK2在抑制骨吸收的同時也能促進骨形成，治療后骨吸收標(biāo)志物CTX和TRACP較治療前下降(P<0.05)，而骨形成標(biāo)志物BGP升高(P<0.05).Denosumab以抑制骨轉(zhuǎn)換為主，治療后BGP、CTX和TRACP均明顯降低(P<0.05)，兩者聯(lián)合用藥后BGP、CTX和TRACP同樣較治療前降低(P<0.05)，但CTX和TRACP下降較單藥Denosumab更為明顯(P<0.05)，而BGP下降幅度卻小于Denosumab組(P<0.05)，說明兩單藥的聯(lián)合使用可能存在一定的疊加效應(yīng).聯(lián)合用藥后BMD較單藥增加明顯，聯(lián)合用藥的療效更為顯著.在臨床實踐中，Denosumab常被用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者的治療，用藥后短時間內(nèi)BTMs變化明顯，此后的時間內(nèi)BTMs僅有小幅度的波動，用藥間隔期內(nèi)BTMs會有反彈性變化[18]，且Denosumab無藥物假期(drug holidays).而VK2通過多種信號途徑影響骨轉(zhuǎn)換，常作為Denosumab序貫治療藥物[19]，Denos- umab與VK2聯(lián)合用藥，療效更佳，穩(wěn)定性更高.

本次為初步研究，尚存不足：樣本量較小，觀察時間短，無法評估聯(lián)合用藥遠(yuǎn)期療效是否仍然優(yōu)于單藥使用；未能監(jiān)測一般生化標(biāo)志物和骨代謝如何調(diào)控激素，無法進一步間接推斷骨骼的代謝過程和調(diào)控內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定狀態(tài)；本次研究為女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，對其他類型骨質(zhì)疏松是否有同樣效果需進一步研究；本次研究為單一醫(yī)院，受限于人員及設(shè)備影響可能存在誤差；未能統(tǒng)計治療期間患者脆性骨折史及分析相關(guān)不良反應(yīng).

綜上，VK2和Denosumab均可升高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性的腰椎及股骨頸BMD，對BMTs變化有顯著影響，且二者聯(lián)合用藥效果顯著優(yōu)于單藥使用，其臨床應(yīng)用價值值得進一步研究.