基于中醫(yī)證候和機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合預(yù)后模型

樊佳賽，杜藝菲，許佳穎，陳思臻，高永檜，任景怡

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100105； 2.中日友好醫(yī)院 心臟科 心衰中心，北京 100029)

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是最常見的心血管疾病之一。當(dāng)前CHF患病率高，全球CHF患病人數(shù)已超6 400萬人，發(fā)達(dá)國家CHF患病率為1%～2%，中國為1.3%～3.5%，在≥35歲的居民中，患病人數(shù)約為1 370萬。此外CHF患者預(yù)后極差，5年死亡率和再住院率分別達(dá)50%和80%[1]，全球每年約支出1 080億美元用于CHF的治療，相關(guān)費(fèi)用負(fù)擔(dān)沉重[2]，因此及早識(shí)別影響其預(yù)后的因素、建立更加準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估模型，有益于對(duì)CHF患者進(jìn)行早期干預(yù)并改善預(yù)后。

當(dāng)前已有諸多CHF預(yù)后評(píng)估模型[3-5]，其多基于傳統(tǒng)建模方法，因?yàn)槿斯ずY選預(yù)后變量，因此納入的因素?cái)?shù)量有限，尤其未能考慮與CHF患者預(yù)后密切相關(guān)的中醫(yī)證候要素等變量。此外傳統(tǒng)模型還具有主觀因素強(qiáng)、準(zhǔn)確性不高的特點(diǎn)。Meta分析[6]表明，機(jī)器學(xué)習(xí)新方法可提高疾病預(yù)測模型的準(zhǔn)確性?；谏鲜鰡栴}，本研究旨在利用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，基于中醫(yī)證候要素建立一個(gè)更加準(zhǔn)確的CHF預(yù)后評(píng)估模型，并繪制列線圖以方便臨床醫(yī)生對(duì)CHF患者預(yù)后進(jìn)行更精準(zhǔn)的評(píng)估。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2018年1月1日至2021年4月30日收入中日友好醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的CHF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括:1)年齡≥18歲；2)參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》，CHF診斷明確；3)紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；4)進(jìn)行中醫(yī)辨證分型。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:1)惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全等，預(yù)期生存壽命不超過1年；2)入院未完善超聲心動(dòng)圖；3)妊娠或哺乳期婦女。

該研究通過了中日友好醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(審批文號(hào)：2019-83-K54)。

1.2 收集資料

1.2.1 入院時(shí)資料:收集患者一般資料、臨床表現(xiàn)、體征、共病、入院首次實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖檢查、藥物治療及中醫(yī)辨證等信息。中醫(yī)辨證參考2016年《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[7]中提出的主要證候要素辨證標(biāo)準(zhǔn)，包括氣虛、陰虛、陽虛、血瘀、水飲、痰濁6種。

1.2.2 隨訪:在患者出院后1、3、6個(gè)月和1年分別進(jìn)行電話隨訪，詢問有無再住院、死亡等事件，同時(shí)記錄再住院和死亡的時(shí)間、原因。主要終點(diǎn)為1年內(nèi)因心力衰竭再住院或心血管死亡復(fù)合事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，兩組間比較使用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)和四分位數(shù)范圍表示，兩組間應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量以例數(shù)(百分比%)表示，使用卡方檢驗(yàn)。運(yùn)用4.0.4版R語言(http://cran.r-project.org)軟件，采用適用于高維數(shù)據(jù)回歸的最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute contraction and selection operator，LASSO)機(jī)器學(xué)習(xí)方法(glmnet package)從數(shù)據(jù)集中選擇最有用的預(yù)測變量。多因素分析采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，通過Cox回歸模型對(duì)LASSO篩選出的變量進(jìn)行多因素分析，確定最終的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。用95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示危險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)。運(yùn)用4.0.4版R語言(http://cran.r-project.org)軟件繪制列線圖。通過一致性指數(shù)(consistency index，C-index)和95%CI對(duì)模型進(jìn)行區(qū)分度評(píng)價(jià)。通過Hosmer擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)價(jià)實(shí)際概率和預(yù)測概率之間是否擬合。使用Bootstrapping重抽樣法(500次重復(fù))進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。利用綜合判別改善指數(shù)(integrated discrimination improvement，IDI)和凈重新分類改善指數(shù)(net reclassification improve-ment，NRI)評(píng)估加入中醫(yī)證候要素后對(duì)常規(guī)預(yù)后模型正確分類能力以及綜合判別能力的改善情況。所有檢驗(yàn)均為雙尾檢驗(yàn)，P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHF患者基線特征

研究共納入164名CHF患者，一般臨床特征見表1。常見的CHF合并癥包括高血壓、慢性腎臟病和冠心病(圖1)。CHF患者住院及出院口服的心血管藥物比例見圖2。在住院用藥方面，β受體阻滯劑應(yīng)用比例最高，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑應(yīng)用率不足70%。

表1 CHF患者一般臨床特征Table 1 The baseline characteristics of the CHF patients

CKD.chronic kidney disease; CHD.coronary heart disease; DM.diabetes mellitus; AF.atrial fibrillation; RSDs.respiratory system diseases; VD.valvular disease; TD.thyroid dysfunction; CMP.cardiomyopathy圖1 CHF患者共病比例圖Fig 1 The ratio of comorbidities with CHF patients

CHF患者的6種中醫(yī)證候要素比例由高到低依次為血瘀、氣虛、水飲、痰濁、陽虛和陰虛，具體證候要素特征見表2。

表2 CHF患者中醫(yī)證候要素特征Table 2 The characteristics of the traditional Chinese medicine syndrome elements with CHF patients

2.2 預(yù)后因素篩選

2.2.1 LASSO方法篩選數(shù)據(jù):如圖3所示，9個(gè)變量因素的系數(shù)未被壓縮為0，包括冠心病、高血壓、尿酸、NT-proBNP、LVEF、肌酸激酶同工酶MB、肌紅蛋白、氣虛和陰虛。

2.2.2 不同證候要素的Kaplan-Meier生存曲線:將所有患者按照是否存在氣虛進(jìn)行分組，經(jīng)Kaplan-Meier(K-M)生存曲線分析，結(jié)果顯示氣虛患者1年內(nèi)主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著高于非氣虛患者，兩條曲線未發(fā)生交叉，Log-rank=6.302。兩組間預(yù)后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(圖4)。

此外，將所有患者按照是否存在陰虛、陽虛、血瘀、水飲、痰濁分別進(jìn)行分組并進(jìn)行K-M生存曲線分析，結(jié)果顯示5組患者組內(nèi)在隨訪1年時(shí)的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率均無差異。

2.2.3 Cox多因素分析:對(duì)LASSO篩選出的9個(gè)變量進(jìn)行Cox多因素分析，得出與預(yù)后相關(guān)的5個(gè)變量(圖5)，HR由高到低分別為： 氣虛、 高血壓、 冠心病、NT-proBNP/2000和LVEF/10。

MRA.mineralocorticoid receptor antagonists; ARNI.angiotensin receptor-neprilysin inhibitor; ACEI.angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB.angiotensin receptor antagonists; CCB.calcium channel blockers; SGLT2i.sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors圖2 CHF患者用藥特征Fig 2 The characteristics of the drugs using with CHF patients

A.selection of optimal parameters (lambda) from the LASSO model using 10-fold cross-validation and minimum criteria, the partial likelihood deviance (binomial deviance) curve was plotted vs.log (lambda), dotted vertical lines were drawn at the optimal values using the minimum criteria and the 1 standard error of the minimum criteria (1-SE criteria); B.LASSO coefficient profiles of the 109 texture features, a vertical line was drawn at the value selected using 10-fold cross-validation, where optimal Ⅰ resulted in nine non-zero coefficients圖3 應(yīng)用LASSO二元邏輯回歸模型進(jìn)行臨床特征選擇Fig 3 Clinical feature selection using LASSO binary logistic regression model

圖4 氣虛與非氣虛患者K-M生存曲線Fig 4 The K-M analysis of Qi deficiency and non-Qi deficiency

2.3 列線圖的建立及模型驗(yàn)證

如圖6所示，根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，運(yùn)用R軟件繪制列線圖，風(fēng)險(xiǎn)越高，預(yù)后越差。如一個(gè)氣虛、合并高血壓、冠心病、超聲心動(dòng)圖LVEF為31%，心肌梗死4項(xiàng)NT-proBNP為7 429 pg/mL 的CHF患者，此患者得分為316分，1年因心力衰竭再住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)為79.1%。

經(jīng)驗(yàn)證，此模型的C-index為0.757(95%CI:0.668～0.782)。CHF患者1年因心力衰竭再住院和心血管死亡事件的AUC為0.769(95%CI:0.694～0.845)，具有較高的準(zhǔn)確性；此外，該模型具有良好的校準(zhǔn)度和臨床凈獲益。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度P=0.286。應(yīng)用bootstrap對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，C-index為0.749(95%CI:0.664～0.780)。

2.4 氣虛證候要素對(duì)模型的增值意義

經(jīng)計(jì)算得出，具有氣虛變量的模型相比無氣虛的模型：NRI= 5.30%(95%CI:3.72%～8.28%)，即模型正確分類的比例增高了5.30%；IDI= 5.72%(95%CI:3.25%～7.58%)，即綜合判別能力提高了5.72%(P<0.05)。

3 討論

本研究基于中醫(yī)證候要素，采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，建立了預(yù)測 CHF 患者1年內(nèi)因心力衰竭再住院或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的中西醫(yī)結(jié)合預(yù)后模型，結(jié)果表明氣虛、冠心病、高血壓、NT-proBNP 和 LVEF 為 CHF 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且模型具有較準(zhǔn)確的預(yù)測能力。

有研究表明，氣虛可從多方面影響CHF預(yù)后?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，氣虛與能量代謝障礙相關(guān)。通過對(duì)CHF小鼠氣虛模型的研究[8]發(fā)現(xiàn)，氣虛小鼠心臟能量底物減少，能量利用功能障礙，心肌能量供應(yīng)不足。此外，氣虛還可通過影響心臟電生理、延長QT間期[9]。在臨床中，氣虛型CHF患者通常表現(xiàn)為疲乏、運(yùn)動(dòng)耐量減低及LVEF下降等[10]，或與能量利用及供應(yīng)不足相關(guān)。

CHD.coronary heart disease; NT-proBNP.N-terminal probrain natriuretic peptide; LVEF.left ventricular ejection fraction圖5 CHF預(yù)后相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測因子Fig 5 Independent predictors of CHF prognosis

CHD.coronary heart disease; NT-proBNP.N-terminal probrain natriuretic peptide; LVEF.left ventricular ejection fraction圖6 CHF患者1年再住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)列線圖Fig 6 The nomogram to predict the individual probability of 1 year readmission or death

對(duì)于高血壓與CHF預(yù)后間的關(guān)系，既往研究多表明，低收縮壓(收縮壓<90 mmHg或低于研究基線值)可增加心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。而本研究結(jié)果表明，高血壓病史是CHF預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓可通過增加左心室后負(fù)荷，促進(jìn)心室肥厚、間質(zhì)纖維化和左室舒張功能障礙等加重CHF[13]。綜上，高血壓患者應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測并將血壓控制在穩(wěn)定范圍內(nèi)。

本研究主要局限性為樣本量較小，未來需進(jìn)一步納入更多患者，建立大樣本隊(duì)列使研究結(jié)果更具有可信度?？傊?，本研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，基于中醫(yī)證候要素建立了一個(gè)能夠準(zhǔn)確評(píng)估CHF預(yù)后的模型，其中氣虛與CHF患者預(yù)后不良密切相關(guān)，未來臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注CHF患者氣虛的診斷，及早干預(yù)，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。