小柴胡湯的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進展

張志雄，劉春芳，劉明洋，孔慶輝

1 山東中醫(yī)藥大學(xué) 山東濟南 250355

2 山東省威海市中醫(yī)院 山東威海 264200

小柴胡湯源自東漢醫(yī)家張仲景所著《傷寒雜病論》，因歷史因素，這本書原貌已不可見，后世將本書分成《傷寒論》和《金匱要略》流傳于今。小柴胡湯由柴胡半斤、黃芩三兩、人參三兩、半夏半升（洗）、炙甘草、生姜（切）各三兩、大棗十二枚（掰）組成，具有和解少陽、扶正祛邪的功效，主治少陽病，癥見口苦、咽干、目眩、往來寒熱、胸脅苦滿、嘿嘿不欲飲食、心煩喜嘔等[1]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗肝纖維化、抗腫瘤及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等作用[2]，臨床可用來治療呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等的疾病?，F(xiàn)將近年來關(guān)于小柴胡湯的藥理作用及臨床應(yīng)用綜述如下。

藥理作用

1 調(diào)節(jié)免疫

免疫是人體的一種生理功能，人體依靠這種功能進行“排異識己”，以維持身體健康。有研究者表示，現(xiàn)代免疫學(xué)的這種調(diào)控功能與中醫(yī)陰陽平衡理論相似，可為小柴胡湯調(diào)節(jié)免疫提供理論支持[3]，且相關(guān)藥理實驗研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可通過刺激免疫分子的表達而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫的作用，如唐小云等[4]對小柴胡湯調(diào)節(jié)免疫抑制小鼠外周血淋巴細胞共刺激分子的作用進行實驗研究，發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可刺激CD28、CD80和CD86的表達而具有調(diào)節(jié)機體免疫的功能。王軍等[5]觀察小柴胡湯對免疫抑制小鼠免疫相關(guān)因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小柴胡湯調(diào)節(jié)免疫的作用可能與提高血清IL-2、IL-6及TNF-α的水平有關(guān)。金玉等[6]觀察小柴胡湯對青春期痤瘡的臨床療效及其對MMP-1、MMP-3、MMP-9 蛋白表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可下調(diào)MMP-1、MMP-3及MMP-9的水平，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、內(nèi)分泌等作用。

2 抗炎

炎癥是機體對刺激的一種防御性反應(yīng)，常表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛。小柴胡湯可通過影響炎癥介質(zhì)的表達、減少炎性細胞因子的生成等方面發(fā)揮抗炎作用，王麗敏等[7]研究小柴胡湯對CFA大鼠血清細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、MCS-F的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著小柴胡湯劑量的增加，可以改善CFA大鼠的一般狀態(tài)及關(guān)節(jié)炎狀態(tài)。說明小柴胡湯能夠通過抑制炎性細胞因子 TNF-α、IL-1β、IL-6、M-CSF 的表達，抑制炎癥反應(yīng)。陳平安等[8]研究小柴胡湯干預(yù)不可分型嗜血流感桿菌（NTHi）引起肺部炎癥的藥效機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小柴胡湯發(fā)揮對NTHi誘導(dǎo)肺炎的治療作用，其機制是小柴胡湯能抑制炎性細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和G-CSF的釋放。孫凱濱等[9]以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對小柴胡湯治療新型冠狀病毒肺炎進行了深入分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小柴胡湯中有12種抗新型冠狀病毒的活性成分，證明了小柴胡湯抗新型冠狀病毒肺炎的巨大潛力。

3 抗肝纖維化

肝纖維化是慢性肝臟疾病發(fā)展至肝硬化的必經(jīng)階段，肝纖維化可逆轉(zhuǎn)[10]，中醫(yī)藥在抗肝纖維化治療方面有其獨特優(yōu)勢。如何有效的防止發(fā)生肝纖維化及阻止肝纖維化的發(fā)展仍然是肝病研究的熱點話題之一。肝纖維化的發(fā)生與肝星狀細胞活化及細胞外基質(zhì)過度沉積密切相關(guān)，李晉等[11]制備大鼠肝纖維化模型后，以小柴胡湯灌胃，檢測肝功能、肝臟組織學(xué)及TIMP-1、JAK2、STAT3 mRNA表達變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小柴胡湯組血清學(xué)及病理學(xué)均有明顯改善，證明了小柴胡湯可下調(diào)JAK2和STAT3的表達并阻斷其信號通路，通過抑制肝星狀細胞的活化發(fā)揮抗肝纖維化的作用。吳芙蓉等[12]探討小柴胡湯對四氯化碳誘發(fā)的肝纖維化小鼠的保護作用，造模成功后，分別給予3.90、7.80、15.60g/kg劑量的小柴胡湯和水飛薊賓，12周后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)7.80、15.60g/kg組不僅可明顯降低血清中ALT、AST水平（P＜0.05），減輕肝臟病理學(xué)損傷程度，減少膠原纖維沉積，還可顯著抑制α-SMA、Collagen I mRNA和蛋白表達水平（P＜0.05），對化學(xué)性酒精性肝纖維化小鼠具有明顯保護作用。

4 抗腫瘤

小柴胡湯不僅可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤的作用，而且可直接作用于腫瘤細胞發(fā)揮作用[13]。于慧玲等[14]研究小柴胡湯對C6膠質(zhì)瘤的抑瘤作用及免疫功能的影響，制備大鼠模型后給于小柴胡湯罐服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小柴胡湯各劑量組大鼠腫瘤明顯增長緩慢，有明顯抑瘤作用，這與小柴胡湯促進TNF-α、IL-2、IL-6蛋白的釋放，增強免疫功能有關(guān)。杜好信等[15]用小柴胡湯作用于人食管癌細胞株Eca-109研究抗腫瘤機制，發(fā)現(xiàn)小柴胡湯抗腫瘤機制與阻斷細胞周期、增殖抑制和凋亡誘導(dǎo)有關(guān)。李燕等[16]以小柴胡湯聯(lián)合紫杉醇加順鉑對食管癌晚期患者的療效進行研究，結(jié)果觀察組的有效率及不良事件發(fā)生率均優(yōu)于對照組。其機制可能與小柴胡湯能通過逆轉(zhuǎn)外周血中免疫耐受，激活免疫應(yīng)答有關(guān)。

5 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌

內(nèi)分泌系統(tǒng)通過分泌多種激素維持正常生理狀態(tài)，與人體的生長發(fā)育、代謝和生殖衰老息息相關(guān)，當(dāng)內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂則會產(chǎn)生疾病。研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的功能，王纓等[17]通過文獻研究，發(fā)現(xiàn)小柴胡湯對垂體-腎上腺-皮質(zhì)功能和糖皮質(zhì)激素具有雙向調(diào)節(jié)作用。蘇光悅[18]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯能夠維持各類神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)態(tài)、增強神經(jīng)營養(yǎng)、調(diào)節(jié)雌、孕激素及其下游信號通路、保護神經(jīng)元。楊霞等[19]實驗研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯能夠發(fā)揮降調(diào)糖皮質(zhì)激素受體作用，機制是其調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體mRNA水平。當(dāng)內(nèi)分泌出現(xiàn)紊亂，可用小柴胡湯的 “和解”之功來調(diào)節(jié)病理性的不平衡。

臨床應(yīng)用

1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性自身免疫性疾病，臨床治療以免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素為主。此病在中醫(yī)屬于“痹病”范疇，治療上有一定特色和優(yōu)勢?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯具有調(diào)節(jié)免疫的藥理作用可以用來治療本病。孟祖東等[20]運用小柴胡湯加減治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡32例，并以西藥美羅華治療為對照，結(jié)果治療組有效率總有效率96.88%，對照組總有效率78.13%，2組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。王福祖等[21]以小柴胡湯聯(lián)合醋酸潑尼松片治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡為試驗組，與純西藥組對照。結(jié)果試驗組總有效率91.7%，對照組總有效率為61.5%，2組對比差異明顯（P＜0.05）。可見小柴胡湯治療本病不僅能改善癥狀、生化指標(biāo)，還可減少副作用的發(fā)生。

2 咳嗽變異性哮喘

咳嗽變異性哮喘屬于中醫(yī)“咳嗽”范疇，主要以咳嗽癥狀為主，其病位在肺。本病發(fā)病機制與氣道免疫-炎癥機制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機制相互作用有關(guān)[22]，而小柴胡湯調(diào)節(jié)免疫及抗炎的作用可能是能夠治療本病的原因。吳科銳等[23]通過文獻研究發(fā)現(xiàn)，運用小柴胡湯加減治療本病有明顯優(yōu)勢，不僅有效率高，而且復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)少。馬志宏[24]對咳嗽變異性哮喘82例臨床觀察，隨機分為甲、乙2組各41例，甲組采用茶堿緩釋片、氯雷他定及沙丁胺醇氣霧劑治療，乙組用加味小柴胡湯治療，療程為3周，結(jié)果甲組總有效率為85.4%，乙組總要效率為97.6%，乙組明顯高于甲組。說明小柴胡湯加減治療本病有效率高、復(fù)發(fā)率低、安全性高，能夠明顯改善肺功能。

3 膽汁反流性胃炎

膽汁反流性胃炎常以泛酸、燒心、噯氣、胃部脹滿疼痛等為主要表現(xiàn)，其病位在胃、膽及肝，病機與脾胃虛弱、肝胃不合密切相關(guān)。小柴胡湯可和解少陽、舒肝健胃，藥物相配切中病機，治療本病能取得較好的臨床效果。連東輝[25]治療膽汁反流性胃炎138例，按治療方式分為A、B2組，A組68例用西藥治療，B組在西藥基礎(chǔ)上加小柴胡湯加減，療程為15d，結(jié)果B組總有效率為92.86%高于A組80.88%。可見運用小柴胡湯配合西藥治療本病，不僅能夠改善患者癥狀，而且能預(yù)防病情復(fù)發(fā)，減少用藥不良反應(yīng)。陳志強等[26]用小柴胡湯治療膽汁反流性胃炎25例，并與西藥雷尼替丁聯(lián)合多潘立酮為對照，4周為一療程，觀察癥狀緩解時間及治療前后一氧化氮水平與超氧化物歧化酶癥狀積分變化，結(jié)果觀察組總有效率為96.0%，對照組總有效率為72.0%，說明小柴胡湯在改善患者噯氣吞酸、胃鳴脹痛及胃脘灼痛等癥狀更有優(yōu)勢，在改善一氧化氮與超氧化物歧化酶癥狀積分方面更為明顯，值得臨床推廣。

4 糖尿病

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，以“三多一少”為主要臨床表現(xiàn)，分上、中、下三消論治，其病機主要以陰虛燥熱為主。小柴胡湯通達上下、調(diào)節(jié)內(nèi)外，通過調(diào)暢全身氣機而調(diào)節(jié)血糖。徐靜等[27]治療100例2型糖尿病患者，隨機分成觀察組和對照組各50例，對照組用二甲雙胍治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加小柴胡湯加減治療，療程為6個月。結(jié)果觀察組明顯優(yōu)于對照組，說明配合小柴胡湯治療糖尿病不僅有助于控制患者血糖，而且能夠降低血脂。馮斌等[28]運用小柴胡湯加減治療2型糖尿病患者60例，在降糖藥物控制血糖的基礎(chǔ)上根據(jù)患者癥狀使用小柴胡湯加減，有效率為93.3%。小柴胡湯治療糖尿病能夠控制血糖、血脂等指標(biāo)，改善患者口干口渴、多飲多尿等癥狀。

5 腫瘤

腫瘤相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)“癥瘕積聚”等病證，病機主要是情志不暢、飲食不節(jié)等因素導(dǎo)致氣機失調(diào)、痰濕內(nèi)停、瘀血阻滯，日久漸積而成。本病極易耗傷人體正氣，嚴重影響身心健康?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病，早期多以手術(shù)切除為主，晚期則以放化療為主。雖中醫(yī)藥參與治療時，病情多數(shù)已進入中晚期或放化療后，但中醫(yī)藥治療本病能夠改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量。莊娟娜等[29]用小柴胡湯加減治療惡性淋巴瘤，患者局部淋巴腫大反復(fù)發(fā)作，考慮“休作有時”小柴胡湯證，遂用小柴胡湯加減治療，20余劑治療后腫大的淋巴結(jié)逐漸消退，病情穩(wěn)定，未在復(fù)發(fā)。李琦教授[30]善于運用六經(jīng)辨證結(jié)合八綱辨證診治腫瘤，喜用小柴胡湯合方治療惡性腫瘤，臨床療效滿意。

6 其他疾病

小柴胡湯還可用來治療中風(fēng)后眩暈、慢性腎小球腎炎、慢性膽囊炎、便秘及抑郁癥等，徐玉婷等[31]觀察小柴胡湯加減對腦卒中后眩暈血液流變學(xué)指標(biāo)的影響，結(jié)果對照組有效率為74.29%，觀察組有效率為88.57%，說明小柴胡湯加減治療卒中后眩暈療效確切，可改善患者眩暈殘余癥狀，其原因可能與調(diào)節(jié)血液流變學(xué)及椎基底動脈系統(tǒng)血流動力學(xué)有關(guān)，具有很好的理論價值和應(yīng)用價值。王旭東[32]用小柴胡湯治療慢性腎小球腎炎28例，治療組總有效率75.0%明顯高于對照組45.8%。余順順等[33]以小柴胡湯加減治療慢性膽囊炎，發(fā)現(xiàn)小柴胡湯不僅能改善患者癥狀、體征，而且還可改善增后的膽囊壁，總有效率達98.57%。于永鐸等[34]用小柴胡湯加減治療慢傳輸型便秘60例，并與琥珀酸普蘆卡必利片為對照，結(jié)果治療組有效率為79.3%，對照組有效率為72.4%?？隙诵〔駵訙p治療功能性便秘的有效性，并且小柴胡湯能緩解患者焦慮焦慮狀態(tài)，提升生活質(zhì)量。徐川等[35]應(yīng)用小柴胡湯加減治療抑郁癥患者20例，并與西藥佳靜安定對照，結(jié)果治療組總有效率為95.0%明顯高于對照組70.0%（P＜0.05），并發(fā)現(xiàn)其機制可能與小柴胡湯能夠抑制血清細胞因子（TNF-α、IL-6及IF-γ）濃度上升有關(guān)。還有文獻報道運用小柴胡湯治療陽痿、耳鳴、頭痛、尿路感染及亞急性甲狀腺炎等疾病[36-40]。

總 結(jié)

小柴胡湯原為《傷寒論》中治療少陽病，方中柴胡配合黃芩恰入少陽半表半里以解其邪；人參、大棗、生姜健脾養(yǎng)胃，抵邪外出，預(yù)防邪氣深入；半夏合生姜降逆止嘔，炙甘草既助大棗、人參、生姜養(yǎng)胃安中，又調(diào)和諸藥，為佐使之用。徐靈胎評價小柴胡湯“妙在人參”，邪氣傳入少陽半表半里，可見人體自身正氣已欠充足，用人參既可以扶助正氣以驅(qū)邪，又可防止邪氣繼續(xù)深入傳變。少陽病禁用汗、吐、下法，唯宜和解，可見小柴胡湯能通過調(diào)理正氣與邪氣之間平衡，達到人體陰陽平衡的自然狀態(tài)?！秱摗吩?01條“傷寒中風(fēng)，有柴胡證，但見一證便是，不必悉具?！逼洹耙蛔C”雖受歷代醫(yī)家關(guān)注和討論，但足以看出小柴胡湯應(yīng)用之廣泛。胡希恕是中國近代《傷寒論》研究者、經(jīng)方家，他認為我們要活看“但見一證便是”，只要“往來寒熱、胸脅苦滿、嘿嘿不欲飲食、心煩喜嘔”四各主要癥狀中有其中一個，在觀察脈癥就可以用小柴胡湯[41]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯能夠調(diào)節(jié)免疫、抗炎、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、抗肝纖維化、抗腫瘤等，可用來治療多種疾病，療效不僅優(yōu)于純西藥治療，而且不良反應(yīng)少。但仍然存在一些不足，就目前研究的深度及廣度來看，首先藥理作用的研究仍然是以動物實驗?zāi)Ｐ蜑橹?，且藥物的來源、劑量及煎服法不夠統(tǒng)一；其次，臨床應(yīng)用雖廣泛，但仍然以臨床觀察及個案報道為主，缺乏大樣本量數(shù)據(jù)支持。