胰島素抵抗與甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)系研究進(jìn)展

王本泉，項(xiàng)本宏，邱 鈞

（蕪湖市第一人民醫(yī)院普外科，安徽 蕪湖 241000）

甲狀腺（thyroid gland）和胰腺（pancreas）都是內(nèi)分泌系統(tǒng)最重要腺體，二者分泌的甲狀腺激素和胰島素均與細(xì)胞代謝有關(guān)，其中任何一種激素的分泌增多或減少，都有可能導(dǎo)致另外一種激素的功能失調(diào)。胰島素和甲狀腺激素對碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝的影響和胰島素水平之間的生理學(xué)和生物化學(xué)的關(guān)系備受相關(guān)領(lǐng)域的關(guān)注，其臨床表現(xiàn)為血糖水平升高并伴隨甲狀腺體積增加，甚至是結(jié)節(jié)形成[1-3]。本文主要對胰島素抵抗引起甲狀腺結(jié)節(jié)的流行病學(xué)概述、胰島素抵抗引起甲狀腺結(jié)節(jié)的機(jī)制作一綜述。

1 胰島素抵抗引起甲狀腺結(jié)節(jié)的流行病學(xué)概述

缺碘是地方性甲狀腺腫的主要原因，碘缺乏后引起促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）分泌增多，刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞生長，進(jìn)而產(chǎn)生甲狀腺結(jié)節(jié)。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的持續(xù)增長，地方性甲狀腺腫的發(fā)病率得到明顯改善。但從碘缺乏到碘過剩同樣出現(xiàn)了甲狀腺自身免疫的新問題。目前，我國甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率為4%～7%，超過一半的甲狀腺結(jié)節(jié)患者包含了一個(gè)或者多個(gè)結(jié)節(jié)。此外，甲狀腺結(jié)節(jié)的女性患病率多于男性，且約5%的甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性[4-6]。降低甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率可以減少不必要的外科手術(shù)，因此研究甲狀腺結(jié)節(jié)形成具有重要意義。既往研究顯示[7，8]，碘充足的地區(qū)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率增加和以胰島素抵抗為中心的代謝綜合征增多有關(guān)。胰島素抵抗可引起甲狀腺超聲改變，多表現(xiàn)為體積改變、回聲異常和甲狀腺結(jié)節(jié)等異常。張春玉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，體檢人員的甲狀腺患病率為42.1%，甲狀腺單側(cè)出現(xiàn)結(jié)節(jié)占59.1%，雙側(cè)均查出結(jié)節(jié)占40.8%。Su Y等[10]研究也表明，胰島素抵抗可以導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)。Mayers RA 等[11]研究顯示，輕中度缺碘地區(qū)中代謝綜合征患者的甲狀腺結(jié)節(jié)比率為50.4%，且甲狀腺體積也大于非代謝綜合征患者 [（17.5±5.5）mlvs（12.2±4.2）ml）]。Liu J 等[12]通過對1526 例體檢患者的對照研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率為39.5%，女性多于男性，而代謝綜合征的發(fā)生率為25.6%，男性多于女性；通過相關(guān)性分析得出，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病和胰島素抵抗明顯相關(guān)。另有研究顯示[13]，存在甲狀腺結(jié)節(jié)的胰島素抵抗患者在使用二甲雙胍治療后甲狀腺結(jié)節(jié)縮小，可能與二甲雙胍降低TSH水平有關(guān)，這也進(jìn)一步證明改善胰島素抵抗可減小甲狀腺結(jié)節(jié)的體積[14]。Ayturk S 等[15]通過細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，胰島素具有促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖的能力，因此在某種特定條件下，其能引起結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病。

2 胰島素抵抗引起甲狀腺結(jié)節(jié)的機(jī)制

2.1 胰島素抵抗概述 胰島素是一種合成代謝的激素，用來促進(jìn)脂肪組織合成甘油三酯和肝臟合成糖原。此外，不同于其在代謝方面的作用，胰島素還可以刺激細(xì)胞的復(fù)制和抗凋亡，從而引起細(xì)胞增殖和組織增生[16]。因?yàn)楦邿崃繑z入、運(yùn)動(dòng)少、長期的生活和工作壓力等生活方式的改變，人體對胰島素的敏感度隨著脂肪的重新分布呈現(xiàn)慢性下降的過程。過剩的能量以甘油三酯的形式在腹部形成脂肪堆積，當(dāng)油脂超過脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存能力的時(shí)候，就會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞過度肥大和功能失調(diào)，從而引發(fā)系統(tǒng)性低水平的炎癥反應(yīng)。脂質(zhì)代謝物在肝臟和肌肉細(xì)胞的過度積累，連同炎癥因子和應(yīng)激激素一起，激活了胰島素靶向細(xì)胞的胰島素抵抗機(jī)制，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[17]。此外，胰島素抵抗會(huì)對胰腺β 細(xì)胞造成壓力，這些β 細(xì)胞會(huì)不斷分泌過量的胰島素來維持正常的血糖穩(wěn)態(tài)。胰島素抵抗導(dǎo)致代償性的高胰島素水平會(huì)引發(fā)細(xì)胞有絲分裂相關(guān)的臨床表現(xiàn)，比如皮膚增厚、皮贅和各組織器官的細(xì)胞增生。

2.2 胰島素抵抗導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的機(jī)制 研究表明[18]，除了TSH 外，胰島素也是甲狀腺生長的刺激因子，其可以促進(jìn)甲狀腺的生長和甲狀腺結(jié)節(jié)的形成。胰島素/胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）系統(tǒng)在調(diào)節(jié)甲狀腺的正常發(fā)育和生長中起著重要作用，同時(shí)還參與甲狀腺細(xì)胞增生。胰島素/IGF 系統(tǒng)由3 個(gè)配體（胰島素、IGF-1 和IGF-2）、3種酪氨酸激酶組成的受體（胰島素受體、IGF-1 受體和甘露糖-6-磷酸IGF-2 受體）以及6 個(gè)IGF 結(jié)合蛋白（IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5 和IGFBP-6）組成，它們共同來調(diào)節(jié)IGF的活性和半衰期，而胰島素以自由形式循環(huán)。胰島素受體（IR）與IGF-1R 具有同源結(jié)構(gòu)，以異二聚體形式促使胰島素/IGF-1 雜交受體的形成。人的IR有IR-A 和IR-B 兩種亞型，它們是由IR 基因選擇性剪接而產(chǎn)生的，由第11 外顯子編碼的12 個(gè)氨基酸組成，胰島素和IGFs 與IR 和IGF-1R 的結(jié)合具有不同的親和力[19，20]。

在與配體結(jié)合后，磷酸化的受體激活了兩個(gè)主要的信號(hào)通路，一條是調(diào)節(jié)胰島素代謝活性的PI3K信號(hào)通路，另一條為參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和基因表達(dá)的MAPK 信號(hào)通路[21-23]。胰島素抵抗患者的代謝途徑受到影響，其有絲分裂途徑不受影響。功能性IR和IGF-1R 在培養(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞和組織標(biāo)本中均有表達(dá)，腺瘤細(xì)胞株也有表達(dá)合成IGF-1，以自分泌的方式刺激細(xì)胞生長[24，25]。在胰島素抵抗患者中，高胰島素血癥可能通過抑制肝臟中IGFBP-1 和IGFBP-2的產(chǎn)生而提高IGF-1 和IGF-2 的生物利用度[26，27]。IGFs 生物利用度的增加可能通過IGF-1R 或IR 本身促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖。然而，高胰島素血癥通過直接激活I(lǐng)R-A，誘導(dǎo)促有絲分裂原MAPK 級聯(lián)，促進(jìn)其促有絲分裂作用?？傊?，在胰島素抵抗患者中，代償性高胰島素血癥伴IGF 軸活性增加可能為甲狀腺結(jié)節(jié)患病率增加的主要機(jī)制。

此外，有研究表明[28，29]，女性甲狀腺結(jié)節(jié)多于男性，其原因與雌激素促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生長有關(guān)，因此雌二醇被認(rèn)為是良性和惡性甲狀腺細(xì)胞的生長因子。研究發(fā)現(xiàn)[30]，甲狀腺結(jié)節(jié)患者睪丸激素和性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平降低，這與在男性代謝綜合征患者雌二醇升高，睪酮和SHBG 降低相符合[31，32]。還有一些因素與胰島素抵抗相關(guān)的因子，如脂聯(lián)素和瘦素等，也可能與甲狀腺結(jié)節(jié)形成相關(guān)。脂聯(lián)素是最豐富的脂肪因子，與體脂、BMI、胰島素抵抗和炎癥狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)[33]。脂聯(lián)素結(jié)合兩種受體亞型（AdipoR1、AdipoR2）充當(dāng)胰島素增敏劑、抗炎和抗腫瘤劑，后者通過參與AMPK、MAPK、JAK/STAT 和PI3K/PKB/Akt 等多種細(xì)胞通路抑制細(xì)胞增殖和血管生成，增加細(xì)胞凋亡[34，35]。在肥胖患者的脂肪組織中，TNF-α 的過度合成可降低胰島素受體酪氨酸激酶活性而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。瘦素是一種脂肪特異性的激素，調(diào)控能量消耗和攝食間的平衡。同樣，瘦素也可影響葡萄糖的代謝和胰島素敏感性。但迄今為止，關(guān)于這些因子與甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)系研究較少，需要展開更深入的研究。

3 總結(jié)

甲狀腺結(jié)節(jié)與胰島素抵抗密切相關(guān)，胰島素抵抗可以導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)，進(jìn)而增加甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率，且女性甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率高于男性。臨床可通過改變生活方式或使用胰島素增敏劑來改善潛在的胰島素抵抗和相關(guān)的高胰島素血癥。目前胰島素抵抗和甲狀腺結(jié)節(jié)之間的機(jī)制尚不明確，研究二者間的關(guān)系對于預(yù)防和干預(yù)甲狀腺結(jié)節(jié)具有重要意義。