卵巢儲(chǔ)備功能下降病因病機(jī)及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

邵 華

（天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦科，天津 300451）

卵巢儲(chǔ)備功能下降（decline in ovarian reserve，DOR）是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育、形成可受精卵泡的能力，主要反映在卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量上[1]。當(dāng)卵巢儲(chǔ)備功能下降，會(huì)導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌功能紊亂、生育能力下降。研究顯示[2]，卵巢儲(chǔ)備功能下降會(huì)有月經(jīng)后期、經(jīng)量減少等表現(xiàn)，隨著病情的進(jìn)展會(huì)發(fā)生月經(jīng)頻發(fā)或月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)，甚至?xí)l(fā)生卵巢早衰、生育能力喪失。目前，關(guān)于卵巢儲(chǔ)備功能下降的病因尚未完全明確，普遍認(rèn)為是由于多因素共同作用所致。常規(guī)西藥無(wú)特效治療方法，主要給予激素補(bǔ)充、心理干預(yù)等治療。中醫(yī)學(xué)辨證施治、整體治療，對(duì)患者緩解臨床癥狀、改善卵巢儲(chǔ)備功能具有顯著的優(yōu)勢(shì)。本文現(xiàn)從卵巢儲(chǔ)備功能下降病因病機(jī)入手，綜述臨床中醫(yī)藥治療相關(guān)進(jìn)展，旨在為該病的診治提供參考。

1 病因病機(jī)

1.1 西醫(yī)病因病機(jī) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為卵巢儲(chǔ)備功能病因復(fù)雜，與多種因素相關(guān)。當(dāng)前已有研究發(fā)現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能下降可能與以下幾種因素相關(guān)：①年齡因素：女性隨著年齡的增長(zhǎng)，卵巢功能是一個(gè)漸進(jìn)的生理過(guò)程。隨著年率上升，卵泡不斷消耗，數(shù)目不斷減少，卵巢功能逐漸衰退，這是卵巢儲(chǔ)備功能自然下降的一個(gè)過(guò)程；②基因遺傳學(xué)：對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降患者家譜進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約有10%的患者有家族史。卵巢儲(chǔ)備功能下降患者遺傳學(xué)異常主要有X 染色體數(shù)目異常、常染色體異常以及基因突變等[3]。在劉莉莉等[4]的報(bào)道中指出，必須有2 條染色體結(jié)構(gòu)正常才能維持卵泡的數(shù)量。該結(jié)論也進(jìn)一步證實(shí)遺傳因素與卵巢儲(chǔ)備功能下降密切相關(guān)；③酶缺陷：卵巢儲(chǔ)備功能下降的發(fā)生與卵巢DNA 調(diào)聚酶活性密切相關(guān)，卵巢DNA 調(diào)聚酶失去活性，可能誘發(fā)卵巢儲(chǔ)備功能下降的發(fā)生[5]。因?yàn)?，半乳?1-磷酸轉(zhuǎn)尿苷酰酶缺乏會(huì)引起卵原細(xì)胞數(shù)量減少，進(jìn)一步會(huì)造成卵巢儲(chǔ)備功能下降，甚至卵巢功能低下；④自身免疫因素：有研究發(fā)現(xiàn)[6]，35%以上的卵巢儲(chǔ)備功能下降患者與自身免疫機(jī)制相關(guān)。但是自身免疫性卵巢儲(chǔ)備功能的發(fā)病具體機(jī)制尚未明確；⑤盆腔破壞因素：在滕秀香[7]的研究中，發(fā)下卵巢囊腫剔除術(shù)患者行腹腔鏡下單極電凝止血，會(huì)使卵巢儲(chǔ)備功能下降。而使用鏡下縫合止血可以更好地保護(hù)其功能。分析認(rèn)為可能是由于腹腔鏡電凝可能會(huì)損傷卵巢血供，從而進(jìn)一步誘發(fā)卵巢儲(chǔ)備功能的下降。除過(guò)以上研究已經(jīng)證實(shí)的影響因素，環(huán)境因素、化學(xué)毒物、不良生活方式、工作壓力等均可能影響卵巢儲(chǔ)備功能。在不良的環(huán)境因素下，患者卵巢儲(chǔ)備功能下降明顯，且多為白領(lǐng)階層，存在工作壓力大、精神高度緊張等社會(huì)心理特征。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī)

1.2.1 腎虛 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精、主生殖，腎氣充盛，天癸日趨成熟，月經(jīng)來(lái)潮而可有子。如果腎氣不充，房事不節(jié)，或久病大病，導(dǎo)致腎虛，生殖功能受損，進(jìn)而會(huì)發(fā)生卵巢儲(chǔ)備功能下降。目前，已有的研究均強(qiáng)調(diào)腎與月經(jīng)的關(guān)系密切。不同學(xué)者在腎虛的共識(shí)基礎(chǔ)上，又各自存在偏重[8]。胡慧娟[9]認(rèn)為，女性以陰為用，卵之生及胎之育，陰精是重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。在王慧源等[10]研究顯示，卵巢儲(chǔ)備功能下降患者多以陰虛質(zhì)為主，認(rèn)為腎陰虛是該病的主要病機(jī)。而陳捷等[11]認(rèn)為，腎陽(yáng)虛是卵巢儲(chǔ)備功能下降的主要病機(jī)。因?yàn)槟I中真陽(yáng)不足，陽(yáng)虛氣弱，虛寒內(nèi)生，會(huì)影響氣化與升騰，從而導(dǎo)致氣血、沖任、胞宮失煦，脈失流暢，影響卵泡的正常發(fā)育，進(jìn)而降低卵母細(xì)胞的質(zhì)量，造成卵巢儲(chǔ)備功能下降。所以，臨床治療應(yīng)以補(bǔ)腎填精為主，可少佐補(bǔ)腎助陽(yáng)之品以充盛陽(yáng)氣。

1.2.2 脾虛 中醫(yī)理論中有云：脾胃虛弱，生化之源不充，至氣血虧虛、血海不盈，不能按期滿溢，會(huì)導(dǎo)致預(yù)警量少、月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕等。說(shuō)明脾胃虛弱可致閉經(jīng)、不孕，進(jìn)一步影響卵巢儲(chǔ)備功能[12]。因此，臨床治療應(yīng)以補(bǔ)脾養(yǎng)血為主。脾胃虛弱得不到有效改善會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，脾陽(yáng)不振、運(yùn)化失職、水濕流注下焦，漸而可致脂痰凝塞于沖任、胞宮，加重月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)等。

1.2.3 心氣不足 研究顯示[13]，卵巢儲(chǔ)備功能下降不僅與脾胃二臟關(guān)系密切，也離不開(kāi)心氣的作用。心主血脈，心氣推動(dòng)血液運(yùn)行于經(jīng)脈，且心氣下通于腎，心神相交，血脈方可流暢，月經(jīng)按時(shí)而至，從而順利懷孕。在房繄恭等[14]的研究以太極八卦的理論提出心-腎-子宮軸主管女性生理，認(rèn)為心是臟腑經(jīng)絡(luò)的根本，腎是生殖之本，而子宮是女性生殖的主要臟器。心身相交既是水火陰陽(yáng)的交合。因此，腎衰心氣不降，血枯經(jīng)閉而發(fā)為本病。

1.2.4 肝郁氣滯 中醫(yī)認(rèn)為女子以肝為先天，肝藏血，主疏泄，可調(diào)暢全身氣血。而現(xiàn)代生活的快節(jié)奏和生活壓力，女性容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，如果長(zhǎng)期憂愁思慮，容易影響肝正常生理功能，即肝疏泄失常，進(jìn)而致經(jīng)血虛少，血流不暢，擾亂腎-天葵-沖任-胞宮生殖軸的調(diào)節(jié)功能，造成卵巢排卵功能異常[15]。因此，肝郁氣滯是卵巢儲(chǔ)備功能下降的初始過(guò)程。

2 中醫(yī)藥治療

2.1 辨證論治

2.1.1 補(bǔ)腎填精 腎虛是卵巢功能下降的主要病因病機(jī)之一，臨床給予補(bǔ)腎填精治療，符合治療原則?，F(xiàn)代藥理研究顯示，腎具有調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)功能，與性腺分泌密切相關(guān)。在陳敏等[16]的研究中采用中醫(yī)補(bǔ)腎法治療40 例卵巢功能下降伴月經(jīng)過(guò)少患者，結(jié)果顯示治療總有效率為89.12%，且可降低卵泡激素水平，由此提示補(bǔ)腎方治療卵巢功能具有較良好的效果，是一種有效、可行的治療組方。同時(shí)補(bǔ)腎方的應(yīng)用可發(fā)揮補(bǔ)腎益氣、養(yǎng)血的功效，可改善卵巢功能，預(yù)防卵巢衰竭的轉(zhuǎn)變。同時(shí)在楊冬梅等[17]的研究中，采用當(dāng)歸地黃飲合烏藥湯加減以滋補(bǔ)腎氣、疏肝解郁，結(jié)果顯示總有效率為91.00%，高于常規(guī)西藥對(duì)照組的83.10%（P＜0.05），血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），由此表明遵循發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎填精、疏肝養(yǎng)血的原則治療卵巢儲(chǔ)備功能下降具有理想的效果，可提高總有效率，降低性激素水平?，F(xiàn)代藥理研究顯示[17]，當(dāng)歸地黃飲合烏藥湯可調(diào)整性激素水平，促進(jìn)卵巢排卵作用，且其加減滋補(bǔ)腎氣、疏肝養(yǎng)血功效更可改善卵巢組織的血供狀況，從而促進(jìn)卵巢衰竭的轉(zhuǎn)變。因此，該方組治療卵巢儲(chǔ)備功能下降具有確切的療效，值得臨床加以應(yīng)用。鐘慧虹等[18]應(yīng)用補(bǔ)腎調(diào)沖方治療卵巢儲(chǔ)備功能下降導(dǎo)致不孕患者，結(jié)果顯示患者中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于治療前，且低于對(duì)照組（單純使用脫氫表雄酮患者），雙側(cè)卵巢AFC 數(shù)高于治療前及對(duì)照組，E2、FSH、孕酮水平均顯著低于對(duì)照組，AMH、INHB 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），表明補(bǔ)腎調(diào)沖方能顯著改善腎虛沖任失調(diào)型不孕癥患者臨床癥狀，提高卵巢儲(chǔ)備功能，療效明顯優(yōu)于DHEA。張靜靜[19]的研究中采用育麟方（菟絲子、仙靈脾、肉蓯蓉等）加減治療20 例卵巢儲(chǔ)備功能下降患者，結(jié)果顯示可提高治療療效，改善卵巢功能，與西藥對(duì)照組比較具有較強(qiáng)優(yōu)勢(shì)。育麟方中仙靈脾、菟絲子具有補(bǔ)腎填精、溫陽(yáng)益氣的功效；當(dāng)歸、川芎具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)的功效，從而諸藥可促進(jìn)卵巢儲(chǔ)備功能改善，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)良好的治療效果。總之，補(bǔ)腎填精方治療卵巢儲(chǔ)備功能下降可實(shí)現(xiàn)良好的治療效果，可改善患者卵巢功能，并且對(duì)月經(jīng)不調(diào)、腰膝酸軟諸癥的療效顯著。

2.1.2 補(bǔ)腎健脾 補(bǔ)腎健脾方重護(hù)脾胃，兼顧養(yǎng)氣血對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降具有一定的療效。在姚巍[20]的研究中采用補(bǔ)腎健脾方（白術(shù)、茯苓、山藥、黨參等）治療卵巢儲(chǔ)備功能下降患者，結(jié)果顯示治療后患者FSH、LH 水平降低，E2水平升高，進(jìn)一步表明補(bǔ)腎健脾方可調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌，在體內(nèi)可通過(guò)增強(qiáng)FSH、LH 對(duì)卵巢的反應(yīng)性，促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)，從而改善患者卵巢功能。分析原因?yàn)檠a(bǔ)腎健脾方中山藥、黃芪、黨參等可發(fā)揮健脾益氣的功效，加之輔以當(dāng)歸、茯苓等可實(shí)現(xiàn)氣血雙補(bǔ)的功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，補(bǔ)腎中藥對(duì)卵巢功能和子宮內(nèi)膜具有類(lèi)激素作用，可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，提高卵巢組織激素水平表達(dá)，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育、從而促進(jìn)月經(jīng)周期恢復(fù)、卵巢功能改善。在陳玉等[21]的研究觀察了補(bǔ)腎健脾疏肝法對(duì)高齡卵巢儲(chǔ)備功能低下患者卵泡刺激素（FSH），促黃體生成素（LH），雌二醇（E2）及抗苗勒氏管激素（AMH）水平的影響，結(jié)果顯示該法能有效降低高齡卵巢儲(chǔ)備功能下降患者的FSH，LH 水平，提高E2水平及延緩AMH 的下降速度，在延緩AMH下降速度方面效果優(yōu)于西藥組，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

2.1.3 補(bǔ)腎寧心 劉玉蘭[22]的研究采用擬定加味益坤飲治療證屬心腎不交的卵巢儲(chǔ)備功能下降患者，結(jié)果顯示卵泡數(shù)量顯著增加，治療有效率提高。因此，采用補(bǔ)腎寧心治療卵巢儲(chǔ)備功能下降具有一定的臨床療效，可促進(jìn)卵泡的發(fā)育，改善卵巢功能。加味益坤飲中生地、枸杞子、山茱萸可補(bǔ)腎填精；黃連、合歡皮、鉤藤清心安神、交通心腎；茯苓、黃芪、白芍、郁金疏肝健脾以助心腎交通，諸藥共奏可實(shí)現(xiàn)補(bǔ)腎寧心、益氣的功效，進(jìn)一步提升臨床治療療效。竺衛(wèi)達(dá)等[23]對(duì)于證屬心腎不交的卵巢儲(chǔ)備功能下降的治療酌情與甘麥大棗湯、酸棗仁湯合之，或加用夜交藤、五味子、合歡皮之類(lèi)以補(bǔ)心安神、交通心腎，實(shí)現(xiàn)較好的療效。但是已有研究多為小樣本數(shù)據(jù)，缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究，具體的有效性存在一定的局限性。

2.1.4 滋腎疏肝 在王偉明等[24]的研究中采用滋腎疏肝湯（生地、丹皮、澤瀉、懷山藥等）治療卵巢儲(chǔ)備功能下降患者，結(jié)果總有效率為89.56%，高于對(duì)照組的76.45%，E2水平高于對(duì)照組（P＜0.05），提示滋腎疏肝湯治療具有良好的有效率。該結(jié)論表明辨證論治選擇滋腎疏肝湯治想療卵巢儲(chǔ)備功能可實(shí)現(xiàn)較理想的治療效果。滋腎的同時(shí)疏肝，促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善E2水平，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)卵巢功能的作用。周莉等[25]的研究中采用自擬滋腎疏肝飲為基本方治療卵巢儲(chǔ)備功能下降患者，方組由仙茅、仙靈脾、知母、黃柏等組成，結(jié)果顯示治療總有效率為92.19%，F(xiàn)SH、LH顯著降低。該結(jié)論也進(jìn)一步證實(shí)了以上結(jié)論的有效性，但是缺乏遠(yuǎn)期的觀察，具體的有效性還需要臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 中藥外敷法 中藥外敷療法是中醫(yī)藥治療的一種有效方法，藥物可通過(guò)皮膚滲透致作用，實(shí)現(xiàn)高水平血液濃度。在杜鑫等[26]的研究中采用內(nèi)服坤泰膠囊聯(lián)合外敷活血化瘀方組治療卵巢儲(chǔ)備功能下降，結(jié)果顯示治療總有效率為高于對(duì)照組，且治療后卵泡雌激素FSH、FSH 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明在中藥內(nèi)服基礎(chǔ)上聯(lián)合外敷法治療具有顯著的效果，可顯著改善卵巢功能，調(diào)節(jié)激素水平，進(jìn)一步提高治療療效。在內(nèi)服基礎(chǔ)上增加外敷，中藥可通過(guò)外敷藥包作用于皮膚，并通過(guò)皮膚滲透，與口服比較可實(shí)現(xiàn)較高的藥物濃度。同時(shí)內(nèi)服坤泰膠囊具有補(bǔ)肝腎、益陰潛陽(yáng)的功效，可促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)。加之外敷活血化瘀方，可促進(jìn)血液循環(huán)，改善新陳代謝，從而提升臨床治療療效。

2.3 溫針灸療法 倪爽等[27]的研究中采用針刺聯(lián)合口服補(bǔ)腎益氣方治療卵巢儲(chǔ)備功能下降患者，結(jié)果顯示治療總有效率為90.15%。由此可見(jiàn)，針刺治療卵巢儲(chǔ)備功能下降具有良好的療效。針刺相應(yīng)辨證穴位可以改善腰經(jīng)絡(luò)的氣血運(yùn)行，達(dá)到祛瘀活血的作用。針灸聯(lián)合內(nèi)服重要可實(shí)現(xiàn)雙重作用，在舒經(jīng)通絡(luò)，行氣活血的基礎(chǔ)上，發(fā)揮卵巢功能的作用。王帶林等[28]采用溫針灸（關(guān)元、卵巢穴、三陰交）聯(lián)合坤泰膠囊治療卵巢儲(chǔ)備功能下降患者，結(jié)果總有效率為92.22%，提示針灸聯(lián)合內(nèi)服中藥治療可實(shí)現(xiàn)更理想的治療效果，改善患者臨床癥狀。溫針灸有效結(jié)合針灸和艾灸，在針刺的同時(shí)艾條燃燒可使熱力通過(guò)針傳入體內(nèi)，增強(qiáng)通經(jīng)活絡(luò)的功效，可進(jìn)一步改善卵巢血供。故，溫針灸治療卵巢儲(chǔ)備功能下降同樣具有良好的療效，但是單純應(yīng)用效果有限。

2.4 “治未病”思想 中醫(yī)學(xué)中的“治未病”思想主要是指未病先防、既病防變、病后防復(fù)[29]。卵巢儲(chǔ)備功能下降發(fā)展到卵巢早衰是一個(gè)逐漸發(fā)展的病變過(guò)程。臨床依據(jù)治未病思想對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降向卵巢早衰轉(zhuǎn)變過(guò)程進(jìn)行干預(yù)，逆轉(zhuǎn)或截?cái)嘣撗葑冞^(guò)程，可以更好地保護(hù)女性生殖健康[30]。在陳玥等[31]的研究對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降患者給予藥物聯(lián)合生活干預(yù)（飲食調(diào)節(jié)、精神疏導(dǎo)、體育鍛煉），結(jié)果顯示聯(lián)合生活干預(yù)患者FSH 下降更顯著，臨床癥狀改善更明顯。同時(shí)隨訪1 年，結(jié)果顯示并發(fā)癥發(fā)生顯著低于對(duì)照組。因此，以治未病思想為基礎(chǔ)，干預(yù)卵巢儲(chǔ)備功能下降患者，可控制或預(yù)防病情的變化，并可減少并發(fā)癥發(fā)生率。但是目前，關(guān)于“治未病”思想在卵巢儲(chǔ)備功能下降患者中的研究較少，且存在較大爭(zhēng)議，具體的有效性還需要臨床進(jìn)一步探究證實(shí)。

3 總結(jié)與展望

卵巢儲(chǔ)備功能下降不及時(shí)有效治療會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為卵巢早衰，并引發(fā)一系列的并發(fā)癥，威脅患者的生命安全。尤其是隨著我國(guó)二胎政策的開(kāi)放，卵巢儲(chǔ)備功能下降不孕患者發(fā)生率不斷上升。中醫(yī)藥治療卵巢儲(chǔ)備功能下降具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，且可實(shí)現(xiàn)相對(duì)較理想的近期、遠(yuǎn)期療效。同時(shí)中醫(yī)藥治療是建立在辨證論治和個(gè)性化治療的基礎(chǔ)上，且可有效融入“治未病”思想，整體調(diào)節(jié)，多方法聯(lián)合應(yīng)用具有可持續(xù)性的效果。但是目前中醫(yī)藥治療卵巢儲(chǔ)備功能下降缺乏對(duì)療效的長(zhǎng)期觀察，并且已有研究多以個(gè)人經(jīng)驗(yàn)為主，缺乏一致性和治療標(biāo)準(zhǔn)。不斷探索中醫(yī)治療作用機(jī)制，探索更加有效、系統(tǒng)的治療方法，有助于使中醫(yī)藥治療證型、治療方法以及用藥趨于標(biāo)準(zhǔn)化，為卵巢儲(chǔ)備功能下降的治療提供新的方向。