CalliSpheres載藥微球治療難治性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的短期療效和對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響

李鑫，楊九霄，王友杰，張祖建，周石

(1.德陽(yáng)市人民醫(yī)院 介入科，四川 德陽(yáng) 618099；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 介入科，貴州 貴陽(yáng) 550004)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中占比約30%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年女性乳腺癌新增確診病例約230萬(wàn)例[1-2]。約50%的乳腺癌患者會(huì)通過(guò)血行轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方式發(fā)生腫瘤擴(kuò)散，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官包括骨、腦以及肝臟，其中肝轉(zhuǎn)移為5%～12%[3-4]。轉(zhuǎn)移性肝癌發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已晚期，無(wú)法采用根治性手術(shù)治療，只能行局部姑息治療，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前肝轉(zhuǎn)移瘤局部姑息治療的常用方法，其療效確切[5]。CalliSpheres載藥微球是一種新型的血管栓塞材料，研究發(fā)現(xiàn)采用其進(jìn)行栓塞治療(drug-eluting beads TACE，D-TACE)對(duì)轉(zhuǎn)移性肝腫瘤具有較好的局部應(yīng)答率[6]，但目前有關(guān)CalliSpheres載藥微球治療肝轉(zhuǎn)移瘤的報(bào)道多集中于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，而在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移方面的報(bào)道比較少，故本研究探討D-TACE在難治性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移瘤治療中的安全性、近期療效及對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響，以期為此類患者治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

將49例難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者根據(jù)使用不同的栓塞劑分為觀察組(應(yīng)用CalliShperes載藥微球行D-TACE治療，n=21)和對(duì)照組(應(yīng)用碘油行TACE治療，n=28)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝轉(zhuǎn)移確診主要依據(jù)乳腺癌病史及經(jīng)皮肝穿刺活檢和(或)影像學(xué)檢查；(2)經(jīng)系統(tǒng)化療或靶向藥物治療后，根據(jù)mRECIST評(píng)估肝臟腫瘤進(jìn)展定義為難治性乳腺癌轉(zhuǎn)移瘤；(3)已行乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)治療；(4)肝功能為Child A或B級(jí)，總膽紅素≤20 mol/L，白蛋白>25 g/L；(5)ECOG評(píng)分0～1分;(6)預(yù)期生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)左心室射分?jǐn)?shù)<40%；(2)患有嚴(yán)重不可糾正的肝腎功能障礙；(3)門靜脈血栓、或癌栓形成，門靜脈高壓；(4)有出血傾向，其中血小板<50×109/L，凝血酶原活性<50%；(5)并發(fā)骨、腦等其他器官轉(zhuǎn)移；(6)PS評(píng)分≥2分；(7)預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1器材 5F導(dǎo)管鞘及5F-RH、Yashior導(dǎo)管(泰爾茂公司，日本)，COOK同軸導(dǎo)管系統(tǒng)(COOK，美國(guó))，CalliSpheres載藥微球、8Spheres、罌粟乙碘油(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司)。

1.2.2CalliSpheres載藥微球的制備 (1)用20 mL注射器抽出載藥微球(1 g/瓶)，豎直放置，待分層后去除上清液；(2)5%葡萄糖溶液5 mL溶解表柔比星60～100 mg；(3)載藥微球與表柔比星溶液混合，載藥時(shí)間>20 min，每5 min搖勻1次；(4)與非離子造影劑碘海醇注射液按1∶1與載藥微球溶液混合，接三通管及1 mL注射器。

1.2.3手術(shù)過(guò)程 經(jīng)股動(dòng)脈入路，置入5F-穿刺鞘引入超滑導(dǎo)絲及微導(dǎo)管超選至靶血管，如腫瘤染色不明顯，行錐形束CT(cone beam CT，CBCT)明確責(zé)任動(dòng)脈。觀察組根據(jù)病灶的大小選擇合適粒徑的載藥微球(規(guī)格為100～300 μm、300～500 μm)，必要時(shí)可用8Spheres(300～500 μm)補(bǔ)充栓塞；在透視下將配制好的載藥微球以1 mL/min、脈沖式方法栓塞腫瘤血管床，觀察造影劑流速判斷栓塞的程度。對(duì)照組將表柔比星40～60 mg與適量罌粟乙碘油(最大量不超過(guò)15 mL)乳化，透視下栓塞供血?jiǎng)用}后，再予以適量明膠海綿補(bǔ)充栓塞。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1手術(shù)成功率 手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：栓塞完畢后行動(dòng)脈血管造影，血供較豐富腫瘤無(wú)染色，乏血供腫瘤相應(yīng)肝段無(wú)染色。手術(shù)成功率=(成功栓塞病例數(shù)/總病例數(shù))×100%。

1.3.2術(shù)后3個(gè)月療效 分析兩組患者術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月的腹部CT增強(qiáng)掃描圖像，采用改良實(shí)體瘤臨床療效標(biāo)準(zhǔn)mRECIST[7]評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(complete response，CR，所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期無(wú)強(qiáng)化)、部分緩解[partial response，PR，目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期強(qiáng)化)的直徑總和縮小≥30%]、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD，縮小未達(dá)PR、或增加未到PD)以及疾病進(jìn)展[progressive disease，PD,目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期強(qiáng)化)的直徑總和增加≥20%、或出現(xiàn)新病灶]。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3腫瘤標(biāo)志物水平 于手術(shù)前及手術(shù)后3月時(shí)取兩組患者外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)。

1.3.4血液指標(biāo) 于術(shù)前及術(shù)后1周抽取靜脈血，檢測(cè)兩組患者的肝功能指標(biāo)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、白蛋白(albumin，ALB)；血常規(guī)指標(biāo)包括白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelet，PLT)。

1.3.5安全性 比較兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0 版進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的基線資料比較

2.2 短期療效

兩組患者手術(shù)成功率100%。治療后3個(gè)月，觀察組ORR和DCR分值高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者短期臨床療效比較[n(%)]

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物

兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移術(shù)前血清VEGF、CEA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者術(shù)后血清VEGF、CEA均低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后血清VEGF、CEA均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者治療前后血清VEGF、CEA水平比較

2.4 肝功能等血液學(xué)指標(biāo)

與術(shù)前比較，兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1周時(shí)靜脈血AST、ALT、TBIL、WBC升高,而ALB降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而PLT變化不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1周時(shí)手術(shù)前后靜脈血AST、ALT、TBIL、ALB、WBC以及PLT比較

2.5 不良反應(yīng)

兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1周時(shí)患者術(shù)后不良反應(yīng)為栓塞后綜合征表現(xiàn)；而兩組患者術(shù)后發(fā)熱、腹痛、消化道反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，予對(duì)癥治療后，癥狀明顯緩解。術(shù)后所有患者均未出現(xiàn)肝腎功能衰竭、骨髓抑制以及膽管壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥，無(wú)與介入手術(shù)相關(guān)的死亡病例發(fā)生。見(jiàn)表5。

表5 兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1周時(shí)患者術(shù)后不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

2020年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布全球癌癥數(shù)據(jù)：乳腺癌發(fā)病率超過(guò)肺癌，成為所有癌癥發(fā)病率首位，嚴(yán)重威脅廣大女性的身體健康。肝臟是晚期乳腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官之一，占50%～60%[9]。相關(guān)研究表明，相對(duì)于全身其他部位轉(zhuǎn)移等因素，肝臟轉(zhuǎn)移是影響晚期乳腺癌患者生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[10]。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差，中位生存期18～24個(gè)月，經(jīng)治療穩(wěn)定后大部分患者1～2年內(nèi)腫瘤仍會(huì)發(fā)生進(jìn)展，5年生存率約27%[11]。與其他部位向比較，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移對(duì)放化療反應(yīng)較差，對(duì)于多線化療或靶向治療后的難治性肝轉(zhuǎn)移瘤乳腺癌肝轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)期療效更差。

根據(jù)ESO-ESMO國(guó)際晚期乳腺癌共識(shí)指南：對(duì)于僅有肝臟轉(zhuǎn)移且一般狀況較好的晚期乳腺癌患者，可以通過(guò)全身治療聯(lián)合局部治療延緩肝臟腫瘤生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)患者的總生存期(overall survival，OS)，提高患者的生活質(zhì)量[12]。對(duì)于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移局部治療方法包括局部手術(shù)、選擇性體內(nèi)放射治療、經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管栓塞術(shù)(TACE)、射頻消融術(shù)以及微波消融術(shù)等。Ruiz等[13]報(bào)道，適合手術(shù)切除的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，無(wú)論選擇哪種手術(shù)方式(解剖型切除或非解剖性切除)，手術(shù)治療的效果均優(yōu)于非手術(shù)治。劉瑞磊等[14]報(bào)道，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者采用消融治療其療效與外科手術(shù)治療療效相當(dāng),且具有微創(chuàng)、手術(shù)時(shí)間短、并發(fā)癥低以及住院時(shí)間較短等優(yōu)勢(shì)。對(duì)于無(wú)手術(shù)切除或局部消融治療指針的病人，TACE治療能夠?yàn)槠涮峁┮环N有效的治療方案，其原理是栓塞腫瘤供血血管導(dǎo)致其缺血壞死，最終達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞抑制腫瘤生長(zhǎng)，其有效性及安全性已得到證實(shí)[15]。

近年來(lái)隨著生物材料的創(chuàng)新，載藥微球作為一種新的栓塞材料廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療[16-17]，其主要作用是不僅精準(zhǔn)栓塞腫瘤供血血管致腫瘤組織缺血壞死，又能作為載體在瘤體內(nèi)緩慢釋放加載的化療藥物，使瘤體內(nèi)維持較高的化療藥物濃度，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)性的殺傷，而外周血液中化療藥物濃度較低，患者不良反應(yīng)發(fā)生率較低。CalliSpheres是我國(guó)獨(dú)立自主研發(fā)的新型載藥微球，與國(guó)外產(chǎn)品相比，具有易制備、載藥速度快、栓塞效果好及可載多種藥物等特點(diǎn)，尤其是在肝臟轉(zhuǎn)移瘤中被廣泛應(yīng)用。王惠文等[18]報(bào)道，應(yīng)用DEB-TACE對(duì)12例難治性肝轉(zhuǎn)移患者治療，術(shù)后3個(gè)月ORR、DCR分別為50%、91.7%，此與本研究術(shù)后3個(gè)月ORR、DCR分別為57.1%、90.4%相比較，兩者療效基本一致。Fiorentini等[19]報(bào)道，納入74例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，對(duì)比D-TACE與內(nèi)科化療的療效，結(jié)果顯示D-TACE組患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期均較放化療組延長(zhǎng)。以上兩項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了應(yīng)用 CalliSpheres載藥微球治療肝轉(zhuǎn)移瘤的療效確切，安全可行性。本研究結(jié)果表明，載藥微球栓塞治療肝轉(zhuǎn)移瘤近期療效明顯優(yōu)于碘化油。此外，Cucchetti等[20]表明D-TACE治療能縮短術(shù)后住院時(shí)間，改善生活質(zhì)量。

VEGF、CEA是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，其中VEGF能促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，在腫瘤形成和發(fā)育過(guò)程中起著重要的作用，能為腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移評(píng)估提供一定的參考意義[21-22]。而CEA在乳腺癌、肝癌患者等多種惡性腫瘤中均有明顯升高，能一定程度上反映出腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移情況[23-24]。本次研究中，兩組患者經(jīng)TACE治療后，VEGF、CEA均低于治療前(P<0.05)，而觀察組治療后的VEGF、CEA均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示相較碘化油栓塞，Callispheres載藥微球栓塞治療能更有效降低腫瘤標(biāo)志物水平。Lin等[25]報(bào)道，23例難治性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者行D-TACE治療，術(shù)中應(yīng)用50～100μm粒徑微球進(jìn)行栓塞，術(shù)后3個(gè)月ORR83%、3例PR(57%)、6例SD(24%)、4例PD(17%),術(shù)后出現(xiàn)2例膽道壞死。本研究術(shù)后3個(gè)月ORR為84.5%、17例PR(53.7%)、7例SD(21.8%)、4例PD(14.6%)，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。兩者相比較，局部療效相當(dāng)，但本研究未出現(xiàn)膽道壞死、感染，分析原因?yàn)镃allispheres微球粒徑>100 μm無(wú)法到達(dá)膽管毛細(xì)血管網(wǎng)，從而有效降低小膽管損傷。患者術(shù)后1周出現(xiàn)WBC、PLT、ALT、AST、TBIL指標(biāo)上升，ALB指標(biāo)下降，考慮為栓塞后肝細(xì)胞一過(guò)性損傷所致，術(shù)后予以積極保肝治。兩組患者術(shù)后主要不良反應(yīng)為栓塞后綜合征表現(xiàn)，予以對(duì)癥治療后，明顯緩解。上述表現(xiàn)分析原因?yàn)镈-TACE通過(guò)提高腫瘤內(nèi)部的化療藥物濃度，降低外周循環(huán)的藥物濃度，進(jìn)而減輕肝功能的可逆性損傷及術(shù)后嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，Callispheres載藥微球栓塞治療對(duì)經(jīng)化療或靶向藥物治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者短期臨床效果確切，能降低腫瘤標(biāo)志物水平，安全性高，可能是治療難治性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移較好的選擇。但本研究樣本量較小，遠(yuǎn)期療效療效不確切，還需大樣本進(jìn)一步研究。