循環(huán)纖維蛋白原與白蛋白比值、循環(huán)纖維蛋白原與前白蛋白比值聯(lián)合癌胚抗原對(duì)結(jié)直腸癌的早期診斷價(jià)值

王 嫣，戴 夫，彭 瓊

（安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 合肥 230000）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球范圍內(nèi)第3 大最常見(jiàn)的癌癥，也是第2 大癌癥死亡的主要原因。根據(jù)GLOBOCAN 報(bào)告，2020 年有超過(guò)1 148 515 例新的CRC 病例和576 858 例CRC 相關(guān)死亡，幾乎占癌癥病例和死亡病例的10%[1]。CRC患者5 年的相對(duì)生存率只有65%，這表明CRC 患者的預(yù)后仍然很差[2]。近年來(lái)，對(duì)結(jié)直腸癌早期診斷的標(biāo)志物研究一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。既往研究顯示[3，4]，癌癥與全身炎癥反應(yīng)和患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，炎癥影響著腫瘤發(fā)展的每個(gè)方面，也與腫瘤治療的效果相關(guān)。同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良在癌癥患者中也很常見(jiàn)，并且與發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān)[5]。另外，纖維蛋白原（Fib）在凝血過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，在直接或間接調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中也起著突出的作用。研究顯示[6]，在實(shí)體腫瘤患者中，預(yù)處理血漿纖維蛋白原水平的升高與生存率的降低顯著相關(guān)。近年來(lái)，一些反映全身炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀況的新生物標(biāo)志物在癌癥進(jìn)展和預(yù)后的預(yù)測(cè)中被越來(lái)越多地研究，如中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（NLR）、血小板-淋巴細(xì)胞比率（PLR）、纖維蛋白原-前白蛋白比率（FPR）[7-9]，但相應(yīng)的診斷價(jià)值方面研究較少。基于此，本研究旨在分析FAR 和FPR 對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值，并探討生物標(biāo)志物組合對(duì)提高結(jié)直腸癌診斷的特異性及敏感度是否有優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月-2021 年6 月于安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療的初治結(jié)直腸患者100 例為研究組，其中男56 例，女44 例；年齡28～81 歲，平均年齡（60.18±9.38）歲。選取同期我院133 例結(jié)直腸腺瘤性息肉患者為息肉組，其中男74 例，女59 例；年齡27～80 歲，平均年齡（58.72±8.10）歲。選取同期體檢中心131 名健康體檢者為對(duì)照組，男70 名，女61 名；年齡29～78 歲，平均年齡（58.45±9.24）歲。三組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有納入對(duì)象均對(duì)本研究知情同意且已簽署知情同意書(shū)，本研究已經(jīng)過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸患者術(shù)前均未行放化療，均經(jīng)術(shù)前腸鏡活檢或術(shù)后病理確診，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首診結(jié)直腸患者患者、合并有凝血功能障礙、肝損害、自身免疫性疾病、急性感染或其他惡性腫瘤疾病史。

1.3 儀器與方法 所有標(biāo)本均在患者入院前3 d 未進(jìn)行干預(yù)治療前采集，在空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血2 ml，采用全自動(dòng)生化分析儀（羅氏Modular P800）檢測(cè)生化指標(biāo)，獲取白蛋白、前白蛋白計(jì)數(shù)。使用1∶9 枸櫞酸鈉抗凝真空管采集Fib 血凝檢驗(yàn)標(biāo)本，樣本使用希森美康（Sysmex CA-7000，Japan）進(jìn)行檢測(cè)。計(jì)算FAR、FPR。采用雅培i-2000 化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原199（CA199）水平，檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格遵循標(biāo)準(zhǔn)化操作程序，并在1 h 內(nèi)送檢。

1.4 觀察指標(biāo) 比較三組外周血纖維蛋白原、白蛋白、前白蛋白、FAR、FPR 及CEA、CA199 水平，通過(guò)受試者工作特征曲線（ROC）測(cè)定FAR、FPR 診斷結(jié)直腸癌的臨界值，并與CEA、CA199 聯(lián)合診斷，判斷FAR、FPR 聯(lián)合CEA、CA199 診斷結(jié)直腸癌的價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用shapiro-wilk 檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸分析處理AFR、FPR 及CEA、CA199 的數(shù)據(jù)并采用ROC 曲線分析其檢測(cè)性能。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組外周血纖維蛋白原、白蛋白、前白蛋白、FAR、FPR 及CEA、CA199 比較 研究組纖維蛋白原、FAR、FPR、CEA、CA199 水平高于息肉組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組白蛋白、前白蛋白水平低于息肉組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；息肉組纖維蛋白原、FAR、FPR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組外周血纖維蛋白原、白蛋白、前白蛋白、FAR、FPR 及CEA、CA199 水平比較[M（P25，P75）]

2.2 FAR、FPR、CEA、CA199 單獨(dú)診斷結(jié)直腸癌的效能比較 FAR、FPR 單獨(dú)診斷結(jié)直腸癌的敏感度、約登指數(shù)、AUC 均大于CEA、CA199 單獨(dú)診斷，見(jiàn)表2、圖1。

圖1 FAR、FPR、CEA、CA199 單獨(dú)診斷結(jié)直腸癌的ROC 曲線

表2 FAR、FPR、CEA、CA199 單獨(dú)診斷結(jié)直腸癌的效能比較

2.3 FAR、FPR 聯(lián)合CEA、CA199 診斷結(jié)直腸癌的效能比較 FAR、FPR 聯(lián)合CEA、CA199 診斷腸癌的敏感度、特異度、約登指數(shù)、AUC 較各指標(biāo)單獨(dú)診斷高，見(jiàn)圖2、表3。

表3 FAR、FPR 聯(lián)合CEA、CA199 診斷結(jié)直腸癌的效能比較

圖2 FAR、FPR 聯(lián)合CEA、CA199 診斷結(jié)直腸癌的ROC 曲線

3 討論

結(jié)直腸癌作為全球范圍內(nèi)第3 大最常見(jiàn)的癌癥，因其早期診斷率較低，具有較高的死亡率及低生存率。相關(guān)研究顯示[10]，早期結(jié)直腸癌的5 年生存率可達(dá)90%，而晚期患者的5 年生存率僅有10%，早診斷早治療可以顯著降低結(jié)直腸癌患者的死亡率，在延長(zhǎng)患者的生存及改善預(yù)后中發(fā)揮著重要作用[11]。全身炎癥是結(jié)直腸癌的重要標(biāo)志[3，4]，腫瘤微環(huán)境在很大程度上由炎癥細(xì)胞協(xié)調(diào)，是腫瘤形成過(guò)程中不可或缺的參與者，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和遷移[3]。另外，相關(guān)研究表明[12，13]，在癌癥患者的血清中可觀察到纖維蛋白原水平升高，并且高纖維蛋白原血癥被證明與肝癌、肺癌、食道癌和尿路上皮癌的不利預(yù)后有關(guān)。血漿纖維蛋白原是一種與止血維持相關(guān)的急性期糖蛋白，是炎癥和癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵因素[14]。體外研究表明[15，16]，纖維蛋白原在腫瘤細(xì)胞增殖、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵襲、血管生成和腫瘤細(xì)胞的血行播散中起重要作用。預(yù)處理血漿纖維蛋白原升高是實(shí)體腫瘤患者總體生存率下降的獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素[14]。凝血、炎癥反應(yīng)和癌癥發(fā)展之間存在串?dāng)_[17，18]。纖維蛋白原通過(guò)誘導(dǎo)白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞和在外周血單核細(xì)胞中產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子白介素-1b、白介素-6 和腫瘤壞死因子-α 來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[19]。

血清白蛋白和前白蛋白水平是營(yíng)養(yǎng)狀況的常見(jiàn)指標(biāo)。白蛋白通常占血液蛋白質(zhì)的50%以上，由肝臟合成和分泌，其濃度反映了血液和內(nèi)臟器官的蛋白質(zhì)狀態(tài)，癌癥患者的預(yù)處理血清白蛋白水平通常用于評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況和預(yù)測(cè)預(yù)后[20]。前白蛋白也稱為甲狀腺素運(yùn)載蛋白，其半衰期比白蛋白短，主要功能是結(jié)合和運(yùn)輸內(nèi)源性蛋白質(zhì)和小分子，前白蛋白比白蛋白對(duì)蛋白質(zhì)-能量狀態(tài)的變化更敏感，其濃度密切反映了最近的飲食攝入，而不是總體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。因此，前白蛋白濃度可被視為需要營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)的高?；颊叩闹饕獦?biāo)志。盡管白蛋白、前白蛋白和纖維蛋白原異常是癌癥患者預(yù)后的標(biāo)志，但并非所有癌癥患者都存在白蛋白、前白蛋白缺乏和纖維蛋白原過(guò)多的問(wèn)題。一些患者僅有白蛋白、前白蛋白缺乏或僅有纖維蛋白原過(guò)多。因此本研究使用的比率指數(shù)為FAR 和FPR，其能更好地反映白蛋白、前白蛋白和纖維蛋白原的水平。

本研究結(jié)果顯示，研究組纖維蛋白原、FAR、FPR、CEA、CA199 水平高于息肉組和對(duì)照組（P＜0.05），研究組白蛋白、前白蛋白水平低于息肉組和對(duì)照組（P＜0.05），息肉組纖維蛋白原、FAR、FPR 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），表明FAR、FPR 與機(jī)體良惡性疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。另外，ROC 曲線測(cè)定FAR診斷結(jié)直腸癌的敏感度為82.00%，特異度為72.30%，AUC 為0.821，95%CI為0.768～0.874。FPR診斷結(jié)直腸癌的敏感度為74.00%，特異度為73.90%，AUC 為0.811，95%CI為0.765～0.856。CEA診斷結(jié)直腸癌的敏感度為54.00%，特異度為89.30%，AUC 為0.798，95%CI為0.744～0.852，可見(jiàn)FAR、FPR 有一定的輔助診斷價(jià)值；但結(jié)果也顯示，雖然FAR、FPR 對(duì)結(jié)直腸癌的診斷效能比傳統(tǒng)指標(biāo)CEA 等較高，但特異度較低。ROC 曲線顯示，F(xiàn)PR 聯(lián)合CEA 診斷結(jié)直腸癌的敏感度為87.00%，特異度為81.40%，AUC 為0.892，95%CI為0.857～0.926。FAR、FPR 聯(lián)合CEA 診斷結(jié)直腸癌的敏感度為87.00%，特異度為83.30%，AUC為0.898，95%CI為0.863～0.933。FAR、FPR 聯(lián)合CEA、CA199 診斷結(jié)直腸癌的敏感度為85.00%，特異度為84.10%，AUC為0.894，95%CI為0.858～0.929，可見(jiàn)聯(lián)合診斷后預(yù)測(cè)能力得到提高。同時(shí)，研究也表明，高FAR、FPR 在血清中的高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后不良有關(guān)[14]。當(dāng)然本研究中也存在一定的局限性，如納入的隊(duì)列研究數(shù)量相對(duì)較少，總樣本量也有限，未來(lái)需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，F(xiàn)AR、FPR 對(duì)結(jié)直腸癌的診斷有較高的敏感性，F(xiàn)AR、FPR、CEA 和CA199 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可提高結(jié)直腸癌與良性結(jié)直腸疾病的診斷效能。