預(yù)防性保肝治療對(duì)老年初治肺結(jié)核患者肝損傷的影響研究

詹淑華，趙慧姝，陳貴儒

（阿壩藏族羌族自治州人民醫(yī)院呼吸科1，感染科2，四川 馬爾康 624000）

據(jù)報(bào)道[1，2]，我國(guó)肺結(jié)核病感染人群數(shù)量居全球第2，且每年肺結(jié)核病新發(fā)病例約為260 萬(wàn)。臨床治療肺結(jié)核病的關(guān)鍵是抗結(jié)核治療，但其往往會(huì)因藥物性肝損傷（drug induced liver injury）而中止治療。研究表明[3，4]，抗結(jié)核藥物是引發(fā)藥物性肝損傷的主要因素。而由抗結(jié)核藥物引起的藥物性肝損傷稱之為抗結(jié)核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis drug-induced liver injury），且高齡是引起藥物性肝損傷的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素之一[5]，一旦老年肺結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療過(guò)程中發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷，不僅會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)化治療期的延長(zhǎng)，而且還會(huì)因此改變抗結(jié)核治療方案或者中斷抗結(jié)核治療。故，針對(duì)降低藥物性肝損傷在這類特殊人群的發(fā)生率，在臨床抗結(jié)核治療的同時(shí)預(yù)防性使用保肝藥物，以此提高肺結(jié)核病患者的依從性和療效，但目前對(duì)于預(yù)防性保肝治療仍有爭(zhēng)議。本研究結(jié)合2019 年6 月-2020 年8 月我院感染科收治的90 例老年肺結(jié)核病患者的臨床資料，分析老年肺結(jié)核病患者預(yù)防性保肝治療的安全性及有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月-2020 年8 月阿壩藏族羌族自治州人民醫(yī)院感染科收治的老年肺結(jié)核病患者90 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（WS288-2017）肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡≥60 歲；③入院時(shí)肝功能相關(guān)指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartic acid aminotrans ferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）]均在正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)?fù)治結(jié)核及耐藥肺結(jié)核病患者；②有基礎(chǔ)肝臟疾病，如肝癌、肝硬化、病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染）、酒精性肝病、自身免疫性肝病等；③入院前有肝功能異常、肝功能損傷等。根據(jù)是否預(yù)防性使用保肝藥物分為預(yù)防組43 例和對(duì)照組47例。兩組性別、年齡、BMI、ALB、ESR、住院天數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 予以抗結(jié)核治療：采用異煙肼（西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H50020124，規(guī)格：0.1 g）0.2～0.3 g/d（體重＜50 kg 者0.2 g，體重≥50 kg 者0.3 g）；利福平（四川制藥制劑有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51022396，規(guī)格：0.15 g）300～450 mg（體重＜50 kg者300 mg，體重≥50 kg 者450 mg）或利福噴?。ㄋ拇餍浪帢I(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10840004，規(guī)格：0.15 g）450 mg，2 次/周；吡嗪酰胺（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022352 規(guī)格：0.25 g）1.0～1.5 g/d（體重＜50 kg 者1.0 g/d，體重≥50 kg 者1.5 g/d），2～3 次/d，餐后服用；乙胺丁醇（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021140，規(guī)格：0.25 g）0.75～1.0 g/d（體重≥50 kg 者為1.0 g，體重＜50 kg者0.75 g）。以上一線抗結(jié)核藥物強(qiáng)化治療階段為8 周。

1.2.2 預(yù)防組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用保肝藥，治療過(guò)程中選用藥物包括：多烯磷脂酰膽堿膠囊（賽諾菲北京制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010，規(guī)格：228 mg）、水飛薊賓膠囊（天津天士力圣特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040299，規(guī)格：35 mg）、復(fù)方甘草酸苷膠囊（北京凱因科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080006，規(guī)格：25 mg）、雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040467，規(guī)格：25 mg）、異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格：10 ml∶50 mg）。藥物劑量和方法如下：多烯磷脂酰膽堿膠囊口服，456 mg，2 次/d；水飛薊賓膠囊口服，70 mg，3 次/d；復(fù)方甘草酸苷膠囊口服，2 粒/次，3 次/d；雙環(huán)醇片口服，25 mg，3 次/d；異甘草酸鎂注射液靜脈滴注，0.1 g，1 次/d。在一線抗結(jié)核藥物強(qiáng)化治療階段8 周的基礎(chǔ)上，根據(jù)病情采用不同保肝方案。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組肝功能生化指標(biāo)、肝損傷發(fā)生率。肝功能生化指標(biāo)：參考實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，ALT正常值：9～40 U/L、AST 正常值15～40 U/L、ALP 正常值53～128 U/L、TBIL 正常值：0～24 mmol/L、DBIL 正常值：0～8 mmol/L；肝功能生化異常的標(biāo)準(zhǔn)為以上5項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)之一超過(guò)正常檢測(cè)上限值[7]。藥物性肝損傷：根據(jù)抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南（2019 年版）[8]進(jìn)行評(píng)估，診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有使用可能引起肝損傷的抗結(jié)核藥物史，且發(fā)生時(shí)間與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律一致，多數(shù)肝損傷發(fā)生在抗結(jié)核藥物使用后5 d～2 個(gè)月，有特異質(zhì)反應(yīng)者可在5 d 內(nèi)發(fā)生；②停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)提示藥物性肝損傷的發(fā)生：肝細(xì)胞損傷型患者血清ALT 峰值水平在8 d 內(nèi)下降＞50%為高度提示；在30 d 內(nèi)下降≥50%為重要提示；膽汁淤積型患者血清ALP 或總膽紅素峰值水平在180 d 內(nèi)下降≥50%為重要提示；③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；④再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性：再次用藥后出現(xiàn)肝功能損傷。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中第①、②和③項(xiàng)，或前3 項(xiàng)中有2 項(xiàng)符合，加上第④項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Excel 進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Z檢驗(yàn)；α=0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能生化指標(biāo)比較 治療后8 周，預(yù)防組ALP 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能生化指標(biāo)比較[，M（P25，P75）]

表2 兩組肝功能生化指標(biāo)比較[，M（P25，P75）]

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

2.2 兩組肝損傷發(fā)生率比較 治療后2、4 周，預(yù)防組肝臟生化檢查異常低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組肝損傷發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

隨著人口老齡化進(jìn)程不斷加快，我國(guó)老年肺結(jié)核病患病率呈升高趨勢(shì)[9，10]，活動(dòng)性肺結(jié)核患者達(dá)563.19/10 萬(wàn)人[11]。由于老年肺結(jié)核病患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差、器官功能退化，同時(shí)合并多種慢性疾病，需采用多種藥物聯(lián)合治療，而藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率與用藥的種類和數(shù)量密切相關(guān)，主要原因是藥物之間的相互作用（drug-drug interactions，DDI）導(dǎo)致藥物性肝衰竭臨床發(fā)病率顯著上升[12-15]。有報(bào)道顯示[16，17]，老年患者肝損害發(fā)生率明顯高于非老年患者，特別是年齡≥75 歲的患者。

一線抗結(jié)核藥物中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福噴丁等發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高[8]，其中異煙肼及吡嗪酰胺會(huì)直接引起肝損傷，表現(xiàn)為特異質(zhì)肝毒性[18]，最終將導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體損傷和功能障礙，引起不同程度和范圍的靶細(xì)胞損傷和死亡[19]；利福平為細(xì)胞色素P450 的誘導(dǎo)劑，可增加自身和其他藥物的代謝，當(dāng)利福平與異煙肼合用時(shí)會(huì)增加毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生[8]。而老年人隨著生理機(jī)能的下降，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，體積縮小，從而影響肝臟的藥物代謝功能。且老年患者藥物性肝損傷主要以膽汁淤積性肝損傷為主[20]，表現(xiàn)為堿性磷酸酶水平明顯升高，轉(zhuǎn)氨酶水平僅輕度升高，臨床癥狀無(wú)明顯特異性，可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、納差、腹脹等消化道癥狀，容易誤診和漏診。以上原因?qū)е吕夏攴谓Y(jié)核病的治療難度加大。

為了提高老年肺結(jié)核病患者在治療過(guò)程中的依從性，絕大部分醫(yī)務(wù)人員會(huì)選擇優(yōu)化抗結(jié)核方案，如根據(jù)體重制定抗結(jié)核藥物劑量，或根據(jù)患者一般情況減量，對(duì)于不能接受吡嗪酰胺或利福平治療的患者，則可將吡嗪酰胺改為喹諾酮類藥物（左氧氟沙星或莫西沙星），將利福平改為利福噴丁。本研究均根據(jù)體重使用抗結(jié)核藥物或藥物替代治療。對(duì)于老年結(jié)核患者，絕大部分醫(yī)生會(huì)采取預(yù)防性保肝的治療方案。雖然預(yù)防性保肝治療仍然存在爭(zhēng)議，但對(duì)于高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、HIV 感染、嗜酒、病毒性肝炎（包括病毒攜帶者或有肝病史）和重癥肺結(jié)核病等藥物肝損傷高危因素的患者[8]，臨床醫(yī)生普遍考慮給予預(yù)防性保肝治療。本研究結(jié)果顯示，治療后8 周，預(yù)防組ALP 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后2、4 周，預(yù)防組肝臟生化檢查異常低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明預(yù)防性保肝治療能提高老年結(jié)核患者抗結(jié)核治療的安全性及有效性，與其他研究報(bào)道結(jié)論一致[21，22]。

多數(shù)研究報(bào)道[23，24]，藥物性肝損傷發(fā)生在抗結(jié)核治療后的2 周～2 個(gè)月。因此，用藥期間特別是用藥前3 個(gè)月應(yīng)加強(qiáng)生化檢測(cè)，合理選擇抗結(jié)核藥物及保肝藥物，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷并給予合理的治療[7]，以提高患者治療期間的安全性及有效性。本研究中治療4 周和8 周時(shí)，對(duì)照組藥物性肝損傷的發(fā)生率分別為4.26%和2.13%，預(yù)防組未發(fā)生藥物性肝損傷，說(shuō)明隨著臨床醫(yī)生對(duì)藥物性肝損傷認(rèn)識(shí)的加深，在抗結(jié)核治療過(guò)程中會(huì)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能的變化，一旦發(fā)現(xiàn)肝損傷，會(huì)及時(shí)停藥或調(diào)整治療方案，因此抗結(jié)核藥物導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的比例較前下降。

綜上所述，預(yù)防性保肝治療可改善老年初治肺結(jié)核病患者的肝功能，降低肝損傷發(fā)生率。