中醫(yī)體質(zhì)與膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)性研究系統(tǒng)評價與Meta分析

鄧 昶，胡勝利，謝 維，李緒貴，左昌俊，吉璐宏，朱 凌，嚴 浩，陳 旺，高雪偉，陳祝江，楊 波，李 濤

(湖北六七二中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院，湖北 武漢 430079)

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis，KOA)是一種常見的退行性膝關(guān)節(jié)炎，其特征是膝關(guān)節(jié)軟骨退化[1-2]。它對人們的生活造成了極大影響，造成了嚴重社會負擔[3]。臨床數(shù)據(jù)顯示，全世界有超過2億5000萬人患有膝骨關(guān)節(jié)炎，其中大部分是老年人[4]。隨著人口老齡化進程加快，其發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢。因此，如何降低發(fā)病率，減輕癥狀，提高臨床療效成為人們關(guān)注的焦點。研究表明，高齡、女性、遺傳和環(huán)境因素被認為是膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的重要危險因素[5]。關(guān)于其發(fā)病機制有很多假說，但具體發(fā)病機制仍未明晰，因此從多角度對膝骨關(guān)節(jié)炎其發(fā)病機制進行探究，進而為膝骨關(guān)節(jié)炎防治提供科學依據(jù)，已成為醫(yī)學界不斷追求的目標。中醫(yī)體質(zhì)理論認為，體質(zhì)是先天遺傳和后天獲得的基礎(chǔ)上表現(xiàn)出的綜合的、相對穩(wěn)定的特質(zhì)，它可反映某些疾病發(fā)病過程中對某些致病因素的易罹性和疾病發(fā)展的傾向性[6]。體質(zhì)的主要生理特征是由正氣盛衰與陰陽平衡與否來反映和表現(xiàn)的，因此決定了疾病發(fā)生的傾向。近年來，中醫(yī)體質(zhì)與膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)性的臨床研究不斷增多的中醫(yī)證型與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性研究為臨床提供了一系列的臨床研究，為中醫(yī)藥防治提供了重要的臨床研究證據(jù)，但目前鮮有系統(tǒng)回顧和總結(jié)。故本研究對當前所能獲得的所有關(guān)于膝骨關(guān)節(jié)炎與中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)性臨床研究的文獻進行系統(tǒng)評價和 Meta分析，以期獲得基于更大樣本的膝骨關(guān)節(jié)炎患者人群中醫(yī)體質(zhì)類型分布的數(shù)據(jù)，確定與膝骨關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)的高危體質(zhì)類型，從而為臨床和科研提供更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，為中醫(yī)藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎提供新思路。

1 資料與方法

本項薈萃分析基于MOOSE和PRISMA清單進行KOA患者中醫(yī)體質(zhì)類型分布特點的系統(tǒng)評價與 Meta 分析[7-8]。

1.1 研究資料

1.1.1 文獻納入標準：①研究類型：所有與 KOA中醫(yī)體質(zhì)類型分布有關(guān)的臨床研究(包括橫斷面研究、病例對照研究和隊列研究)文獻，文獻語種為中英文，發(fā)表形式不限；②疾病診斷：研究對象明確診斷為 KOA；③中醫(yī)體質(zhì)類型判定：根據(jù)《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》[9]標準進行判定；④研究結(jié)果：該項研究報道了KOA的中醫(yī)體質(zhì)類型分布情況。

1.1.2 文獻排除標準(有下述任何一項者即可排除)：①研究對象合并有可能影響其中醫(yī)體質(zhì)類型的疾病；②研究結(jié)果數(shù)據(jù)不完整的文獻或文獻中的原始數(shù)據(jù)無法獲取或者無法轉(zhuǎn)化的；③研究對象的基本信息未報道(性別、年齡、地域等)；④以同一樣本人群的研究資料重新發(fā)表的文獻。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻檢索策略：檢索 Pub Med、Embase、Cochrane、CBM(中國生物醫(yī)學文獻)、Wanfang、CNKI和 VIP(維普)這七大數(shù)據(jù)庫。將各數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至 2018 年 3 月 27日這段時間定為本次檢索年限。在中文數(shù)據(jù)庫中，檢索策略為在標題中檢索膝骨關(guān)節(jié)炎+體質(zhì)。

1.2.2 文獻篩選與數(shù)據(jù)提?。何墨I篩選和數(shù)據(jù)提取由2名研究者獨立進行，研究結(jié)果相互核對。有分歧的研究由第三研究者討論或決定是否納入。提取的數(shù)據(jù)主要包括研究者姓名、發(fā)表時間、研究類型、研究時間和地域、研究對象來源、樣本量、研究結(jié)果和質(zhì)量控制措施。

1.2.3 質(zhì)量評價：橫斷面研究采用美國衛(wèi)生保健研究機構(gòu)(AHRQ)推薦的標準進行評價[10]，共分11項，滿分11分，包括數(shù)據(jù)來源、納入標準、觀察時間、研究對象連續(xù)性和質(zhì)量控制。在11分中，0～3分為低質(zhì)量、4～7分為中質(zhì)量、8～11分為高質(zhì)量。

1.2.4 統(tǒng)計學方法：采用Stata12軟件進行Meta分析。用I2檢測異質(zhì)性。當I2≥50%，P≤0.05時，存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。如果I2<50%或P>0.05，則不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。考慮到可能存在兼夾體質(zhì)的情況，在統(tǒng)計各種基本體質(zhì)人數(shù)時，兼夾體質(zhì)人數(shù)亦被納入。例如，一項研究結(jié)果如下：30例平和質(zhì)，15例氣虛質(zhì)，5例平和兼夾氣虛質(zhì)，最后納入Meta分析時，平和質(zhì)為35例，氣虛質(zhì)為20例。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索 從數(shù)據(jù)庫中檢索到202篇文獻，根據(jù)納入和排除標準最終納入10篇文獻[11-20]。檢索過程和結(jié)果如圖1所示。所有文獻均為中文文獻，研究均為橫斷面研究。共有4161名受試者被納入研究。表1列出了研究的基本特征。

表1 納入研究基本特征

圖1 檢索流程及結(jié)果

2.2 膝骨關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)體質(zhì)類型分布的Meta分析

2.2.1 平和質(zhì)：7篇文獻報道了平和質(zhì)在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中的比例[11-13,16-17,19-20]。研究間存在異質(zhì)性(I2=97.8%，P≤0.001)，采用隨機效應模型。結(jié)果表明，平和質(zhì)在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中占23%[95% CI(14%，33%)，χ2=267.60，Z=4.70，P≤0.001]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖2。

圖2 KOA患者中平和質(zhì)比例Meta分析

2.2.2 陽虛質(zhì)：10篇文獻報道了膝骨關(guān)節(jié)炎患者陽虛質(zhì)的比例[11-20]。研究無異質(zhì)性(I2= 49.7%,P= 0.036)，采用固定效應模型。結(jié)果表明，膝骨關(guān)節(jié)炎患者陽虛質(zhì)占22%[95% CI (21%，23%),χ2=17.9,Z=34.47,P≤ 0.001]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖3。

圖3 KOA患者中陽虛質(zhì)比例Meta分析

2.2.3 血瘀質(zhì)：9例文獻報道了膝骨關(guān)節(jié)炎患者血瘀質(zhì)的比例[11-17,19-20]。研究存在異質(zhì)性(I2=46.4%，P≤0.001)，采用固定效應模型。結(jié)果表明，膝骨關(guān)節(jié)炎患者陽虛質(zhì)占20%[95% CI (13%，26%),χ2= 485.91,Z=6.32,P≤0.001]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖4。

圖4 KOA患者中血瘀質(zhì)比例Meta分析

2.2.4 其他中醫(yī)體質(zhì)類型：最終納入的所有文獻均報告了膝骨關(guān)節(jié)炎患者氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)和陰虛質(zhì)的比例[11-20]。9篇文獻[11-17,19-20]中報告了膝骨關(guān)節(jié)炎患者氣郁質(zhì)、濕熱質(zhì)的比例。6篇文獻報道了膝骨關(guān)節(jié)炎患者特稟質(zhì)比例[11-13,16-18]。Meta分析顯示，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 KOA患者中其他六種中醫(yī)體質(zhì)類型比例的Meta分析

2.3 膝骨關(guān)節(jié)炎患者與一般人群體質(zhì)類型分布比較的Meta分析 2篇文獻[16-17]報道了中醫(yī)體質(zhì)在膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中的分布。共有2項研究納入4287例受試者，均為橫斷面研究。因此，我們將這兩個橫斷面研究結(jié)合起來進行研究，結(jié)果如下。

2.3.1 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中平和質(zhì)分布比率的比較：Meta分析結(jié)果顯示OR=0.48 [95% CI (0.13,1.82)]，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.280)，見圖5。

圖5 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中平和質(zhì)分布比率Meta分析

2.3.2 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中陽虛質(zhì)分布比率的比較：Meta分析結(jié)果顯示OR=2.43 [95% CI (1.49,3.95)]，差異有統(tǒng)計學意義(P≤0.001)，見圖6。

圖6 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中陽虛質(zhì)分布比率Meta分析

2.3.3 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中血瘀質(zhì)分布比率的比較：Meta分析結(jié)果顯示OR=0.70 [95% CI (0.50,0.98)]，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.040)，見圖7。

圖7 膝骨關(guān)節(jié)炎患者和一般人群中血瘀質(zhì)分布比率Meta分析

3 討 論

中醫(yī)體質(zhì)理論認為，中醫(yī)體質(zhì)是在人的生命過程中，在先天稟賦和后天習得的基礎(chǔ)上，在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能、心理狀態(tài)等方面形成的綜合性、相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)。而如果體質(zhì)不同，對病邪的反應亦不同，其進一步表現(xiàn)的證候亦有差異，這就是致病因素和疾病因人而異的地方。同時，中醫(yī)體質(zhì)理論認為，體質(zhì)的主要生理特征是由正氣盛衰與陰陽平衡與否來反映和表現(xiàn)的，因此決定了疾病發(fā)生的傾向，一些疾病的發(fā)生是由于其體質(zhì)共性導致的[21]。此外，體質(zhì)對疾病的傳變和轉(zhuǎn)歸均有影響，往往主導疾病的變化趨勢；體質(zhì)特征是疾病個性化診療的前提，可進行治病、防病。王琦教授將其總結(jié)為體質(zhì)可分、體病相關(guān)、體質(zhì)可調(diào)三大特性[22-23]。這些陳述解釋了疾病發(fā)生與體質(zhì)因素之間的密切關(guān)系。

薈萃分析結(jié)果顯示，平和質(zhì)、陽虛質(zhì)和血瘀質(zhì)在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中分布的比例分別為23%(14%～33%)、22%(21%～23%)和20%(13%～26%)。陽虛質(zhì)是膝骨關(guān)節(jié)炎的危險因素OR=2.43[95% CI(1.49，3.95)]，而平和質(zhì)和血瘀質(zhì)占0.48[95% CI(0.13，1.82)]和0.70[95% CI(0.50，0.98)]。它們與膝關(guān)節(jié)炎發(fā)生密切相關(guān)，與膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)病因病機的探討基本一致。中醫(yī)認為膝骨關(guān)節(jié)炎病因涉及多方面，一般包括瘀、虛、邪[24]。膝骨關(guān)節(jié)炎患者氣血虛、正氣不足時外邪很容易侵入。當風、寒、濕邪侵襲膝關(guān)節(jié)時，氣血津液運行不暢，氣血循環(huán)、調(diào)節(jié)機體功能的通道受阻，導致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和其他癥狀[25]?，F(xiàn)代研究也表明，骨內(nèi)血液循環(huán)與骨外軟組織血液循環(huán)之間通常存在動態(tài)平衡，但血流阻力的增加可能導致股骨遠端、脛骨近端和髕骨的骨內(nèi)高壓，靜脈瘀滯和骨內(nèi)高壓反過來導致炎癥因子的積聚，從而導致軟骨損傷和包括疼痛、腫脹在內(nèi)的癥狀產(chǎn)生[26]。而KOA患者多為陽虛質(zhì)，腎陽虛為老年人群的典型體質(zhì)，腎陽虛弱，骨髓生化無源，骨骼失養(yǎng)，容易造成關(guān)節(jié)磨損不能及時修復，導致骨骼缺損、骨贅增生。

根據(jù)質(zhì)量評估納入的10項研究中，大多數(shù)為中等質(zhì)量。本研究納入的橫斷面研究具有顯著的異質(zhì)性，故導致研究結(jié)果可能具有一定的偏倚風險。但中醫(yī)理論認為，中醫(yī)體質(zhì)類型會受到地域、性別和年齡、飲食等因素的影響[27]，這與臨床試驗的異質(zhì)性不同。飲食也被認為是另一個因素。中醫(yī)理論認為食物過冷會使津液不暢，而津血同源，久之形成膝骨關(guān)節(jié)炎。

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種臨床難治性疾病，致殘率高[28]。中醫(yī)體質(zhì)學說是中醫(yī)理論體系的重要組成部分，個體差異是其核心理論。通過對患者中醫(yī)體質(zhì)類型的分析，未病之前，可采取相應預防措施；既病之后，通過先安未受邪之地及后續(xù)中藥調(diào)體等其他干預手段可避免疾病的進一步發(fā)展。研究表明，中醫(yī)體質(zhì)調(diào)理對某些與體質(zhì)有關(guān)的疾病有較好療效。

中醫(yī)體質(zhì)與膝骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性近年來才為大家關(guān)注，相關(guān)研究尚處于起步階段。但不可否認的是，其前景廣闊，將為膝骨關(guān)節(jié)炎的防治開辟新天地。未來我們應充分發(fā)揮中醫(yī)學整體觀、辨證論治的理論特色及中藥作用多系統(tǒng)、多靶點的優(yōu)勢，從分子生物學及中醫(yī)體質(zhì)學入手，對膝骨關(guān)節(jié)炎高發(fā)體質(zhì)進行更為深入的研究，探尋有價值的分子生物學標志物，為其防治提供新思路。

綜上所述，本研究為中醫(yī)藥防治膝骨關(guān)節(jié)炎提供了依據(jù)。中醫(yī)理論認為，膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)體質(zhì)的分布是由地域、性別、年齡等因素造成的，陽虛質(zhì)與膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)系最為密切。中醫(yī)體質(zhì)的轉(zhuǎn)化過程或?qū)⑹窍ス顷P(guān)節(jié)炎研究的關(guān)鍵。中醫(yī)調(diào)體治療對膝骨關(guān)節(jié)炎患者的影響應是今后的研究目標。