加味玉液湯治療氣陰兩虛型糖尿病腎病慢性腎衰竭療效及對(duì)患者微炎癥狀態(tài)的影響

李慧靈，張建德，葉 靜，唐晨晨

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬桂林醫(yī)院 桂林市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 桂林 541002)

慢性腎衰竭(Chronic renal failure，CRF)是指由于多種慢性腎臟病持續(xù)性進(jìn)展[1]，引起腎臟功能不可修復(fù)的損傷，患者體內(nèi)的代謝產(chǎn)物和毒物滯留，進(jìn)一步導(dǎo)致患者發(fā)生水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂及內(nèi)分泌失調(diào)的臨床癥狀[2]。糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是指高血糖所致的慢性腎臟損害，病變可累及全腎，包括：腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等，可引起尿蛋白排出異常，腎功能異常，是導(dǎo)致CRF的常見原因[3]。CRF患者的病情呈不可逆進(jìn)展,當(dāng)發(fā)展到終末期腎病時(shí),需進(jìn)行腹膜透析、血液透析或腎移植治療。不僅嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，而且高額的治療費(fèi)用，給社會(huì)及家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，中醫(yī)藥治療作為非替代治療的方法之一，已在我國(guó)廣泛而合理地應(yīng)用，在延緩CRF進(jìn)展上顯示了它的獨(dú)特療效[4]。中醫(yī)學(xué)將本病歸屬于“關(guān)格”“癃閉”“溺毒”的范疇[5]，主因濕毒內(nèi)停、脾腎虛虧所致，治療應(yīng)當(dāng)選取祛濕泄?jié)?、清熱解毒、和胃化濁、活血祛瘀、益氣養(yǎng)陰、溫補(bǔ)脾腎類中藥。根據(jù)臨床研究資料表明[6]，氣陰兩虛型在CRF中最為多見，本研究總結(jié)加味玉液湯治療氣陰兩虛型糖尿病腎病慢性腎衰竭的療效及微炎癥狀態(tài)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年3月到2021年3月期間80例在我院接受治療的CRF患者隨機(jī)分為兩組，各40例。對(duì)照組男23例，女17例；平均年齡(59.01±4.25)歲；病程5～16年，平均(8.65±3.12)年；CRFⅡ期12例，CRFⅢ期28例。治療組男26例，女14例；平均年齡(58.19±5.84)歲；病程3～15年，平均(8.13±2.50)年；CRFⅡ期15例，CRF Ⅲ期25例。兩組患者的年齡、性別、病程及CRF分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《腎臟病學(xué)(第3版)》中關(guān)于慢性腎衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥狀出現(xiàn)乏力、輕度貧血或貧血、食欲減退、代謝性酸中毒、鈣磷代謝和水電解質(zhì)紊亂。腎單位受損，剩余腎單位低于正常值50%(腎小球?yàn)V過率 50～10 ml/min，Cr 186～707 μmol/L)。參照《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[7]：隨機(jī)尿白蛋白/肌酐比值(UACR)>30 mg/g或腎小球?yàn)V過率(GFR)<60 ml/(min·1.73 m2)，持續(xù)超過3個(gè)月。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]和中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南(2011)》[9]。主癥：咽干口燥，倦怠乏力，氣短懶言，手足心熱；次癥：腰膝酸軟，尿濁，尿頻尿多，多食易饑，心悸失眠，便秘。舌象：舌體瘦，舌質(zhì)暗紅，苔少而干。脈象：脈沉細(xì)無力或細(xì)而弦，夾瘀者，脈沉弦澀。具備主癥中的咽干口燥和其余中的任何1項(xiàng)，同時(shí)合并次癥的1項(xiàng)，且符合舌脈情況即為氣陰兩虛證。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；CRFⅡ-Ⅲ期；DKD Ⅳ期；基礎(chǔ)疾病控制良好，經(jīng)過糖尿病基礎(chǔ)降糖治療后，糖化血紅蛋白(HbAlc)<7.5%，空腹血糖≤15.0 mmol/L，血壓≤160/110 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者；近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥者；妊娠或哺乳期婦女；合并嚴(yán)重代謝性疾病者；合并嚴(yán)重急性傳染病者；合并嚴(yán)重心、肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者[10]；合并惡性腫瘤者；有原發(fā)性腎小球腎炎或除糖尿病腎病之外的繼發(fā)性腎炎者；難控制的高血壓，或繼發(fā)性高血壓者[11]；泌尿系感染造成的尿蛋白陽性者；研究者預(yù)計(jì)依從性差或不能配合者。本研究已經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：患者服用治療糖尿病、高血壓、高血脂的藥物，合理控制血糖、血壓、血脂等原發(fā)性疾病，糾正酸堿及水電解質(zhì)失衡等支持治療。對(duì)患者進(jìn)行健康宣教飲食與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，囑患者注意休息，避免勞累及使用腎毒性藥物。

1.2.2 治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味玉液湯。具體方藥組成：葛根30 g，山藥20 g，天花粉、黃芪、川芎各15 g，雞內(nèi)金、知母、五味子各10 g，全蝎5 g，蜈蚣1條。以上中藥由醫(yī)院制劑室代煎提供，每劑冷水浸泡1 h后予文火煎至200 ml，早晚各服用100 ml，持續(xù)4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分：對(duì)比每組患者治療前、后咽干口燥，倦怠乏力，氣短懶言，手足心熱的中醫(yī)癥候積分情況。上述癥狀按照無、輕、中、重度分別計(jì)為 0、2、4、6 分，計(jì)算總分，得分越高，代表中醫(yī)癥候越嚴(yán)重。

1.3.2 腎功能：采用日立全自動(dòng)生化分析儀對(duì)兩組血肌酐(Cr)、腎小球?yàn)V過率(GFR)、血清白蛋白(ALB)、24 h尿蛋白(24 h-UTP)進(jìn)行測(cè)定。

1.3.3 炎癥指標(biāo)[12]：采用ELISA法測(cè)定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超氧化物歧化酶(SOD)、白介素-6(IL-6)、血清淀粉樣蛋白(SAA)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

1.3.4 安全性指標(biāo)：包括生命體征、心電圖、血(尿)常規(guī)、肝腎功能等，治療期間記錄兩組患者出現(xiàn)皮疹、惡心、頭暈、腎功能損害等藥物不良反應(yīng)的情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]以及《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導(dǎo)原則》[13]制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)癥候積分=(治療后得分-治療前得分)/治療前得分×100%，判定臨床療效。顯效：癥候積分降低≥70%、Cr降低≥25%或GFR升高≥15%、24 h-UTP降低≥30%。有效：癥候積分降低≥50%且<70%、Cr降低≥10%且<25%或GFR升高≥5%且<25%、24 h-UTP降低≥10%且<30%。穩(wěn)定：癥候積分降低≥30%且<50%、Cr降低<10%或GFR升高<5%、24 h-UTP降低<10%。無效：癥狀評(píng)分降低<30%或加重、Cr不變或升高或GFR下降、24 h-UTP不變或增加?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。治療后，兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見表2。治療前兩組咽干口燥，倦怠乏力，氣短懶言，手足心熱癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，治療組咽干口燥，倦怠乏力，氣短懶言，手足心熱癥候積分均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 見表3。治療前，兩組Cr、GFR、ALB、24 h-UTP指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，治療組GFR水平高于對(duì)照組，Cr、ALB、24 h-UTP水平均較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA、SOD水平比較 見表4。治療前，兩組hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA、SOD指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，治療組SOD水平高于對(duì)照組，SAA、hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA、SOD水平比較

2.5 不良反應(yīng) 服藥期間，發(fā)生皮疹2例，治療組、對(duì)照組各1例(2.5%)；惡心3例，其中治療組2例(5.0%)，對(duì)照組1例(2.5%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

CRF是我國(guó)腎內(nèi)科發(fā)病率較高的腎臟疾病，根據(jù)最新的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)CRF的發(fā)病率在0.3%左右[14]。本研究患者均為DKD引起的CRF，目前DKD的發(fā)病機(jī)制仍不明確，但大多數(shù)的研究表明高血糖造成的腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化和糖代謝異常所導(dǎo)致的一系列后果是腎臟病變的基礎(chǔ)[15]，糖尿病患者胰島素代謝紊亂引起的長(zhǎng)期高血糖是DKD發(fā)生的最重要原因，許多生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子的激活是影響病變形成的直接因素[16]。

西醫(yī)通過降糖、降血壓治療DKD已十分普及，但療效欠佳。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎具有調(diào)節(jié)人體水液，分清別濁的功能；而脾胃位居中焦，有運(yùn)化水濕，升清降濁的功能。腎病久治不愈，導(dǎo)致腎氣日衰，臟腑虛損，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，本虛標(biāo)實(shí)為CRF的基本病機(jī)。脾腎虛衰為主，脾失運(yùn)化，清氣不升，濁氣不降，腎失開闔，氣化無權(quán)，可表現(xiàn)為氣陰兩虛，脾腎陽虛或陰陽兩虛。邪實(shí)方面，濕熱、血瘀貫穿始終，濁毒為晚期的特征性病變，水停、外感亦時(shí)有出現(xiàn)。正虛與邪實(shí)互為因果，而病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜[17]。

研究結(jié)果提示，治療組治療4周后的證候積分和臨床總有效率均優(yōu)于對(duì)照組，說明在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合加味玉液湯對(duì)DKD患者引起的CRF療效確切。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CRF病變呈潛在進(jìn)行性發(fā)展，治療難度很大，對(duì)該病的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)消除病因，阻斷病機(jī)發(fā)展為目的，消除或減少精微(蛋白)從尿中漏泄流失。本研究中加味玉液湯為玉液湯加用全蝎、蜈蚣、川芎所組成，玉液湯出自張錫純的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，具有益氣生津，固腎止渴之功效[18]，臨床主要運(yùn)用其治療氣陰兩虛型消渴病，其書論述認(rèn)為消渴一證多由于元?dú)獠簧?，此方乃升元?dú)庖灾箍收咭?，方中以黃芪為主，得葛根能升元?dú)?，佐以山藥、知母、天花粉以大滋真陰，使之陽升而陰?yīng)，雞內(nèi)金助脾胃強(qiáng)健，化飲食中糖質(zhì)為津液也，五味子取其酸收之性，大能封固腎關(guān)[6]，不使水飲急于下趨也，故臨床常用于治療氣陰不足型消渴病，均取得良好療效。而蜈蚣、全蝎為蟲類藥物，其中蜈蚣“走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之”，是活血通絡(luò)佳品。全蝎通絡(luò)止痛力捷，《玉楸藥解》言“穿筋透節(jié)”之美譽(yù)，為蜈蚣之伍藥，其力相得益彰也，藥性味皆平或微溫，臨證加用蟲類藥可以增強(qiáng)活血通絡(luò)之功，有效祛除久病所致的血絡(luò)痰瘀積滯。川芎性溫，味辛無毒，擅活血行氣、祛風(fēng)止痛，辛溫能散也，寒傷血，血澀則麻木而痹，血不養(yǎng)筋，筋急而攣，肝藏血而主筋，而川芎入肝而辛溫，則血活而筋舒，痹者愈而攣者痊也，配合蟲類藥物進(jìn)一步增強(qiáng)其活血通絡(luò)之功。

近年來，DKD發(fā)病機(jī)制的關(guān)注熱點(diǎn)在微炎癥學(xué)說領(lǐng)域，有研究表明，微炎癥也是CRF發(fā)生的重要環(huán)節(jié)[19]，其主要表現(xiàn)為由單核細(xì)胞分泌的前炎癥因子如hs-CRP、IL-6、TNF-α等含量的升高。本研究的檢測(cè)指標(biāo)中SOD是臨床判定機(jī)體自由基代謝情況的重要指標(biāo)之一，正常人群機(jī)體含有大量的SOD，但如果腎功能受損，則SOD水平會(huì)顯著降低。TNF-α、IL-6屬于重要炎癥指標(biāo)，TNF-α可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的分化，對(duì)腎細(xì)胞的細(xì)胞毒性，激活細(xì)胞凋亡，改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)，增加血管內(nèi)皮通透性和氧化應(yīng)激，IL-6可促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)小管間質(zhì)，影響細(xì)細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)腎小球基底膜增厚，與蛋白尿有關(guān)[19]。hs-CRP、SAA屬于重要的急性時(shí)相蛋白，是炎癥和組織損傷的非特異性標(biāo)志物，隨著炎癥反應(yīng)加劇其水平也不斷升高[20]。在炎癥、損傷、感染刺激下，hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA會(huì)明顯升高，hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA水平高低與CRF患者病情輕重呈正相關(guān)性。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組治療4周后，SOD、hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示加味玉液湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療氣陰兩虛型DKD引起的CRF能降低hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA水平，提高SOD水平，其可能是方中黃酮類活性物質(zhì)可通過抑制脂氧化酶起到調(diào)節(jié)免疫和抗炎作用。多糖、皂苷可改善胰島素的抵抗情況，通過修復(fù)受損的胰島β細(xì)胞，增加胰島素分泌，降低血糖，還可以在一定程度上增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，保護(hù)免疫器官。葛根素和五味子素能通過降低血糖來減少糖基化產(chǎn)物的形成和積累，不僅能降低腎臟負(fù)荷，還能改善早期DKD患者的狀況，降低氧化應(yīng)激水平，從而起到腎臟保護(hù)作用[6，21]。此外，本研究對(duì)兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示治療組GFR水平高于對(duì)照組，Cr、ALB、24 h-UTP水平低于對(duì)照組，說明加味玉液湯也可明顯改善患者腎功能，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明加味玉液湯的安全性較好。

綜上所述，采用加味玉液湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療氣陰兩虛型糖尿病腎病慢性腎衰竭可提高腎功能指標(biāo)，降低hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA水平，提高SOD水平，改善微炎癥狀態(tài)和中醫(yī)癥候，安全性較好。