青黃散加解毒化瘀方治療骨髓增生異常綜合征療效及對患者血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β1的影響

尹婉宜，沈 揚(yáng)，張麗紅，馬 兵，王建英，楊 柳

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 石家莊 050031)

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndromes，MDS)是克隆性造血干、祖細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增高，嚴(yán)重威脅患者的身體健康及生命安全[1-2]。目前臨床治療中以緩解或穩(wěn)定患者病情，從而延長患者生存期為主要治療目標(biāo)。目前臨床西醫(yī)診療中以地西他濱等藥物治療為主，通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，阻斷惡性細(xì)胞快速分裂，臨床效果顯著[3]。但隨著近些年研究的不斷分析發(fā)現(xiàn)[4-5]，部分活動(dòng)期且血常規(guī)偏離正常值幅度較高的MDS患者預(yù)后情況不容樂觀，病情進(jìn)展及病死率均較高。中醫(yī)理論認(rèn)為[6-7]，依據(jù)MDS患者臨床表現(xiàn)可將其歸于中醫(yī)“血證” “髓毒勞”等范疇，由邪毒入侵、精血素虧所致，可施以解毒化瘀之法。青黃散以青黛等入藥，具有涼血解毒之效[8]；解毒化瘀方以大黃炭、山苦荬等調(diào)劑，消腫解毒的藥效顯著[9]。有相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)[10]，可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM-1)及轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)作為急性髓系白血病的靈敏指標(biāo)，隨著MDS患者病情進(jìn)展均出現(xiàn)異常表達(dá)。但目前尚無研究以青黃散加解毒化瘀方聯(lián)合基礎(chǔ)西醫(yī)應(yīng)用于MDS治療，能否改善患者血常規(guī)及血清sICAM-1、TGF-β1水平尚未可知?；诖?，本研究通過選取我院76例MDS患者進(jìn)行研究，以分析青黃散加解毒化瘀方在骨髓增生異常綜合征中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年11月至2021年2月收治的76例MDS患者作為研究對象，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，各38例。試驗(yàn)組女17例，男21例；年齡18～64歲，平均(46.39±5.02)歲；平均病程(29.63±4.17)個(gè)月；合并癥：高血脂2例，高血壓6例。對照組女14例，男24例；年齡18～64歲，平均(47.11±4.87)歲；平均病程(30.15±4.29)個(gè)月；合并癥：高血壓4例，高血脂3例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《骨髓增生異常綜合征的診斷分型與預(yù)后判斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]中MDS的臨床診斷；②均符合《骨髓增生異常綜合征中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》[12]中髓毒勞的臨床診斷；③中醫(yī)臨床癥狀表現(xiàn)，主癥：脈絡(luò)瘀血、心悸氣滯、目胞浮腫、舌紫瘀斑等；次癥：眼花耳鳴、骨蒸盜汗、脈大無力、小便清長，符合中醫(yī)辨證分型中毒瘀阻滯證；④年齡≥18歲；⑤患者家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自行終止研究或轉(zhuǎn)院者；②肝腎功能障礙；③心肌梗死或腦卒中等嚴(yán)重心腦血管病史；④精神病或嚴(yán)重意識障礙，不具備基礎(chǔ)溝通能力；⑤合并活動(dòng)期肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)傳染性疾病；⑥哺乳或妊娠期女性；⑦合并器官或組織惡性病變。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均予以飲食及睡眠調(diào)整，同時(shí)根據(jù)貧血或感染等情況予以患者紅細(xì)胞懸液輸注或抗生素抗感染治療，同時(shí)予以護(hù)胃、保肝等藥物輔助。

1.2.1 對照組：予以西醫(yī)治療方案。入院后1～5 d內(nèi)每日靜脈滴注地西他濱注射液(國藥準(zhǔn)字B20022627)20 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注1 h，每4周重復(fù)1個(gè)周期，維持治療4個(gè)周期后評估臨床療效。

1.2.2 試驗(yàn)組：西醫(yī)治療方案同對照組，同時(shí)聯(lián)合青黃散加解毒化瘀方治療，青黃散為院內(nèi)自制膠囊或散劑，0.4 g/次，含青黛0.24 g,雄黃0.16 g，外兼熱毒熾盛、血瘀出血加大黃炭25 g,生地榆20 g,三七12 g；瘀阻腫毒明顯加蒲公英、生薏苡仁各25 g,苦碟子 20 g,白及10 g，諸劑混勻，適量清水浸泡35 min后撈取，加清水800 ml包煎，藥液濃縮至200 ml，早晚各口服1次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分：對兩組患者治療前及治療4個(gè)月后的中醫(yī)癥狀進(jìn)行評分，各癥狀由輕至重評分依次為：主癥無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)；次癥無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)，得分為各癥狀評分之和[13]。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo)：于患者治療前及治療4個(gè)月后分別采集其空腹外周靜脈血4 ml，離心分離(3000 r/min，半徑13.5 cm)后，取上清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清sICAM-1、TGF-β1水平。sICAM-1試劑盒購自菲恩生物科技有限公司，TGF-β1試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.3 外周血常規(guī)檢測：分別于患者治療前及治療4個(gè)月后采用TBA-2000FR型全自動(dòng)生化分析儀(日本東芝)檢測患者血小板(PLT)、血紅蛋白(Hb)及白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)水平。

1.3.4 不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、高血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 癥狀基本消失、骨髓檢查示原始細(xì)胞<0.05，Hb>100 g/L，中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L為基本緩解。癥狀基本消失，骨髓原始細(xì)胞較治療前降低≥50%或MDS轉(zhuǎn)化為輕度亞型為部分緩解。癥狀改善，但骨髓原始細(xì)胞較治療前降低<50%為穩(wěn)定。癥狀無改善或加重，病情進(jìn)展為白血病或死亡為進(jìn)展。病情控制率=[(基本緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn);P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。治療后兩組主癥及次癥評分較治療前降低，對照組均高于試驗(yàn)組(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 見表3。治療后，兩組患者的血清sICAM-1水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對照組(P<0.05)；兩組治療后TGF-β1水平均高于治療前，且試驗(yàn)組高于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較(ng/ml)

2.4 兩組患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 見表4。治療后，兩組PLT、Hb、WBC水平較治療前升高，試驗(yàn)組PLT、Hb水平均高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53%，包括高血壓1例，胃腸道反應(yīng)3例；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.89%，包括高血壓2例，胃腸道反應(yīng)1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.157，P>0.05)。

3 討 論

MDS作為血液科常見的克隆性重疾，易表現(xiàn)出顯著病態(tài)造血，誘發(fā)因素較多且致病機(jī)制尚未完全明晰，對患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[14-15]。目前，異體造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)作為MDS治愈的唯一手段，受限于供體源匹配，臨床治愈率較低，因此目前臨床治療中以緩解或穩(wěn)定患者病情，從而延長患者生存期為主要治療目標(biāo)。地西他濱等常規(guī)西醫(yī)藥物雖可在一定程度上通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，進(jìn)而抑制MDS及白血病等相關(guān)惡性細(xì)胞的增殖及分化，但臨床療效有限，患者病情進(jìn)展率仍較高，預(yù)后不佳[16-17]。因此，如何在保證患者給藥安全性的同時(shí)，進(jìn)一步改善患者血常規(guī)指征，提高患者臨床療效成為近些年臨床學(xué)者亟需突破的瓶頸。

中醫(yī)辨證論治理論認(rèn)為[18-19]，MDS究其病癥可歸屬“血證”“髓毒勞”“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇，分析其由邪毒侵入所致精血虧損，加之久病失養(yǎng)，勞積內(nèi)傷所致氣血久虛不復(fù)，繼而血?dú)獠粫?、血瘀毒積，應(yīng)施以解毒化瘀、涼血益氣之法。青黃散加解毒化瘀方中以青黛、雄黃為主藥，外兼熱毒熾盛、血瘀出血者加大黃炭、生地榆、三七，瘀阻腫毒明顯者加蒲公英、生薏苡仁、山苦荬、白及。青黛可涼血解毒；雄黃可解毒殺蟲、燥濕祛痰；大黃炭可涼血止血；生地榆可清熱涼血；三七可散瘀止血、消腫定痛；蒲公英可散結(jié)消癰、養(yǎng)陰涼血；生薏苡仁可利水除痹、清熱排毒；山苦荬可清熱涼血、消癰止痛。諸劑合用，共奏解毒化瘀、涼血益氣的功效，有助于進(jìn)一步提升MDS的臨床治療效果。

本研究中試驗(yàn)組治療后中醫(yī)癥候積分低于對照組，且疾病控制率較對照組更低，臨床療效更為優(yōu)越，提示青黃散加解毒化瘀方應(yīng)用于毒瘀阻滯證MDS患者治療中，有利于促進(jìn)患者癥狀恢復(fù)，提升臨床療效。現(xiàn)代中醫(yī)理論研究證實(shí)[20]，青黛中主要成分靛玉紅可導(dǎo)致變性或快速異常分裂細(xì)胞溶脹性壞死，具有破壞白血病細(xì)胞的作用，均有助于穩(wěn)定MDS病情進(jìn)展。另本研究通過對兩組患者治療前后血常規(guī)分析，治療后試驗(yàn)組PLT、Hb水平更高，表明青黃散加解毒化瘀方應(yīng)用于MDS治療中，有助于改善患者血常規(guī)，促進(jìn)患者血液細(xì)胞水平恢復(fù)。本研究中試驗(yàn)組治療后血清sICAM-1水平低于對照組，且血清TGF-β1水平高于對照組，提示青黃散加解毒化瘀方應(yīng)用于毒瘀阻滯證MDS患者治療中，可有效調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫因子水平。本研究中兩組患者治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示青黃散加解毒化瘀方安全性良好。

綜上所述，予以MDS患者青黃散加解毒化瘀方治療，有助于促進(jìn)癥狀恢復(fù)，改善血常規(guī)指標(biāo)水平，調(diào)節(jié)血清免疫因子水平，提升臨床療效，且安全性良好。