八珍湯加味聯(lián)合放療治療中晚期宮頸癌療效及對患者細胞免疫水平和營養(yǎng)狀態(tài)的影響

吳艷芳，陳 蕾

(解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心婦產(chǎn)科，北京 100048)

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌，位居第4位[1]。隨著國內(nèi)宮頸癌早期篩查的普及，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢[2]。目前我國每年約有13萬新發(fā)病例，約占全世界新發(fā)病例的1/4[3]。持續(xù)感染高危類型人類乳頭瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)12個月以上是宮頸癌及癌前病變的首要因素[4]。宮頸癌早期隱匿性高，臨床癥狀并不明顯，致患者錯失手術(shù)切除的最佳治療時機，待疾病發(fā)展至中晚期階段，由于局部腫瘤浸潤生長侵犯至宮頸周圍組織，應(yīng)以縮小腫瘤體積，延長患者生存時間為主要治療原則，放療可通過放射同位素產(chǎn)生的α、β等各類射線照射進一步抑制腫瘤細胞生長，是現(xiàn)階段針對中晚期宮頸癌患者首要治療手段，但長期放療會對正常細胞造成不同程度的傷害，進而影響機體免疫功能，最終導致患者營養(yǎng)不良、抵抗力嚴重下降，影響治療效果與患者預后。中醫(yī)認為，宮頸癌屬于“石腹”等范疇，加之放療后正氣損傷，肝脾受損，運化失調(diào)，進而導致氣機上逆，氣血失調(diào)[5]，因此中醫(yī)治療應(yīng)以滋陰養(yǎng)血、補氣健脾為原則。基于此，本研究對中晚期宮頸癌患者予以八珍湯加味聯(lián)合放療，并觀察其對細胞免疫水平及營養(yǎng)狀態(tài)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年2月到2022年2月期間收治的92例中晚期宮頸癌患者，隨機分為對照組和觀察組，各46例。對照組平均年齡(46.83±10.90)歲；平均體重指數(shù)(BMI)(21.08±1.04)kg/m2；疾病分期：Ⅱb 18例，Ⅲa 15例，Ⅲb 10例，Ⅳa 3例；病理類型：鱗癌32例，腺癌9例，鱗腺癌5例。觀察組平均年齡(46.70±9.55)歲；平均BMI(21.19±1.26)kg/m2；疾病分期：Ⅱb 16例，Ⅲa 17例，Ⅲb 8例，Ⅳa 5例；病理類型：鱗癌27例，腺癌11例，鱗腺癌8例。兩組年齡、BMI等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。西醫(yī)診斷標準符合《宮頸癌診療規(guī)范(2018年版)》[6]中關(guān)于中晚期宮頸癌的診斷標準：出現(xiàn)陰道大量出血，可導致貧血；腫瘤合并感染可出現(xiàn)發(fā)熱癥狀；也可有腎功能衰竭及惡病質(zhì)情況；經(jīng)陰道鏡、病理診斷確診為中晚期宮頸癌。中醫(yī)診斷標準：參考《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[7]和《中醫(yī)婦科學》[8],主癥：神疲乏力、小腹疼痛，腰骶酸痛，帶下量多，色赤白或黃綠如膿或五色雜下，質(zhì)稀薄，無臭氣，陰道流血量多如崩，或淋漓不盡。次癥：帶下異味，食欲不振，少氣懶言，面色淡白或萎黃、盜汗，頭暈?zāi)垦＃募率?，小便短赤。舌象：舌質(zhì)淡、苔薄白，舌質(zhì)淡胖，苔白潤。脈象：脈細無力。符合主癥和2項次癥者，結(jié)合舌脈，可診斷。

病例納入標準：符合中西醫(yī)診斷標準；Karnofsky 評分>70分；年齡28～70歲；國際婦產(chǎn)科子宮頸癌國際臨床分期標準：Ⅱ-Ⅳ期；預計生存期>6個月；3個月內(nèi)未接受過除放療外的其他治療。排除標準：合并其他部位惡性腫瘤或腫瘤遠處轉(zhuǎn)移患者；對治療藥物過敏者；合并其他婦科疾病,如子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎等；需長期服用免疫抑制劑或免疫增強劑者；合并心、肝、腎、免疫、造血系統(tǒng)等嚴重功能障礙者；伴有精神疾病，長期服用抗精神病藥物，不能正常溝通交流者；研究者預計依從性差或不能配合者?；颊呔阎橥?，研究經(jīng)過院內(nèi)倫理委員會批準。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予患者基礎(chǔ)治療，采用模擬定位機對患者放療部位進行確定，選擇西門子Primus 6MV-X射線進行全盆腔前后2個野不規(guī)則等中心照射，后程通過鉛板避免損傷直腸，治療劑量為1.8～2 Gy/次，治療頻次為1次/d，5次/周，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)增加總劑量10～20 Gy。于非腔內(nèi)照射日，補充盆腔外照射，連續(xù)治療不超過6周，總劑量控制在70～86 Gy，盆腔外照射總劑量為7.0～8.6 W。對患者進行健康宣教飲食與運動指導，囑患者注意休息，避免勞累。

1.2.2 觀察組:放療聯(lián)合八珍湯加味。具體方藥組成：丹參、黃芪各30 g，枸杞、女貞子、木瓜各15 g，熟地黃、茯苓各12 g，阿膠、白術(shù)、白芍、川芎、黨參、當歸各10 g，炙甘草、地龍各6 g，共為1劑，加水沒過藥材表面3 cm，浸泡30 min后水煎2次，水煎液濃縮至300 ml，早晚各服用150 ml，連續(xù)服用6周，以上中藥由醫(yī)院制劑室代煎提供。

1.3 觀察指標 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(2002年試行)》[9]中癥狀量化分級：帶下、神疲乏力、食欲不振、消瘦、腰膝酸軟、畏寒肢冷、小便清長，上述癥狀按照重度、中度、輕度、正常分別計為 3、2、1、0分，計算總分，得分越低，代表中醫(yī)癥候越輕，對比兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分。免疫功能指標：采用全自動生化分析儀(型號：URIT-8026)檢測免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，采用流式細胞儀(型號：CyFlow Cube6)檢測CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。營養(yǎng)狀態(tài)指標：采用全自動生化分析儀檢測血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)、白蛋白(Albumin，ALB)、前白蛋白(Prealbumin，PA)。營養(yǎng)狀態(tài)合格率：采用主觀全面評定法(PG-SCA)[10]評估兩組患者的營養(yǎng)狀態(tài)，PG-SGA量表包括體重、攝食情況、癥狀、活動和身體功能4項患者自評，疾病與營養(yǎng)需求的關(guān)系、代謝方面的需要、體格檢查3項醫(yī)生評估，通過上述評估，將患者定性分為營養(yǎng)良好(A級)、營養(yǎng)不良可疑或中度(B級)和營養(yǎng)不良重度(C級)。營養(yǎng)狀態(tài)達標率=(1-C級)×100%。記錄治療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、腎功能損害等藥物不良反應(yīng)的情況。

1.4 療效標準 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(2002年試行)》[9]制定患者療效評價標準。療效癥候積分降低≥70%為顯效;療效癥候積分降低>30%且<70%為有效;療效癥候積分降低≤30%或加重為無效。總有效率=[(總病例數(shù)-無效病例數(shù))]/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，用t檢驗；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較 見表1。治療前，兩組帶下、神疲乏力、食欲不振、消瘦、腰膝酸軟、畏寒肢冷、小便及癥候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,觀察組帶下、神疲乏力、食欲不振、消瘦、腰膝酸軟、畏寒肢冷、小便及癥候積分均低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。觀察組總有效率較對照組升高，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=17.83，P<0.05)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后免疫指標比較 見表3。治療前，兩組細胞免疫指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及體液免疫指標IgA、IgG、IgM比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組的CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM水平較對照組升高，CD8+水平較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標比較

2.4 兩組患者營養(yǎng)指標比較 見表4。治療前，兩組Hb、ALB、PA比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組Hb、ALB、PA水平均較對照組升高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者營養(yǎng)指標比較

2.5 兩組患者營養(yǎng)達標情況比較 見表5。觀察組患者營養(yǎng)狀態(tài)合格率高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=2.24，P>0.05)。

表5 兩組患者營養(yǎng)狀態(tài)比較[例(%)]

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 服藥期間，對照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例(2.17%)、骨髓抑制2例(4.35%)、腎功能損害2例(4.35%)；觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)3例(6.52%)、骨髓抑制1例(2.17%)、腎功能損害2例(4.35%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

宮頸癌是指宮頸上皮的細胞不斷異常分裂，造成上皮組織異常增生，并逐漸發(fā)生的癌變[11]，按照病理類型可分為鱗癌、腺癌和磷腺癌，鱗癌發(fā)生于被覆上皮，多見于多產(chǎn)女性，腺癌發(fā)生于腺上皮，多見于未產(chǎn)女性。宮頸癌早期時多數(shù)無明顯癥狀，隨著病變的逐漸發(fā)展，可出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、陰道分泌物異常、下腹或腰骶部出現(xiàn)疼痛的相關(guān)臨床癥狀。研究表明[12]，免疫系統(tǒng)能夠幫助機體攻擊和消除病毒等其他外來異物以及癌細胞。目前，西醫(yī)無論是通過手術(shù)治療還是放化療治療宮頸癌，都是以殺死癌細胞為主要目的，而在這個過程中往往也會損傷正常細胞，例如導致患者體內(nèi)白細胞數(shù)量下降。因此在治療的整個過程中，宮頸癌患者的身體常常處在比較虛弱的狀態(tài)[13-14]。

中醫(yī)學認為，腫瘤的發(fā)生是因人體內(nèi)正氣不足，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”[15]。中醫(yī)治療宮頸癌早期應(yīng)以活血化瘀、軟堅散結(jié)為主，當病情發(fā)展至正氣虧耗時，應(yīng)以補益氣血、滋陰健脾、固本扶正為主，以改善體虛癥狀。研究結(jié)果提示，觀察組治療后的中醫(yī)證候積分和臨床總有效率均優(yōu)于對照組，說明在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合八珍湯加味可明顯減輕中晚期宮頸癌患者因化療引起的神疲乏力、食欲減退、腰膝酸軟、畏寒肢冷等癥狀，療效確切。本研究中的八珍湯別名八珍散，出自《瑞竹堂經(jīng)驗方》，具有益氣補血、滋陰健脾的功效，臨床主要運用其治療由久病失治、或病后失調(diào)、或失血過多而致的氣血兩虛證[16]。加味八珍湯由丹參、黃芪、枸杞、女貞子、木瓜、熟地黃、茯苓、阿膠、白術(shù)、白芍、川芎、黨參、當歸、地龍、炙甘草等組成。方中丹參與黃芪相配，祛瘀活血、補氣養(yǎng)血共為君藥。枸杞、女貞子、木瓜取其滋肝補腎，健脾化濕之力，共為臣藥以加強君藥效果。佐以熟地黃、阿膠補血滋陰，益精填髓；白術(shù)、茯苓健脾滲濕，協(xié)黨參補中益氣；當歸、白芍養(yǎng)血和營，助熟地補益陰血；地龍清熱定驚，通絡(luò)利尿；川芎活血行氣，使之補而不滯；炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥[17]。此方補氣佐以行氣，補血佐以活血，助陽化氣以養(yǎng)陰，補而不滯，滋而不膩，陽生陰長，能生能化。

有研究表明，癌癥相關(guān)性貧血的發(fā)生率約為60%[18],且腫瘤相關(guān)性貧血會影響患者預后[19]。目前，隨著臨床放、化療的開展，治療藥物可能會引發(fā)患者發(fā)生骨髓抑制，使得正常造血功能受損，導致貧血患者比例逐漸增多。除此之外骨髓轉(zhuǎn)移、腫瘤分泌細胞因子也可導致造血功能抑制，營養(yǎng)攝入明顯下降，維生素、鐵、葉酸等造血原料嚴重缺乏，也會致營養(yǎng)缺乏性貧血[20]。本研究的營養(yǎng)狀態(tài)指標中Hb是臨床上常用來表示人體內(nèi)紅細胞容量的重要指標。ALB是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，主要在人體肝臟合成，其主要功能是維持血漿膠體滲透壓和作為許多內(nèi)、外源性物質(zhì)的載體[21]，是反映機體營養(yǎng)狀態(tài)程度的指標之一[22]。PA在判斷蛋白質(zhì)急性改變方面較白蛋白更敏感，其具備胸腺激素活性，能通過加快淋巴細胞成熟增強人體免疫力，在惡性營養(yǎng)不良急性期、創(chuàng)傷和嚴重感染時，前白蛋白含量急劇下降，而當營養(yǎng)恢復正常時，前白蛋白含量亦隨即上升。

中醫(yī)認為，氣和血是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，它來源于水谷，化生于臟腑，既是臟腑經(jīng)絡(luò)功能的動力，又是臟腑功能活動的產(chǎn)物[23]。若先天體質(zhì)虛弱，或因為后天勞累過度，或病后調(diào)養(yǎng)不當，或失血過多等，均可導致腑臟失調(diào)，氣血不和，引發(fā)氣血兩虛證類疾病[24]。本研究采用主觀全面評估法作為營養(yǎng)風險評估模型，該方法廣泛應(yīng)用于評估患者的營養(yǎng)狀況，結(jié)果顯示觀察組的營養(yǎng)狀態(tài)合格率較對照組顯著升高，觀察組治療后的Hb、ALB、PA水平均顯著優(yōu)于對照組，提示八珍湯加味聯(lián)合放療治療晚期宮頸癌能改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，分析其原因可能是方中當歸和川芎中的有效成分可提升外周血細胞計數(shù)、提高造血生長因子水平、改善骨髓造血功能[25]，其中有效成分藁本內(nèi)酯具有抑制血小板聚集，降低血黏度的作用，通過“疏”來化解“堵”；熟地黃、枸杞中的多糖成分可通過促進造血細胞增殖和分化，增強凝血酶原F2水平，從而增強人體的造血功能；阿膠、木瓜、白術(shù)中含有大量的維生素、蛋白質(zhì)、氨基酸、鈣鉀離子等物質(zhì)，可改善血鈣平衡，促進紅細胞的生成；白芍總苷和黨參皂苷能通過抑制人血紅細胞滲透性溶血、調(diào)節(jié)血細胞生長發(fā)育來抑制溶血反應(yīng)，保護紅細胞，增強造血功能。此外，兩組治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，說明加味八珍湯的安全性較好。

綜上所述，采用八珍湯加味聯(lián)合放療治療中晚期宮頸癌，可改善免疫功能指標，增強患者免疫力，提高Hb、ALB、PA水平，改善營養(yǎng)狀態(tài)和臨床總有效率，安全性較好。