電針聯(lián)合抗精神病藥物治療精神分裂癥降低PANSS評(píng)分的Meta分析

布 凡 ，柴劍波， 白 冰，彭愛能，趙永厚

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150036；2.黑龍江神志醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150036)

精神分裂癥(Schizophrenia，SZ)發(fā)病緩慢且隱蔽，在全年齡人群中，青壯年由于個(gè)人或社會(huì)因素更容易罹患[1]。本病相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“癲狂病”。癲病以精神抑郁，喃喃自語，疑重慮重為特征；狂病以精神亢奮，情緒激動(dòng)為特征。以氯氮平為主的第二代苯二氮卓類藥物，因其具有顯著的鎮(zhèn)靜效果，所以用來治療以陽性癥狀為主要表現(xiàn)的SZ。但由于治療劑量偏高，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率及程度也隨之提高，長(zhǎng)期服用可影響到患者血糖、血脂代謝[2]，部分患者可出現(xiàn)體重異常[3]。利培酮與氯氮平同為新型抗精神病藥物(AP)，在臨床上療效顯著且不良反應(yīng)較少、耐受性良好，已成為一線抗精神病藥，但臨床效果仍不理想[4]。當(dāng)治療處于激越狀態(tài)的SZ患者時(shí)，長(zhǎng)期聯(lián)合服用氟哌啶醇與利培酮，易引發(fā)一系列的錐體外系不良反應(yīng)，如急性肌張力障礙[5]。部分患者對(duì)AP治療不敏感，30%～40%的Ⅱ型患者使用抗精神病藥的效果相當(dāng)有限[6]，常規(guī)治療大多也只是針對(duì)癥狀使用藥物以控制精神病性臨床表現(xiàn)為主，幾乎難以達(dá)到完全治愈的效果。因此，如果仍然把單純使用AP來作為治療該疾病的主要方法，那么將不僅在治療效果上有部分局限性，不良反應(yīng)也是不可忽視的問題。

在現(xiàn)階段，應(yīng)用電針聯(lián)合AP治療SZ已在臨床上逐步得到了推廣，在治療上取得了較為可觀的效果[7]。本項(xiàng)研究采用Meta分析方法，對(duì)電針聯(lián)合AP與單純AP在治療SZ后的陽性與陰性癥狀量表(PANSS)各項(xiàng)評(píng)分進(jìn)行對(duì)比，從而探究電針在其AP的基礎(chǔ)上，是否能對(duì)其治療結(jié)果產(chǎn)生積極作用。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索數(shù)據(jù)庫：中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方等。檢索時(shí)間從2000年1月1日至2021年11月1日。檢索采用主題詞和非主題詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞為：“精神分裂癥”“電針”“抗精神病藥物”。英文檢索詞為：“Schizophrenia”“Electroacupuncture”“Anti-psychotics” 。

1.2 研究類型 公開發(fā)表的RCT。

1.3 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的RCT；②研究對(duì)象：符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)或第10版標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-10)的SZ患者；③評(píng)價(jià)指標(biāo)至少包括陽性與陰性癥狀PANSS評(píng)分當(dāng)中的至少一項(xiàng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表或研究數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)中樣本量<20；③文獻(xiàn)為非隨機(jī)或者半隨機(jī)試驗(yàn)；④研究對(duì)象的診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；⑤治療組干預(yù)措施非電針與藥物結(jié)合治療；⑥未包含主要結(jié)局指標(biāo)；⑦伴有其他器質(zhì)性病變或嚴(yán)重疾病的SZ患者。

1.4 干預(yù)措施 治療組患者電針聯(lián)合AP治療，對(duì)照組患者AP治療。

1.5 結(jié)局指標(biāo) ①PANSS總分；②PANSS陽性癥狀評(píng)分；③PANSS陰性癥狀評(píng)分；④PANSS 一般精神病理評(píng)分；⑤臨床療效。

1.6 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 2名研究者預(yù)先提取以下信息：研究者姓名、發(fā)表年、樣本量、干預(yù)措施及療程，考察的結(jié)局指標(biāo)為PANSS各個(gè)評(píng)分。

1.7 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者依據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager對(duì)文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行分析。連續(xù)數(shù)據(jù)用均數(shù)差值(STD Mean Difference，SMD)表示，二分類數(shù)據(jù)采用比值比(Odds Ratio，OR)表示，統(tǒng)計(jì)均采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，I2<50%為輕度異質(zhì)性,I2≥50%中高度異質(zhì)性，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)概況 共檢索出60篇文獻(xiàn)，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入12篇(蔣培榮,2011 #100;姚豐菊,2006 #98;熊典樟,2010 #95;王雪梅,2016 #93;王萍,2005 #99;劉曉利,2018 #91;林峰,2018 #92;廖彥萍,2019 #90;李群,2020 #89;范洪峰,2015 #94;陳凱,2008 #97;陳建萍,2008 #96)，見圖1(表1)。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 研究對(duì)象比較 12項(xiàng)研究共觀察899位SZ患者，治療組總數(shù)452例，對(duì)照組總數(shù)447例。

2.3 干預(yù)方法比較 12項(xiàng)研究中AP用藥頻次分別是阿立哌唑：1次；氟西?。?次；利培酮：4次；喹硫平：1次；氯氮平：3次；奧氮平：1次；常規(guī)AP：1次。

2.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 見圖2、3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.5 PANSS各項(xiàng)分?jǐn)?shù)比較及結(jié)果分析

2.5.1 PANSS總分比較及結(jié)果分析：共有12項(xiàng)研究(n=899)報(bào)告了治療組與對(duì)照組PANSS總分情況，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P<0.001、I2=91%,故采用REM進(jìn)行分析Meta分析。治療組明顯低于對(duì)照組[P<0.001，SMD=-1.06，95%CI(-1.53，-0.59)]，見圖4。

2.5.2 PANSS陽性癥狀評(píng)分比較及結(jié)果分析：共有7項(xiàng)研究(n=547)報(bào)告了治療組與對(duì)照組PANSS陽性癥狀評(píng)分情況，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P<0.001、I2=91%,故采用REM進(jìn)行分析Meta分析。治療組明顯低于對(duì)照組[P=0.01，SMD=-0.76，95%CI(-1.35,-0.18)]，見圖5。

2.5.3 PANSS陰性癥狀評(píng)分比較及結(jié)果分析：共有8項(xiàng)研究(n=607)報(bào)告了治療組與對(duì)照組PANSS一般精神病理評(píng)分情況，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P<0.001、I2=89%,故采用REM進(jìn)行分析Meta分析。治療組明顯低于對(duì)照組[P<0.001，SMD=-1.03，95%CI(-1.55,-0.51)]，見圖6。

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖4 PANSS總分森林圖

圖5 PANSS陽性癥狀評(píng)分森林圖

圖6 PANSS陰性癥狀評(píng)分森林圖

2.5.4 PANSS一般精神病理評(píng)分比較及結(jié)果分析：共有7項(xiàng)研究(n=547)報(bào)告了一般精神病理評(píng)分情況，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P<0.001、I2=91%,故采用REM進(jìn)行分析Meta分析。治療組明顯低于對(duì)照組[P<0.001，SMD=-0.79，95%CI(-1.38,-0.20)]，見圖7。

圖7 PANSS一般精神病理評(píng)分森林圖

2.5.5 臨床療效比較及結(jié)果分析：共有8項(xiàng)研究(n=575)報(bào)告治療組與對(duì)照組臨床療效評(píng)分情況，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P>0.05、I2=3%,故采用REM進(jìn)行分析。治療組總有效率為77.2%，對(duì)照組為58.9%。治療組明顯低于對(duì)照組[P<0.001，SMD=2.45，95%CI(1.67,3.58)]，見圖8。

圖8 臨床療效森林圖

2.6 PANSS總分偏倚分析 按照亞組類別分別進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)，繪制漏斗圖，見圖9。本研究的漏斗圖(Jadad≥4)對(duì)稱性較好，P>0.05；漏斗圖(Jadad<4)對(duì)稱性一般，P>0.05。同時(shí)進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)得出P>0.05，因此可以判斷本次研究的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

圖9 偏倚檢驗(yàn)漏斗圖(左：Jadad≥4；右：Jadad<4)

3 討 論

現(xiàn)階段臨床實(shí)驗(yàn)研究對(duì)SZ的病因還不能明確查出，其發(fā)病機(jī)制仍是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域上的一個(gè)空白[8]。近年來，SZ患者總?cè)藬?shù)不斷上升，并且呈現(xiàn)出年輕化的趨勢(shì)，患者人數(shù)在全世界范圍內(nèi)大約有總?cè)丝跀?shù)0.5%～1%；男性發(fā)病的高峰年齡在20～28歲，而女性發(fā)病的高峰年齡在26～32歲，且發(fā)病率男性高于女性，城市高于農(nóng)村[9]。

SZ在我國(guó)古代醫(yī)籍早有記載。早在《內(nèi)經(jīng)》上，便記錄了生鐵落飲來治療陽性癥狀為主的SZ。張景岳認(rèn)為，生鐵落五行屬金，其氣寒而重，其性沉下有所止，故能安魂潛魄，重鎮(zhèn)心神。在辨證上，《難經(jīng)》明確提出以陰陽為綱領(lǐng)，將SZ分為陽證與陰證：陰盛則癲，陽盛則狂，氣血不循其經(jīng)，臟腑功能失調(diào)，痰、火、瘀等病理產(chǎn)物內(nèi)生，從而又轉(zhuǎn)化為病因?；蛱禋庥艚Y(jié)，蔽阻清竅；或火邪上炎，熱擾心神；或瘀阻腦絡(luò)，血脈不通。在病位上，則與心腎肝脾密切相關(guān)。心為君主之官，通神明。若心有疾心包代為受之，則性情妄作，喜樂不收，神明不守，心失所養(yǎng)。肝喜條達(dá)，若終日抑郁，失其疏泄，氣血津液凝滯不通，甚則郁而生火，火不寄于相位，相火妄動(dòng)，致心神不寧。脾主運(yùn)化，滋膩之品礙脾失運(yùn)，津液無所運(yùn)化，內(nèi)?；?，三焦受阻，孔竅被蒙。

在針刺辨證取穴治療SZ的治療方案中，應(yīng)用于臨床最廣的即為“十三鬼穴”，被廣泛應(yīng)用于抑郁癥、神經(jīng)官能癥、認(rèn)知障礙等其他神志病治療[10]。一些特定穴也常常用于臨床治療。百會(huì)位巔頂，屬督脈，為百脈匯聚之處，與腦聯(lián)系密切，可明顯改善脂多糖誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙[11]；印堂位于眉心，兩眉頭之間為“闕”處，與百會(huì)同用，可提升開竅寧神之效用[12]。手厥陰心包經(jīng)主治神志病、心胸病，其絡(luò)穴內(nèi)關(guān)更是為治療癲、狂、癇等諸多神志疾患的要穴，可以起到補(bǔ)養(yǎng)心血、和胃化濁的功效[13]。神門穴為心經(jīng)原穴，實(shí)證刺之可瀉心火，虛證刺之可補(bǔ)心神，能雙向調(diào)節(jié)心系疾病，引陰達(dá)陽，疏利氣機(jī)[14]。對(duì)足三里進(jìn)行針刺可改善神經(jīng)元凋亡和認(rèn)知功能障礙[15]。從取穴特點(diǎn)上分析，對(duì)SZ針刺治療原則根據(jù)經(jīng)絡(luò)腧穴功用相配伍，以提神醒腦開竅為大法，同時(shí)配合息風(fēng)豁痰通絡(luò)，相輔相成，以達(dá)到最佳療效。太沖、合谷、三陰交等腧穴用于治療SZ也有明顯效果，可在主穴基礎(chǔ)上辨證取穴，提高針刺效果[16]。

電針不僅以傳統(tǒng)針刺為核心，更是在此基礎(chǔ)上與現(xiàn)代脈沖電療相結(jié)合，是一種應(yīng)用廣泛的精神性疾病的輔助治療。電針的治療機(jī)制為在針刺進(jìn)行手法后得氣的基礎(chǔ)上，電流以毫針為導(dǎo)體作用于腧穴，以達(dá)到電刺激穴位，加強(qiáng)得氣感應(yīng)的目的，尋求能夠更好地防治疾病。相比普通針刺，電針在普通針刺的基礎(chǔ)上，通過與雙向脈沖電兩種刺激形式刺激腧穴。面對(duì)不同的癥狀，調(diào)節(jié)電針儀選用不同功能的波形脈沖，能夠更好地加速氣血循環(huán)，增強(qiáng)對(duì)肌力及肌張力的調(diào)節(jié)，使止疼鎮(zhèn)痛的效果更明顯[17]。電針可以激活三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的外周分支使感覺信息從脊髓傳輸?shù)酱竽X，最終通過激活外周自主神經(jīng)通路調(diào)節(jié)生理學(xué)的各個(gè)方面。SZ的一個(gè)經(jīng)典病因?qū)W假設(shè)是谷氨酸(Glu)能神經(jīng)元功能障礙[18]。Glu能理論基于N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)拮抗劑誘導(dǎo)SZ樣癥狀的能力，NMDAR拮抗劑苯環(huán)利定阻斷Glu激活的突觸后電流并誘發(fā)SZ樣癥狀，為Glu假說提供了支持[19]。Holubova等[19]發(fā)現(xiàn)選擇性非競(jìng)爭(zhēng)性NMDAR拮抗劑MK-801的應(yīng)用導(dǎo)致NMDAR功能減退，導(dǎo)致陽性、陰性和認(rèn)知SZ癥狀。將MS-249治療對(duì)MK-801誘導(dǎo)的SZ樣行為的療效與負(fù)NMDAR調(diào)節(jié)劑谷氨酸孕酮(PA-Glu)的抗精神病作用進(jìn)行了比較。由于NMDAR在神經(jīng)元可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中起關(guān)鍵作用，增強(qiáng)作用可能會(huì)增強(qiáng)記憶功能和抗精神病作用等非特異性行為反應(yīng)，正向調(diào)節(jié)NMDAR可以影響除記憶形成之外的其他神經(jīng)生物學(xué)過程，例如焦慮和對(duì)壓力的反應(yīng)。NMDAR拮抗劑顯示出強(qiáng)大的抗焦慮特性，表明這種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)參與了焦慮的調(diào)節(jié)。應(yīng)用NMDAR增強(qiáng)劑，特別是通過NMDAR對(duì)甘氨酸調(diào)節(jié)位點(diǎn)發(fā)揮作用的藥物，可以顯著減輕SZ患者的精神癥狀和認(rèn)知癥狀。

Cui等[20]用模型實(shí)驗(yàn)證明了電針刺激可使抑制性神經(jīng)元NMDAR活性降低，使Glu神經(jīng)元去抑制，增加Glu突觸活性，以此治療SZ患者陽性和陰性癥狀。Gao等[21]建立動(dòng)物模型，認(rèn)為針刺可調(diào)節(jié)Glu表達(dá)水平。通過使用高頻和低頻電針，發(fā)現(xiàn)脊髓NMDAR1、NMDAR2A等表達(dá)的上調(diào)水平均能被顯著降低。Qi等[22]建立內(nèi)臟疼痛動(dòng)物模型，同樣地通過交替使用高頻和低頻電針降低了延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)NMDAR1的表達(dá)水平，證明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的Glu和NMDAR的表達(dá)可通過電針刺激調(diào)節(jié)。Zhou等[23]提出電針可通過STAT3和PI3K信號(hào)通路，上調(diào)Glu受體水平，對(duì)神經(jīng)起到保護(hù)作用，緩解退行性神經(jīng)病變癥狀。NMDA損傷后NF-κB的抑制顯著增強(qiáng)了Ascl1過度表達(dá)Müller膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元樣細(xì)胞的重編程。抑制NF-κB后視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞的scRNA序列揭示了通過TGF-β2與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的協(xié)調(diào)以及NFI和Id轉(zhuǎn)錄因子的抑制。Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子或Id轉(zhuǎn)錄因子的抑制增加了Ascl1過度表達(dá)Müller膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)元樣細(xì)胞的數(shù)量。我們得出結(jié)論，NF-κB是一個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)中樞，在Muller膠質(zhì)細(xì)胞損傷后被激活，介導(dǎo)免疫細(xì)胞的聚集，并抑制Müller膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)。

炎癥是導(dǎo)致SZ發(fā)病的臨床關(guān)鍵機(jī)制[24]。SZ患者在神經(jīng)退行性變期間，促炎性膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(IL-1β和TNF-α等)，在增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)的同時(shí)，還加強(qiáng)了神經(jīng)毒性。電針刺激可降低TGF-β1/p38通路的活性，上調(diào)ERK1/2和Smad3的表達(dá)，調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad3/p38/ERK1/2信號(hào)通路的活性發(fā)揮抗炎的治療作用；也可以通過膽堿能和5-HT受體的介導(dǎo)降低炎癥反應(yīng)[25]。Pan等[26]假設(shè)血液免疫基因的變化可能與大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)(如皮質(zhì)變薄)及其連接性的改變有關(guān)，導(dǎo)致SZ患者認(rèn)知能力的下降。

基于小膠質(zhì)細(xì)胞假說，Mo等[27]進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)。對(duì)神經(jīng)元嚴(yán)重?fù)p傷的小鼠進(jìn)行電針治療，觀測(cè)到該組小鼠的神經(jīng)元細(xì)胞丟失、核收縮和形態(tài)學(xué)改變顯著減少。因此認(rèn)為電針能夠調(diào)節(jié)異常的ERK/JNK/P38信號(hào)通路，使ERK、JNK和p38的表達(dá)水平下調(diào)，損害性促炎細(xì)胞因子降低，抑制炎性反應(yīng)。SZ患者體內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化轉(zhuǎn)變?yōu)榈腗1型損害因子后，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的累積能夠增加氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性，促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增多。電針一方面可以降低IL-1β、IL-6等促炎因子，另一方面能夠使小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M2型保護(hù)因子，雙向抑制炎性反應(yīng)，下調(diào)TLR4/NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)，降低毒性細(xì)胞因子釋放，保護(hù)中樞神經(jīng)，預(yù)防神經(jīng)退行性病變[28]。

運(yùn)用電針代替?zhèn)鹘y(tǒng)手法運(yùn)針，通過人體經(jīng)絡(luò)反應(yīng)改變神經(jīng)遞質(zhì)水平、抑制炎癥因子的產(chǎn)生、減輕氧化應(yīng)激，雙向調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮或抑制狀態(tài)及全身或局部的生理、病理的過程達(dá)到治療作用，補(bǔ)充單純藥物治療的短板。在起到直接治療作用的同時(shí)，還能改善靶器官的反應(yīng)性、敏感性和閾值等指標(biāo)，促進(jìn)藥物在體內(nèi)的吸收[29]。電針刺激參數(shù)穩(wěn)定，能夠加強(qiáng)針刺對(duì)機(jī)體的興奮或抑制雙向調(diào)節(jié)作用，在臨床治療上具有可重復(fù)性高、操作簡(jiǎn)便、性價(jià)比高等優(yōu)勢(shì)，與AP聯(lián)合應(yīng)用于臨床治療，增效減毒。

本文旨運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)原理，通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)篩查結(jié)果進(jìn)行分析，對(duì)比治療組與對(duì)照組治療前后以PANSS評(píng)分。數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，治療組的PANSS各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組，結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體因素如穴位、電流強(qiáng)度、波形及療程等差異對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，還需要進(jìn)一步采用亞組分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)歸納，從而為探明特定穴位對(duì)SZ干預(yù)影響的機(jī)制奠定基礎(chǔ)，改善其異質(zhì)性。綜上所述，電針聯(lián)合AP在降低SZ的PANSS總分、陰性癥狀評(píng)分、陽性癥狀評(píng)分、一般精神病理評(píng)分上有明確效果。