李吉旭,張 林,李 財,秦后偉
(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355;2.泰安市中醫(yī)醫(yī)院,山東 泰安 271099;3.山東中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355)
據(jù)統(tǒng)計,全球有12億人高血壓患者[1],并且上升趨勢明顯,大多數(shù)高血壓具有病程長、不易發(fā)現(xiàn)、控制難的特點,因而治療率和控制率偏低[2],我國高血壓患者中H型高血壓比例約為75%[3]。H型高血壓指原發(fā)性高血壓伴血同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)水平升高(Hcy≥15 μmol/L),高Hcy和高血壓對動脈粥樣硬化、心腦血管事件的發(fā)生有協(xié)同作用,使機(jī)體罹患心腦血管疾病的風(fēng)險比高達(dá)11.3[4]。因此,早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)H型高血壓,對于降低心腦血管疾病發(fā)生和靶器官損害具有重要意義。目前臨床上多采用降壓、補(bǔ)充葉酸治療[5],雖然能抑制動脈功能惡化,但無法有效逆轉(zhuǎn)斑塊性質(zhì)、降低心腦血管事件發(fā)生,總體療效一般[6]。H型高血壓具有多因素、病因病機(jī)復(fù)雜性的致病特點,作用單一、靶點明確的西藥必定存在某方面的缺陷,這在很大程度上阻礙了該病的治療,因此中西醫(yī)結(jié)合治療有取長補(bǔ)短的優(yōu)勢。本研究采用Meta分析方法,評價半夏白術(shù)天麻湯改善H型高血壓患者的臨床療效,為臨床應(yīng)用提供參考。
1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 研究類型:半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓的隨機(jī)對照試驗(Randomized controlled trials,RCTs);語言限定為中、英文。
1.1.2 研究對象:符合我國2016年發(fā)表的《H型高血壓診斷與治療專家共識》[7],高血壓合并高Hcy(Hcy≥15 μmol/L);患者的年齡、性別不限,組間基線資料具有可比性。
1.1.3 干預(yù)措施:對照組采取常規(guī)西藥療法(包括苯磺酸氨氯地平、貝那普利、依那普利、硝苯地平緩釋片、葉酸片、馬來酸依那普利葉酸片、纈沙坦等);觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用半夏白術(shù)天麻湯。
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT實驗;②合并其他疾病如腫瘤及嚴(yán)重肝、腎功能不全等;③研究方案不合理、數(shù)據(jù)錯誤及統(tǒng)計方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn);④綜述、會議報道、病例報道;⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅選取數(shù)據(jù)最全的1篇。
1.3 結(jié)局指標(biāo) ①收縮壓;②舒張壓;③血同型半胱氨酸。
1.4 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索中文(知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng))和英文數(shù)據(jù)庫(Cochrane Library、Embase、Pub Med)中半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓的RCT。中文檢索詞為“半夏白術(shù)天麻湯”“H型高血壓”“高同型半胱氨酸”;英文檢索詞為“Banxia Baizhu Tianma decoction”“H-type hypertension”“Homocysteine”,采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索,時間為建庫起至2021年11月14日。
1.4.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取:由2名評價員篩選文獻(xiàn)并提取資料,若有爭議則由第3位評價者裁決。首先將題目錄入End Note排除重復(fù)文獻(xiàn);然后閱讀題目剔除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn),閱讀摘要排除非RCT試驗;最后閱讀全文,確定納入文獻(xiàn)。提取的資料:題目、作者、發(fā)表時間、例數(shù)、年齡、病程、干預(yù)和對照措施、結(jié)局指標(biāo)。
1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價:運用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價,偏倚風(fēng)險評估包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、盲法設(shè)置、分配隱藏、選擇性報告研究成果、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整以及其他偏倚七個條目,每個條目分為3個風(fēng)險等級:低風(fēng)險、未確定和高風(fēng)險。
1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Rev Man 5.4.1軟件,計數(shù)資料用比值比(OR)或危險比率(RR),計量資料采用均數(shù)差(MD),兩者均以效應(yīng)值及95%置信區(qū)間(CI)表示。應(yīng)用χ2檢驗分析研究結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,若P>0.1且I2<50%,說明研究文獻(xiàn)結(jié)果間的異質(zhì)性低,采用固定效應(yīng)模型;反之,則說明同質(zhì)性較高,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,最后用森林圖表示全部結(jié)果。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)411篇,中文352篇,英文59篇;經(jīng)過篩選,最終得19篇,全部為中文文獻(xiàn)(圖1)。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖
2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入病例1449例,均為住院病例,其中最小樣本量54例,最大樣本量112例,觀察組722例(49.83%),對照組727例(50.17%)。納入文獻(xiàn)基線資料經(jīng)分析組間未見統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征
2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 納入的19篇[8-26]文獻(xiàn)均為RCT,文獻(xiàn)研究基本資料齊全。其中,14項[8-10,12-14,16-20,22,25-26]研究中提及“隨機(jī)”字樣,其中的7項[8,12-14,17-19]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法,2項[9,20]研究采用隨機(jī)抽簽法,1項[10]研究采用奇偶數(shù)字法,其余4項[16,22,25-26]研究未描述具體隨機(jī)方法;所有納入研究均未提及分配隱藏,未描述盲法,結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整;所有納入研究均未對退出或失訪的情況進(jìn)行報道,故存在偏倚風(fēng)險的可能。納入研究的質(zhì)量評價信息見表2(圖2)。
圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險圖
表2 納入研究質(zhì)量評估表
2.4 Meta分析結(jié)果
2.4.1 治療后收縮壓水平:15項研究[8,10,12-16,18,20-26]報道了治療后收縮壓水平。各研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較高(P<0.00001,I2=86%),運用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,觀察組患者治療后收縮壓顯著低于對照組[MD=-10.37,95%CI(-12.62,-8.11),P<0.00001],見圖3。為了尋找異質(zhì)性來源,首先進(jìn)行敏感性分析,分別依次剔除了15個研究,其I2值仍較大,證明結(jié)果較穩(wěn)健。
圖3 半夏白術(shù)天麻湯改善高血壓患者收縮壓水平Meta分析
2.4.2 治療后舒張壓水平:15項研究[8,10,12-16,18,20-26]報道了治療后舒張壓水平。各研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較高(P<0.00001,I2=77%),運用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,觀察組患者治療后舒張壓顯著低于對照組[MD=-8.72,95%CI(-10.05,-7.38),P<0.00001],見圖4。為了尋找異質(zhì)性來源,首先進(jìn)行敏感性分析,分別依次剔除了15個研究,其I2值仍較大,證明結(jié)果較穩(wěn)健。
圖4 半夏白術(shù)天麻湯改善高血壓患者舒張壓水平Meta分析
2.4.3 治療后Hcy水平:19項研究報道了治療后Hcy水平[8-26]。各研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較高(P<0.00001,I2=97%),運用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,觀察組患者治療后Hcy水平顯著低于對照組[MD=-3.91,95%CI(-4.67,-3.16),P<0.00001],見圖5。為了尋找異質(zhì)性來源,首先進(jìn)行敏感性分析,分別依次剔除了19個研究,其I2值仍較大,證明結(jié)果較穩(wěn)健。
圖5 半夏白術(shù)天麻湯改善高血壓患者Hcy水平Meta分析
2.4.4 安全性指標(biāo):共有6項研究[12-13,16-17,21,24]報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況,僅做描述性分析,其中2項研究[13,16]報道未出現(xiàn)不良反應(yīng),4項研究[12,17,21,24]報道患者出現(xiàn)不同程度的不適癥狀,對照組17例,主要表現(xiàn)為頭痛、眩暈、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹;觀察組7例,主要表現(xiàn)為腹痛、頭痛。所有患者均未經(jīng)過特殊處理而緩解,所有患者均未退出研究。
2.4.5 發(fā)表偏倚分析:對半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓的有效性與安全性進(jìn)行漏斗圖分析,結(jié)果顯示納入的文獻(xiàn)分布不完全對稱,可能存在潛在的發(fā)表偏倚。見圖6。
圖6 半夏白術(shù)天麻湯改善H型高血壓患者收縮壓的漏斗圖分析
H型高血壓屬中醫(yī)“眩暈”范疇,以氣血虧虛、肝腎虧損、髓海不足為本,氣機(jī)升降失職、濁氣上逆瘀阻腦竅為標(biāo),臨床上分為四型:氣血虧虛、肝腎虧虛、風(fēng)陽上擾及痰濕壅盛證[27]。有研究指出[28-29]痰濕壅盛證在H型高血壓患者中占比最高,原因可能是脾氣升清降濁失調(diào),痰濕內(nèi)生,或先天脾胃虛弱,營養(yǎng)物質(zhì)缺乏;若外感濕邪困脾,水液停聚凝為水濕痰飲,從而影響體內(nèi)Hcy的代謝,也可導(dǎo)致血壓升高。半夏白術(shù)天麻湯主治脾虛生濕,濕聚成痰,肝風(fēng)夾痰上擾清竅所致眩暈。多項研究表明[30-31],本方可以改善下丘腦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,減少細(xì)胞凋亡,促進(jìn)ATP生成,抑制炎性細(xì)胞因子生成,緩解動脈硬化,改善高血壓患者癥狀,降低患者血壓和血Hcy水平。
森林圖中,若結(jié)果橫跨0豎線則該研究不具有統(tǒng)計學(xué)意義,反之則具有統(tǒng)計學(xué)意義。Meta分析顯示,西藥聯(lián)合半夏白術(shù)天麻湯在降低患者血壓和Hcy水平方面明顯優(yōu)于單純西藥治療,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性好。心臟收縮中期,動脈血液對血管壁的側(cè)壓力達(dá)到峰值時的壓力為收縮壓,而心舒末期,動脈血壓的最低值為舒張壓。本研究顯示,與單純常規(guī)西藥組相比,聯(lián)合組能有效降低患者的血壓,改善心功能,減少高血壓的靶器官損害。有研究證實半夏白術(shù)天麻湯通過調(diào)節(jié)炎癥因子的生成、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度和活性等途徑保護(hù)血管內(nèi)皮,來達(dá)到控制血壓作用[32]。血Hcy是甲硫氨酸向半胱氨酸轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生的含硫氨基酸,一項中國東北的橫斷面研究指出[33],伴有高Hcy的高血壓患者高達(dá)45.08%。高Hcy可通過影響高血壓患者的血壓變異[34]、晝夜節(jié)律[35]及動脈僵硬度[36],加快靶器官損害和心腦血管病的發(fā)生。本研究顯示,半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合常規(guī)西藥可明顯降低患者Hcy水平,減少高Hcy帶來的靶器官損害,提高生活質(zhì)量。在安全性方面,共有6項研究[12-13,16-17,21,24]報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況,對照組17例,觀察組7例,所有患者均未經(jīng)特殊處理而緩解,未退出試驗,表明半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓患者安全可靠。
本研究局限性體現(xiàn)在以下:①文獻(xiàn)納入不夠全面,諸如增刊、會議論文以及灰色文獻(xiàn)未納入,可能存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚;②納入文獻(xiàn)普遍未對患者和操作者施盲,實驗設(shè)計未遵循分配隱藏原則,會導(dǎo)致實施偏倚;③觀察時間從1~8周不等,遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)未知;④納入的研究僅有6項研究[12-13,16-17,21,24]文獻(xiàn)對是否發(fā)生不良反應(yīng)進(jìn)行報道說明,其余均未作說明。因此在后續(xù)的研究中,應(yīng)注重質(zhì)量方法學(xué)的研究,增加盲法設(shè)置,降低研究偏倚風(fēng)險,制定規(guī)范的納入排除標(biāo)準(zhǔn),增加長期應(yīng)用半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓的療效觀察和隨訪。
本研究證實了半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合常規(guī)西藥在改善H型高血壓患者的收縮壓、舒張壓、血Hcy水平優(yōu)于單純西藥療法。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低,故仍需要大樣本、高質(zhì)量、設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)臨床研究來論證半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓的有效性和安全性,以更好地指導(dǎo)臨床。