在醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床之間架起一座橋梁
——訪暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院院長尹芝南

文/張曉

2021年11月24日，《自然》雜志在線發(fā)表了暨南大學(xué)尹芝南教授團隊的一項研究成果：首次發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-27可以直接靶向作用于脂肪細(xì)胞，通過將脂肪組織中的脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃肯牡簟＿@項發(fā)現(xiàn)隨即得到了學(xué)術(shù)界的高度肯定，入選2021年全球十九大藥物靶點，也是國內(nèi)唯一一個新藥靶點。

尹芝南教授是免疫學(xué)方面的學(xué)者，目前擔(dān)任暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院院長，他在《自然》等知名期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文140余篇，連續(xù)7年上榜愛思唯爾高被引作者。同時，他還是一位熱心科普的B站UP主（網(wǎng)絡(luò)視頻博主），他愛用比喻來解釋醫(yī)學(xué)術(shù)語，使高深的醫(yī)學(xué)研究變得通俗易懂、妙趣橫生，他的科普視頻常引得百萬人關(guān)注。

“國內(nèi)的平臺和機會在美國是不敢想的”

尹芝南1984年畢業(yè)于湖北醫(yī)科大學(xué)，1988年獲得上海第二醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）免疫學(xué)碩士學(xué)位。1992年年底，尹芝南赴意大利國家腫瘤中心進(jìn)修，“當(dāng)時意大利一個教會設(shè)有一個獎學(xué)金，支持亞洲的青年去西歐學(xué)習(xí)，我有幸獲得了這個獎學(xué)金，從事腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴散的免疫機制研究”。

一個偶然的機會，尹芝南認(rèn)識了免疫學(xué)家Av.Mitchson，“他是一位知名專家，在全球培養(yǎng)了很多知名的免疫學(xué)學(xué)者。1994年，我轉(zhuǎn)至Av.Mitchson任職的德國風(fēng)濕病中心（屬于德國柏林自由大學(xué)）攻讀博士學(xué)位，研究T細(xì)胞的分化、功能和作用機制?！比曛?，他以優(yōu)異的成績獲得博士學(xué)位，其博士論文獲得柏林自由大學(xué)“優(yōu)秀論文獎”。

1997年，尹芝南赴耶魯大學(xué)Joseph Craft實驗室進(jìn)行博士后研究。課題中的偶然發(fā)現(xiàn)讓尹芝南進(jìn)入了γδT細(xì)胞研究領(lǐng)域，這是T細(xì)胞的一個種類?！唉忙腡細(xì)胞沒有排斥反應(yīng)的特性，我一直想知道它從哪兒來、能干什么、對疾病有什么影響?！睆拇耍ツ弦恢睂Ｗ⒀芯喀忙腡細(xì)胞及其在腫瘤免疫中的作用，這成為他的一個重要研究方向。

從1997年到2006年，在耶魯大學(xué)的十年里，尹芝南從博士后晉升為助理教授和副教授，先后承擔(dān)了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）多項基金項目，于2006年獲得耶魯大學(xué)內(nèi)科系科研成就獎。這在學(xué)術(shù)界堪稱傲人的成就。但是，在這樣的學(xué)術(shù)成就面前，尹芝南選擇了回國。

，暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院院長，教育部“長江學(xué)者”特聘教授，高層次海外留學(xué)歸國創(chuàng)業(yè)人才。擔(dān)任廣東省免疫學(xué)會理事長，中國細(xì)胞生物學(xué)會免疫細(xì)胞分會理事長，中國免疫學(xué)會常務(wù)理事等社會職務(wù)。

“饒子和院士當(dāng)時擔(dān)任南開大學(xué)校長，他提出南開大學(xué)所有學(xué)院都要全球公開招聘，這在當(dāng)時引起了很大的轟動?！币ツ险f。最初他只是想回國了解一下國內(nèi)是怎么招聘院長的，結(jié)果和饒院士見面一聊，就立即決定回國了。

吸引他的是國內(nèi)的事業(yè)機會和做轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理想?！袄^續(xù)在耶魯，我可以看到未來十年、二十年仍然是申請基金、做基礎(chǔ)研究，一年能申請到兩個RO1（類似國內(nèi)的面上課題）就很不錯了，不太可能有機會做轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。而國內(nèi)的平臺和機會在美國是不敢想的?！?/p>

2007年，尹芝南回國擔(dān)任南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長。

創(chuàng)立生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院

2021年11月25日，暨南大學(xué)與廣東暨德康民生物科技有限責(zé)任公司，就尹芝南教授團隊的科研成果“同種異體Vγ9Vδ2-T細(xì)胞免疫療法”簽署成果轉(zhuǎn)讓協(xié)議

在南開大學(xué)5年任期屆滿后，尹芝南加入了暨南大學(xué)，著手創(chuàng)建生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院。“南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院給了我很好的平臺，但我真正想做的還是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)?！鞭D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，這是他回國的初心與使命。

那到底什么是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)呢？尹芝南解釋說，實際上它就是三句話，一是把臨床的困惑作為基礎(chǔ)研究的課題，二是將基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化為臨床服務(wù)，三是推廣先進(jìn)的診療方法?！皩嶋H上，我就是想在醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床之間架起一座橋梁。”

尹芝南介紹說，對于成立轉(zhuǎn)化研究院來說，暨南大學(xué)擁有一個巨大的優(yōu)勢，它既有生命科學(xué)院，又有基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、藥學(xué)院，還有附屬醫(yī)院?！棒吣洗髮W(xué)不僅給予經(jīng)費投入，還給了靈活的機制來創(chuàng)辦研究院。為了讓研究院盡快運轉(zhuǎn)起來，我甚至沒有和學(xué)校要編制?！被I備一年后，2014年6月，暨大生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院正式成立，成為全國首個基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化試點單位。

作為醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院，與臨床醫(yī)生的對接是發(fā)揮作用的關(guān)鍵。建院之初，研究院就與暨南大學(xué)附屬華僑醫(yī)院合作，開展以臨床課題為主的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究?！稗D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的課題很多來自臨床的困惑，所以我們和多家醫(yī)院聯(lián)合開展研究。我們的研究人員與臨床醫(yī)生討論確定科學(xué)問題，并結(jié)合臨床標(biāo)本和動物模型共同開展研究，然后將研究成果轉(zhuǎn)化為臨床診療服務(wù)。”

基于這樣的科研合作模式，研究院開展了代謝綜合征、孕期高血壓綜合征、腫瘤免疫細(xì)胞療法等研究。

打造一個開放共享的平臺

走進(jìn)暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院，其通透開闊的大通間格局讓人眼前一亮。

尹芝南介紹說，當(dāng)年確定研究院所屬使用區(qū)域后，他做的第一件事便是將房間一間間打通，改造成大通間。與實驗室空間一樣開放的還有各種儀器?！拔覀冞@里24小時開放，流式分析細(xì)胞儀、細(xì)胞能量代謝分析儀、激光掃描共聚焦顯微鏡……一應(yīng)貴重儀器全面對外開放?！?/p>

這個開放共享的理念來自耶魯?！耙敶髮W(xué)都是大空間，所有的公共儀器設(shè)備都是開放的，沒有哪個實驗室貼上名字說這是你的，只能說哪個區(qū)域是你目前最常用的?，F(xiàn)在我們研究院這個平臺是全校開放程度最高的一個平臺?！?/p>

目前，研究院設(shè)立國際免疫學(xué)中心、抗體工程中心、腫瘤中心等多個研究中心。在“高等學(xué)校學(xué)科創(chuàng)新引智計劃”（簡稱“111計劃”）的支持下，生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院從海外引進(jìn)了多位高端專家，專門從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。耶魯大學(xué)Richard Flavel院士和美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Michael Karin院士分別受聘為免疫學(xué)中心和腫瘤中心的主任；美國加州大學(xué)舊金山分校James D. Marks院士受聘為抗體工程中心主任。

在“111計劃”的支持下，研究院每年組織30多場學(xué)術(shù)講座，召開免疫與健康的研討會，派遣年輕研究人員去國外進(jìn)修?！拔覀兊难芯咳藛T在國外進(jìn)修期間能三年在《自然》發(fā)兩篇論文。疫情之前可以互訪交流，疫情暴發(fā)以來，我們就改為請耶魯大學(xué)錄制視頻課程。”他總結(jié)說，“111計劃”就要是支持學(xué)科平臺，“我們的做法是經(jīng)費集中管理，圍繞免疫學(xué)去做”。

建立免疫系統(tǒng)參數(shù)模型

從2015年開始，尹芝南教授作了很多關(guān)于免疫力的公益講座。他說：“作為免疫科學(xué)工作者，我覺得我應(yīng)該回答老百姓的問題，什么是免疫力？怎么測免疫力？測免疫力能做什么？”

他形象地將免疫力比作國家的防御體系：“免疫力的三大功能就好比我們國家的三大部隊：免疫防御像解放軍部隊，清除外來的病原微生物；免疫監(jiān)視像警察隊伍，清除衰老細(xì)胞；免疫自穩(wěn)像紀(jì)檢部隊，負(fù)責(zé)核查解放軍部隊和警察隊伍的執(zhí)行過度?！?/p>

最近幾年，尹芝南一直在做免疫功能評估，也就是測量免疫力水平?！半S著年齡的增長，我們身體的免疫力會發(fā)生改變，習(xí)慣、情緒、壓力都會對免疫力有影響。我們希望能建立不同年齡人群的免疫功能參數(shù)，給大家一個參考的免疫力標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

而尹芝南創(chuàng)辦的廣州普銳生物科技有限公司的主要工作就是精準(zhǔn)檢測分析人群免疫力與年齡的關(guān)系。2021年采集了二十幾萬人份的樣本，經(jīng)過數(shù)據(jù)篩查，結(jié)合人工智能技術(shù)，已初步建立了“中國人群免疫力年齡模型”。這可能是全球最大的一個免疫系統(tǒng)參數(shù)數(shù)據(jù)庫，對此他深感自豪。尹芝南還是金力院士牽頭發(fā)起的人類表型組計劃的委員。

研發(fā)異體γδT細(xì)胞療法

γδT細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，隨著研究的深入，尹芝南發(fā)現(xiàn)乙肝病人隨著病情的加重，γδT細(xì)胞會減少，這個現(xiàn)象引發(fā)了他的思考——γδT細(xì)胞治療對乙肝可能有作用。

來到廣州之后，尹芝南得到了廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項的支持，繼續(xù)開展研究?！拔业挠媱澥怯卯愺wγδT細(xì)胞，也就是來自健康人的細(xì)胞作用于腫瘤病人，而不是用病人自己的細(xì)胞。”但是當(dāng)時，國內(nèi)外沒有人做過類似的嘗試?！拔矣龅降淖畲蟮碾y題，就是沒有醫(yī)院愿意開展這個新的嘗試?！睅捉?jīng)輾轉(zhuǎn)，一家民營腫瘤醫(yī)院給予了支持?！?017年3月17日，我們給第一個病人——一位來自中東的晚期患者，進(jìn)行治療。沒想到安全性特別好，效果也不錯，患者睡眠得到改善，食欲也提高了?！边@是國際上首次應(yīng)用健康人γδT細(xì)胞對惡性腫瘤進(jìn)行治療的臨床觀察。隨后，尹芝南團隊對140多例腫瘤患者進(jìn)行了治療。

2018年，尹芝南在法國召開的第八屆國際γδT細(xì)胞年會上報告了這項研究?！皫缀踉谡麄€領(lǐng)域都引起了很大的反響，我們這個小小的臨床實驗改變大家對γδT細(xì)胞的認(rèn)知，現(xiàn)在各家公司都改為用異體細(xì)胞，因為知道是安全的?！币ツ险f。因為這項研究的成功，尹芝南被推選為第九屆國際γδT細(xì)胞年會大會主席。

尹芝南介紹說，與近年來發(fā)展較快的免疫檢查點療法(如PD-1)、嵌合抗原受體技術(shù)(CAR-T細(xì)胞)相比，異體γδT細(xì)胞療法在腫瘤治療效果、安全性以及價格等方面都有明顯優(yōu)勢。“它直接來自人體，無需基因工程改造，無明顯的副作用，可以顯著延長晚期肝癌和肺癌患者的生存時間?！毕啾菴AR-T細(xì)胞，γδT細(xì)胞還有一個明顯優(yōu)勢，沒有脫靶效應(yīng)。“CAR-T細(xì)胞就相當(dāng)于在細(xì)胞表面裝一個導(dǎo)航儀以更精準(zhǔn)找到靶點，如果車開快了導(dǎo)航儀容易掉下來，但γδT細(xì)胞不存在這種問題?！?/p>

2021年11月25日，暨南大學(xué)與廣東暨德康民生物科技有限責(zé)任公司簽署協(xié)議，轉(zhuǎn)讓了尹芝南團隊的科研成果“同種異體Vγ9Vδ2-T細(xì)胞免疫療法”。目前，基于此療法研發(fā)了細(xì)胞藥物，正在進(jìn)行新藥申報，預(yù)計3—5年能夠上市。

尹芝南表示，這項成果的順利轉(zhuǎn)讓，得益于科技部開展的關(guān)于賦予科研人員職務(wù)科技成果所有權(quán)或長期使用權(quán)的試點工作。“根據(jù)科技部的試點方案，暨南大學(xué)成為試點單位。按照學(xué)校的政策，這項成果15%歸學(xué)校，85%歸科研團隊。經(jīng)過價值評估后，企業(yè)只需要支付15%給學(xué)校，這個成果就一次性轉(zhuǎn)給了公司，而團隊以85%的價值入股企業(yè)。這樣企業(yè)就不需要支付費用給團隊，可以降低企業(yè)的成本，而且研究團隊還可以和企業(yè)一起承擔(dān)風(fēng)險，日后可以一起享受收益。這真的是一項非常好的政策?！?/p>

發(fā)現(xiàn)燃燒脂肪的新靶點

尹芝南關(guān)于白細(xì)胞介素-27（簡稱IL-27）的最新發(fā)現(xiàn)也同樣令人振奮，為肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的治療提供了新的靶點和潛力藥物。

“除了發(fā)現(xiàn)這個靶點和肥胖等有關(guān)，更重要的創(chuàng)新之處在于證實了IL-27從單純作用于免疫細(xì)胞到還可以作用于組織細(xì)胞。這打開了一扇新的門，啟發(fā)科研人員思考：除了作用于脂肪細(xì)胞，IL-27對其他細(xì)胞是否能夠發(fā)揮作用，在更多疾病領(lǐng)域有所作為?！?/p>

這項成果是整個團隊歷時7年的發(fā)現(xiàn)。

來到暨南大學(xué)后，尹芝南了解到暨南大學(xué)附屬華僑醫(yī)院的減肥手術(shù)領(lǐng)域在國際上很有影響力，有大量肥胖病人的樣本?！拔覀儚拇罅繕颖纠锖Y選出IL-27，于是意識到IL-27可能與肥胖存在關(guān)聯(lián)，于是我們構(gòu)建了基因工程小鼠做研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表型非常明顯?！庇捎趽?dān)心動物的表型可能受到飼養(yǎng)環(huán)境的影響，他還請耶魯大學(xué)的團隊重復(fù)試驗，以驗證結(jié)果?！疤貏e感謝整個研究團隊，感謝‘111計劃’的支持，感謝耶魯大學(xué)的團隊?！?/p>

不僅學(xué)術(shù)界對這個成果給出了高度的肯定，投資人的熱情更是超出了尹芝南的想象?！拔以l(fā)表過百余篇科研成果文章，還沒有一篇像這篇引起如此大的反響。我甚至反過來勸投資人要謹(jǐn)慎，從新發(fā)現(xiàn)到藥品的路是很長的。”

很快，尹芝南團隊與天使投資人一起成立了廣東暨安特博生物科技有限公司，專門開發(fā)針對IL-27靶點的創(chuàng)新藥物。

“IL-27確實可以用來減肥，但減肥只是一個結(jié)果，實際上發(fā)揮作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是改善胰島素耐受。我們知道糖尿病的根本原因是胰島素耐受了、不敏感了，而IL-27可以改善胰島素耐受。”基于這一點，尹芝南認(rèn)為IL-27的適應(yīng)癥可能很寬，比如心血管疾病，需要做的就是在安全性的基礎(chǔ)上擴大它的適應(yīng)癥，造福更多患者。

尹芝南認(rèn)為過去的成績已經(jīng)過去了，他更期待實驗室在關(guān)于衰老、抑郁癥等幾個研究方向上能有突破，期待幾個成果盡快成為產(chǎn)品，期待在B站和更多年輕學(xué)生交流和分享醫(yī)學(xué)知識。