精神分裂癥腸道微生物與腦影像和臨床表征的關(guān)系*

周振友 孔 麗,2 陳楚僑

精神分裂癥腸道微生物與腦影像和臨床表征的關(guān)系*

周振友1孔 麗1,2陳楚僑3

(1上海師范大學(xué)心理系, 上海 200234) (2華東師范大學(xué)城市化生態(tài)過程與生態(tài)恢復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 上海 200241) (3中國科學(xué)院心理研究所心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 神經(jīng)心理學(xué)與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究室, 北京 100101)

微生物?腸?腦軸假設(shè)在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的研究受到越來越多的關(guān)注。以往研究初步考察了腸道微生物的構(gòu)成與精神分裂癥患者腦影像和臨床表征之間的聯(lián)系, 但具體的作用路徑尚不明確。當(dāng)前研究通過總結(jié)最新研究進(jìn)展, 并在此基礎(chǔ)上提出腸道微生物影響精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的機(jī)制假設(shè)。相關(guān)內(nèi)容對于進(jìn)一步闡明精神分裂癥的病理機(jī)制, 為將腸道微生物納入精神分裂癥的評(píng)估與干預(yù)提供理論基礎(chǔ)。

精神分裂癥, 腸道微生物, 微生物?腸?腦軸, 腦影像, 臨床表征

1 引言

精神分裂癥是一組成因不明、病程遷延、預(yù)后不良的重性精神疾病(Insel, 2010)。目前, 精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明, 現(xiàn)有普遍公認(rèn)的病因假說包括多巴胺假說、五羥色胺(血清素)假說和微生物?腸?腦軸假說等(Nemani et al., 2015; Seeman, 2021; Stahl, 2018)。Nemani等人(2015)最早提出精神分裂癥的微生物?腸?腦軸假說, 認(rèn)為精神分裂癥患者的腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向交流, 并通過微生物?腸?腦軸在精神分裂癥的病理過程中產(chǎn)生作用。一方面, 腸道微生物可通過腸道免疫系統(tǒng)影響大腦。腸道微生物的破壞使腸道的通透性增加, 導(dǎo)致有害微生物及其產(chǎn)物遷移到身體其它部位并引發(fā)炎癥, 進(jìn)而使血腦屏障(blood-brain-barrier, BBB)的通透性增加。腸道菌群代謝所產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子透過血腦屏障的穩(wěn)態(tài)被破壞, 增加了大腦出現(xiàn)炎癥的風(fēng)險(xiǎn), 引起大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常, 例如導(dǎo)致大腦海馬體神經(jīng)元的損傷(Jiang et al., 2015; Kelly et al., 2005; Kelly et al., 2021; Ma et al., 2017)。另一方面, 生命早期腸道微生物的定植會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)育。腸道微生物群的形成和神經(jīng)發(fā)育同時(shí)發(fā)生, 兩者都具有相似的對損傷敏感的窗口期(Heijtz et al., 2011)。當(dāng)大腦在神經(jīng)元回路和突觸水平上面臨重塑時(shí), 腸道微生物會(huì)通過其代謝產(chǎn)物影響和促進(jìn)這一時(shí)期神經(jīng)元回路的精細(xì)化過程(Oliphant et al., 2021)。

以往研究發(fā)現(xiàn), 精神分裂癥患者與正常人之間的腸道微生物構(gòu)成和多樣性存在顯著差異, 通常表現(xiàn)為腸道微生物多樣性的顯著降低(Foster & Neufeld, 2013; Li et al., 2017; Vogt et al., 2017; Schwarz et al., 2018)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn), 精神分裂癥患者的腸道微生物構(gòu)成的多樣性和相對豐度的改變與特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能異常與存在聯(lián)系(Li et al., 2021; Ma et al., 2020; 吳位東, 2019)。但腸道微生物的改變與精神分裂癥患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能受損的具體關(guān)系尚不明確, 并且腸道微生物如何通過微生物?腸?腦軸對精神分裂癥患者的大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的具體通路也不清楚。因此, 本文回顧了有關(guān)精神分裂癥患者的腸道微生物結(jié)構(gòu)異常的研究, 同時(shí)也綜述了當(dāng)前有關(guān)精神分裂癥患者的腸道微生物與大腦結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系的研究, 進(jìn)一步理清腸道微生物如何通過微生物?腸?腦軸在精神分裂癥的潛在病理生理學(xué)過程中產(chǎn)生影響, 為闡明精神分裂癥的病理生理學(xué)機(jī)制提供新的見解。

2 精神分裂癥與腸道微生物

2.1 精神分裂癥患者與健康人的腸道微生物差異

正常人的腸道微生物主要由4個(gè)分支組成：擬桿菌屬、厚壁菌屬、變形菌屬和放線菌屬, 占腸道微生物總數(shù)量的99% (Lloyd-Price et al., 2016; Zhang et al., 2015; Zou et al., 2019)。本文詳細(xì)檢索了精神分裂癥個(gè)體與健康對照的腸道微生物差異的研究, 在中國知網(wǎng)、萬方、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫將關(guān)鍵詞“精神分裂癥”、“精神疾病”與“腸道微生物”、“腸道菌群”進(jìn)行匹配檢索, 接著將關(guān)鍵詞：“schizophrenia”、“Psychiatry”與“gut microbiome”、“gut microbiota”、“gastrointestinal microbiome”、“gastrointestinal microbiota”進(jìn)行匹配, 在Web of Science、Pub Med、Cochrane Library和Science Direct數(shù)據(jù)庫中檢索, 搜索篇名、關(guān)鍵詞及摘要中包含此類關(guān)鍵詞的期刊與論文, 檢索截止日期為2021年12月, 共納入7項(xiàng)使用16S rRNA技術(shù)對精神分裂癥患者的腸道菌群進(jìn)行基因測序的研究, 其中4項(xiàng)研究對象為中國被試, 3項(xiàng)研究對象為外國被試(表1), 結(jié)果顯示精神分裂癥患者與健康人腸道微生物的差異主要體現(xiàn)在微生物構(gòu)成的多樣性以及相對豐度的差異上。

2.1.1 多樣性的差異

在腸道微生物的多樣性上, 研究結(jié)果一致認(rèn)為精神分裂癥患者的腸道微生物多樣性顯著低于正常人。Xu等人(2020)的研究發(fā)現(xiàn), 與健康對照組相比, 精神分裂癥患者的腸道菌群多樣性顯著降低, 具體表現(xiàn)為β多樣性指數(shù)的降低, 這種腸道菌群多樣性的降低可區(qū)分精神分裂癥患者與健康被試, 而且, 精神分裂癥患者的腸道微生物營養(yǎng)不良指數(shù)與腸道菌群相關(guān)的腸道免疫球蛋白A (IgA)水平呈正相關(guān), 與腸道菌群多樣性呈負(fù)相關(guān)。Li等人(2020)研究精神分裂癥患者與健康被試的腸道菌群多樣性的差異發(fā)現(xiàn)：α多樣性(單個(gè)樣本中的微生物多樣性)在健康被試組和精神分裂癥組之間沒有顯著差異, 這與Nguyen等人(2019)的研究結(jié)果相一致。但β多樣性(樣本間微生物組成差異)在兩組之間的微生物群落組成中顯示出顯著的群落水平分離, 精神分裂癥組顯著降低。趙星梅等人(2019)的研究也發(fā)現(xiàn), 精神分裂癥患者的腸道微生物構(gòu)成的多樣性與健康對照組相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異, 其α多樣性的Ace指數(shù)、Chao1指數(shù)、Shannon指數(shù)患者組顯著低于健康組, 而Simpson指數(shù)明顯高于健康對照組, 并且Manchia等人(2021)的研究也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腸道菌群的α多樣性指數(shù)顯著低于健康對照。

2.1.2 相對豐度的差異

除多樣性存在差異外, 精神分裂癥患者的腸道微生物構(gòu)成的相對豐度與正常人相比也存在顯著差異。以往研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者與健康人的腸道微生物構(gòu)成的相對豐度存在顯著差異的具體表現(xiàn)為：在門水平上, 精神分裂癥患者腸道內(nèi)的放線菌門和變形菌門顯著增加, 而擬桿菌門和厚壁菌門顯著降低(Li et al., 2020; Xu et al., 2020; 趙星梅等, 2019), 但Nguyen等人(2019)的研究則發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的變形菌門的豐度相較對照組降低。在科水平上, Schwarz等人(2018)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腸道內(nèi)乳桿菌科、Halothiobacillaceae、布魯氏菌科和微球菌科的相對豐度顯著增加, 而韋氏球菌科的相對豐度顯著降低。Xu等人(2020)發(fā)現(xiàn)精神分裂患者腸道內(nèi)的鞘氨醇科相對豐度增加, 產(chǎn)堿桿菌科, 腸球菌科, 明串珠科, 紅串珠科的相對豐度降低。在屬水平上, 不同的研究之間的結(jié)果指向不同類別的菌屬。其中, Shen等人(2018)的研究發(fā)現(xiàn), 與健康對照相比, 琥珀酰菌、巨球孢菌、柯林塞拉菌、梭狀芽孢桿菌、克雷伯氏菌和甲烷菌的相對豐度顯著較高, 而布拉氏菌、糞球菌、玫瑰菌的豐度則較低。趙星梅等人(2019)的一個(gè)小樣本的研究發(fā)現(xiàn), 精神分裂癥患者的雙歧桿菌屬、普雷沃菌屬和巨單胞菌的相對豐度顯著高于健康對照組, 而擬桿菌屬和梭菌屬的相對豐度顯著低于健康對照。Nguyen等人(2019)發(fā)現(xiàn), 相較與對照組, 精神分裂癥患者腸道內(nèi)厭氧球菌屬相對豐度顯著增加, 而流感嗜血桿菌屬、薩特氏菌屬和梭菌屬的相對豐度顯著降低。Xu等人(2020)研究發(fā)現(xiàn), 精神分裂癥患者的放線菌目、鞘氨醇目和鞘氨醇科、埃格氏菌屬以及巨球孢菌屬的相對豐度增加, 紅串珠目、產(chǎn)堿桿菌科等菌屬的相對豐度顯著降低。Li等人(2020)的研究也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的乳球菌屬和糞鏈球菌屬的相對豐度顯著降低。最新一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 與健康對照相比, 精神分裂癥患者存在某些腸道菌群的缺失, 如門水平的藍(lán)細(xì)菌門, 科水平的巴氏桿菌科、cytophagaceae和morganellaceae, 屬水平的醋酸桿菌屬、嗜血桿菌屬、Turicibacter, Obesumbacterium等, 以及種水平的馬鏈球菌種、糞球菌種、血鏈球菌種等, 而這些菌群在正常對照組中為相對豐度較高的菌群(Manchia et al., 2021)。

表1 精神分裂癥患者與正常人腸道微生物構(gòu)成差異性的研究結(jié)果總結(jié)

注：SCH, 精神分裂癥; HC, 健康對照; α多樣性, 單個(gè)樣本中的微生物多樣性; β多樣性, 樣本間微生物組成差異; Ace指數(shù), 評(píng)估樣本中物種組成的豐富度和均勻度; Chao指數(shù), 估算樣本中OUT數(shù)目的指數(shù)。

2.2 精神分裂癥患者腸道微生物差異的原因及其應(yīng)用

精神分裂癥患者的腸道微生物差異受多方面因素影響。一方面, 精神分裂癥患者的腸道微生物來源于早期的定植, 主要來源有產(chǎn)道菌群、分娩環(huán)境的菌群以及母乳菌群(Ferretti et al., 2018; Singh et al., 2017)。這些早期定植的腸道微生物在精神分裂癥患者的腸道內(nèi)具有一定的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性, 長期影響宿主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的功能, 造成精神分裂癥的個(gè)體易感性, 并與正常個(gè)體的腸道微生物結(jié)構(gòu)之間存在顯著差異。另一方面, 造成精神分裂癥患者腸道菌群差異的一個(gè)重要因素是炎癥反應(yīng)。一些臨床研究發(fā)現(xiàn), 精神分裂癥患者的免疫功能異常升高, 血液和大腦中都出現(xiàn)異常升高的促炎性細(xì)胞因子, 全身處于低度炎癥狀態(tài)(Cai et al., 2020; Pedraz-Petrozzi et al., 2020; Upthegrove & Khandaker, 2019)。彌漫性低度炎癥作用于腸道, 引起腸道菌群生態(tài)的多樣性降低。這一過程并非是單向的, 產(chǎn)生具有抗炎作用的短鏈脂肪酸(SCFA)的梭狀桿菌受炎癥影響, 導(dǎo)致SCFA的產(chǎn)生減少, 反過來又強(qiáng)化了炎癥狀態(tài)(Morgan et al., 2012)。此外, 抗精神病藥物也會(huì)對精神分裂癥患者的腸道微生物產(chǎn)生重要影響。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 接受抗精神病藥物治療效果較差的患者, 其腸道菌群也表現(xiàn)出較大差異, 其中乳酸桿菌科在精神分裂癥患者不同治療效果亞組中變化差異最大, 治療后患者腸道的乳酸桿菌的數(shù)量與精神分裂癥癥狀的嚴(yán)重程度成正相關(guān)(Schwarz et al., 2018)。現(xiàn)有的研究結(jié)果證明了腸道微生物的異常普遍存在于精神分裂癥患者中, 并且部分研究已經(jīng)表明某些腸道微生物可以作為區(qū)分精神分裂癥患者與健康群體的生物標(biāo)記物, 但其他外部因素以及治療(例如抗精神病藥物)對精神分裂癥患者腸道微生物的影響還需進(jìn)一步探究。

腸道微生物異常指標(biāo)應(yīng)用于精神分裂癥的診斷方面, Shen等人(2018)發(fā)現(xiàn)12種腸道微生物群可以用作生物標(biāo)志物來區(qū)分精神分裂癥患者與對照組, 其中包括綱水平的Gammaproteobacteria, 目水平的Enterobacteriales以及種水平的Bacteroides fragilis。另一項(xiàng)小鼠模型的研究的結(jié)果顯示, 雙歧桿菌科, 布魯氏菌科, 巴氏桿菌科, Aerococcaceae和Rikenellaceae等腸道菌群足以區(qū)分患者組和對照組(Zheng et al., 2019)。但精神分裂癥患者與正常人腸道微生物的差異, 能否為輔助診斷和治療精神分裂癥提供新的方法和角度, 還需要進(jìn)行更大范圍的縱向研究, 以推論因果關(guān)系。此外, 在腸道微生物與精神分裂癥診斷指標(biāo)的關(guān)系上, 有證據(jù)表明, 精神分裂癥患者腸道微生物群構(gòu)成的紊亂(包括微生物多樣性指數(shù)的下降), 與特定的精神分裂癥表型、癥狀嚴(yán)重程度、大腦結(jié)構(gòu)和功能異常、認(rèn)知功能缺陷以及治療反應(yīng)等指標(biāo)有關(guān)(Bioque et al., 2020; Guo et al., 2021; Zeng et al., 2021)。其中, 大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能作為精神分裂癥重要的評(píng)估指標(biāo), 與腸道微生物的關(guān)系越來越受到關(guān)注。

3 精神分裂癥患者的腸道微生物與腦影像

3.1 腸道微生物與大腦結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系

腸道微生物與個(gè)體大腦結(jié)構(gòu)和功能之間可能存在聯(lián)系, 除了前文所述的腸道菌群早期定植和免疫介導(dǎo)的微生物?腸?腦軸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響的相關(guān)證據(jù)之外, 在小鼠模型和健康人群中的研究結(jié)果也支持了這一假設(shè)(Tillisch et al., 2017; Ong et al., 2018)。以往研究結(jié)果顯示, 在以小鼠為研究對象的實(shí)驗(yàn)中, Ong等人(2018)對標(biāo)準(zhǔn)飲食(對照組)、高脂飲食、高纖維飲食和高蛋白低碳水飲食四組小鼠大腦進(jìn)行彌散張量成像(DTI)的數(shù)據(jù)采集, 并對小鼠糞便的V3-V4片段進(jìn)行16S rRNA基因測序。結(jié)果顯示, 不同飲食小鼠的潛在白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性發(fā)生了顯著變化, 進(jìn)一步的結(jié)果分析證明了微生物組可以潛在地預(yù)測小鼠白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性的變化。在一項(xiàng)以健康人為對象的研究中, Tillisch等人(2017)對40名健康女性進(jìn)行了糞便樣本的16S rRNA分析, 同時(shí)獲得大腦磁共振成像數(shù)據(jù)。腸道微生物的結(jié)果確定了兩組高相對豐度的組別：高擬桿菌組和高普氏桿菌組。在情緒誘導(dǎo)任務(wù)中, 負(fù)性情緒圖片對高普氏桿菌組有顯著負(fù)面影響, 而正性情緒圖片對兩組影響無顯著差異。高普氏桿菌組被試在負(fù)性圖片的觀察過程中, 海馬體 (與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)的腦區(qū)) 體積較小的被試對刺激的反應(yīng)較大, 海馬體體積的減少可能與情緒喚醒增加有關(guān)。這些結(jié)果顯示了腸道微生物與大腦結(jié)構(gòu)和功能之間存在一定的聯(lián)系, 占據(jù)大多數(shù)的厚壁菌和擬桿菌相對豐度的變化, 可能與特定區(qū)域的大腦體積有關(guān)。

3.2 精神分裂癥患者的腸道微生物與大腦結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系

如前所述, 腸道微生物可以通過微生物?腸?腦軸對大腦結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響, 這種影響同樣也存在于精神分裂癥患者中。當(dāng)前研究結(jié)果顯示, 某些與腸道微生物有關(guān)的生物標(biāo)志物的水平與精神分裂癥患者的區(qū)域腦容量異常有關(guān), 例如犬尿氨酸與色氨酸的比率與大腦背外側(cè)前額葉的體積減小有關(guān)系, 血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平與雙側(cè)海馬體積相關(guān)(Ahmed et al., 2021; Kindler et al., 2020)。目前, 有關(guān)精神分裂癥患者的腸道微生物構(gòu)成與大腦結(jié)構(gòu)和大腦功能關(guān)系的研究還較少, 但已有的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩者之間存在相關(guān)的證據(jù)。我們在中國知網(wǎng)、萬方、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫將關(guān)鍵詞“精神分裂癥”、“精神疾病”與“腸道微生物”、“腸道菌群”以及“腦結(jié)構(gòu)”“腦功能”“腦灰質(zhì)”“腦白質(zhì)”、“MRI”、“DTI”進(jìn)行匹配檢索, 接著將關(guān)鍵詞：“schizophrenia”、“Psychiatry”與“gut microbiome”、“gut microbiota”、“gastrointestinal microbiome”、“gastrointestinal microbiota”以及“brain structure”、“brain function”、“brain imaging”、“grey matter”、“white matter”、“MRI”、“DTI”進(jìn)行匹配, 在Web of Science、Pub Med、Cochrane Library和Science Direct數(shù)據(jù)庫中檢索, 搜索篇名、關(guān)鍵詞及摘要中包含此類關(guān)鍵詞的期刊與論文, 檢索截止日期為2021年12月。檢索結(jié)果發(fā)現(xiàn)了三項(xiàng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)證研究(表2)。

這些研究一致地發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腸道菌群中放線菌門及其部分下屬菌群的相對豐度顯著上升, 另外也包括變形菌門及其部分下屬菌群, 這與之前的研究結(jié)果一致(Li et al., 2020; Shen et al., 2018; Xu et al., 2020; 趙星梅等, 2019)。神經(jīng)影像的結(jié)果顯示精神分裂癥患者的腸道微生物與大腦之間存在聯(lián)系主要體現(xiàn)在大腦結(jié)構(gòu)和大腦功能這兩個(gè)方面。

3.2.1 腸道微生物與大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)系

在腸道微生物與大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)系上, 現(xiàn)有研究主要發(fā)現(xiàn)了腸道微生物的構(gòu)成與大腦區(qū)域灰質(zhì)體積的關(guān)系。在腸道微生物構(gòu)成的相對豐度上, Ma等人(2020)的一項(xiàng)探索性研究分析發(fā)現(xiàn), 首發(fā)的精神分裂癥患者的大腸埃希菌、放線桿菌和梭狀桿菌的相對豐度, 相較于與正常健康被試的腸道菌群減少, 且存在顯著差異。除此之外, 長期服藥的精神分裂癥患者的消化鏈球菌和韋氏球菌的相對豐度顯著增加, 這表明抗精神病藥對腸道微生物的改變存在一定影響。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)放線桿菌和韋氏球菌的相對豐度與首發(fā)精神分裂癥患者異常的右側(cè)額中回的灰質(zhì)體積呈正相關(guān), 而在長期服藥的精神分裂癥患者中未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)。這暗示了精神分裂癥患者腸道微生物組與大腦結(jié)構(gòu)之間存在聯(lián)系, 且這種聯(lián)系會(huì)受到抗精神病藥物的影響。在腸道微生物構(gòu)成的多樣性上, 最新一項(xiàng)有關(guān)精神分裂癥患者腸道微生物與大腦結(jié)構(gòu)關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn), 精神分裂癥患者的腸道微生物的α多樣性與腦島、島蓋部額下回、右側(cè)中央后回的灰質(zhì)體積呈顯著正相關(guān)(Li et al., 2021)。

3.2.2 腸道微生物與大腦功能的關(guān)系

在腸道微生物與大腦功能的關(guān)系上, 吳位東(2019)基于靜息態(tài)功能磁共振成像的血氧水平依賴性反應(yīng)信號(hào)中低頻部分信號(hào)的平均強(qiáng)度(ALFF值)和區(qū)域同質(zhì)性指數(shù)(ReHo值), 探究了精神分裂癥患者的大腦功能與腸道內(nèi)相對豐度顯著增加的腸道微生物之間的關(guān)系。結(jié)果顯示, 放線菌屬和韋氏菌屬的相對豐度與大腦外側(cè)前額葉、右側(cè)額中回的ALFF值呈顯著正相關(guān), 梭菌目的氨基酸球菌的相對豐度與枕葉的ALFF值呈正相關(guān), 而與顳葉呈顯著負(fù)相關(guān)?；赗eHo值與腸道菌群的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn), 精神分裂癥患者放線菌門和紅蝽菌綱的相對豐度與背外側(cè)前額葉的ReHo值呈顯著正相關(guān), 而與顳下回、顳中回呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示精神分裂癥患者的腸道微生物與大腦功能的關(guān)聯(lián)性更多地體現(xiàn)在額葉和顳葉, 這些腦區(qū)主要負(fù)責(zé)軀體運(yùn)動(dòng)、語言、記憶等活動(dòng)。除此之外, 精神分裂癥患者顯著增加的腸道微生物紅蝽菌與背側(cè)前額葉、感覺運(yùn)動(dòng)皮層呈顯著正相關(guān)、與內(nèi)側(cè)額上回、顳葉呈顯著負(fù)相關(guān), 而背側(cè)前額葉功能的異常與精神分裂癥患者的陰性癥狀和認(rèn)知損害有關(guān)。已知大多數(shù)紅蝽菌屬于致病菌, 且紅蝽菌綱的Collinsclla與直腸癌的發(fā)病有關(guān)。這提示了精神分裂癥患者腸道菌群中的紅蝽菌綱豐度的增加可能是精神分裂癥發(fā)病的一個(gè)誘因。Li等人(2021)則探究了精神分裂癥患者腸道微生物構(gòu)成多樣性與大腦功能的關(guān)系, 結(jié)果顯示, 精神分裂癥患者腸道微生物α多樣性的香農(nóng)指數(shù), 與雙側(cè)大腦皮層、雙側(cè)舌回、左側(cè)枕上皮層和右側(cè)頂上皮層的ReHo值呈正相關(guān)。腸道微生物α多樣性的均勻度與大腦右側(cè)楔葉、雙側(cè)梭狀回、左側(cè)中央后回和左側(cè)頂葉皮層的ReHo值呈正相關(guān), 這些結(jié)果提示精神分裂癥患者的腦功能異?？赡芘c腸道微生物α多樣性改變有關(guān)。

表2 精神分裂癥患者腸道微生物與腦影像相關(guān)性研究結(jié)果總結(jié)

注：GM, 腸道微生物; ALFF, 反應(yīng)每個(gè)體素的BOLD信號(hào)中低頻部分信號(hào)的平均強(qiáng)度; ReHo指數(shù), 測量的是某個(gè)體素和周圍體素時(shí)間信號(hào)的一致性。

3.3 腸道微生物群影響精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu)的機(jī)制假設(shè)

以上證據(jù)表明, 腸道微生物在精神分裂癥中的潛在作用與大腦結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。雖然精神分裂癥患者的腸道微生物作用于大腦結(jié)構(gòu)的具體方式還不明確, 但現(xiàn)有證據(jù)揭示了這種影響的可能性。已知精神分裂癥患者存在嚴(yán)重的神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào), 并且個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與神經(jīng)遞質(zhì)的水平有關(guān), 而腸道微生物具有識(shí)別和產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì)的能力, 可以通過多種途徑作用于神經(jīng)系統(tǒng)(Jameson & Hsiao, 2018)。腸道微生物的代謝產(chǎn)物中包括了許多重要的神經(jīng)遞質(zhì)以及合成神經(jīng)遞質(zhì)的前體(Strandwitz, 2018; Williams et al., 2014)。雖然腸道微生物產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)大多不能穿過血腦屏障, 但其產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)前體, 如色氨酸和酪氨酸, 可以突破腸腦屏障, 影響大腦內(nèi)血清素和多巴胺水平(Jameson & Hsiao, 2018)。血清素和多巴胺水平的紊亂也常見于精神分裂癥等精神疾病(St?pnicki et al., 2018)。這種紊亂可能是腸道微生物在精神分裂癥病理過程中發(fā)揮作用的一種可能的機(jī)制途徑(Zhang et al., 2015)。在腸道微生物對神經(jīng)發(fā)育影響的臨床結(jié)果支持下, 本文根據(jù)腸道微生物影響精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu)的證據(jù)提出以下機(jī)制假設(shè)(見圖1)。

首先, 免疫介導(dǎo)通路可能是腸道微生物影響精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu)的重要通路。腸道微生物的失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致炎性介質(zhì)的增加和保護(hù)介質(zhì)的減少, 從而導(dǎo)致神經(jīng)元和突觸的損傷, 成為精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu)異常的潛在影響因素。腸道微生物產(chǎn)生的炎癥因子可以直接作用于大腦或激活下丘腦?垂體?腎上腺軸(HPA) (Rodrigues- Amorim et al., 2018)。研究證據(jù)表明, 擬桿菌干預(yù)治療可通過降低腸道通透性來減弱大鼠對束縛應(yīng)激的HPA軸反應(yīng)(Ait-Belgnaoui et al., 2012)。原核微生物和真核微生物會(huì)產(chǎn)生多種神經(jīng)激素的受體, 腸道微生物群能夠生產(chǎn)生物活性內(nèi)分泌激素多巴胺和去甲腎上腺素, 其數(shù)量足以影響宿主神經(jīng)生理活動(dòng)(Jadhav et al., 2018; El Aidy et al., 2017)。還有研究發(fā)現(xiàn), 移植精神分裂癥患者糞便的無菌小鼠, 前額葉皮層中基底細(xì)胞外多巴胺和海馬體中的五羥色胺水平的增加, 并出現(xiàn)了精神活動(dòng)亢進(jìn)的癥狀(Zhu, Guo et al., 2020)。

圖1 精神分裂癥患者腸道微生物作用于大腦結(jié)構(gòu)的機(jī)制假設(shè)

注：MGBA, 微生物?腸?腦軸; Gut Microbiota, 腸道微生物; Dopamine, 多巴胺; 5-HT, 五羥色胺; Neuron, 神經(jīng)元; Synapse, 突觸; Microglia, 小膠質(zhì)細(xì)胞; Tryptophan, 色氨酸; Kynurenine Pathway, 犬尿氨酸通路; Dorsal Lateral Prefrontal Cortex, 背外側(cè)前額葉; Hippocampus, 海馬體; Brain Structure, 大腦結(jié)構(gòu); SCFA, 短鏈脂肪酸; BDNF, 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

其次, SCFA通路是也可能在腸道微生物對精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu)的影響中起重要作用。SCFA被認(rèn)為在神經(jīng)免疫內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中具有重要作用, 包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽, 主要由腸道微生物代謝合成產(chǎn)生。精神分裂癥患者腸道微生物α多樣性增加, 與血清中的SCFA的濃度呈正相關(guān), 同時(shí)表現(xiàn)出免疫激活水平的升高(Zhu, Ju et al., 2020)。除此之外, 醋酸鹽、丙酸鹽等SCFA水平的異常會(huì)引起廣泛的代謝和神經(jīng)功能紊亂, 特別是會(huì)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟(Bauer et al., 2019)。

此外, 犬尿氨酸通路也是腸道微生物影響精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu)的重要通路。腸道微生物可以參與色氨酸代謝, 影響精神分裂癥患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能, 通過犬尿氨酸途徑, 腸道微生物可以影響腦內(nèi)5-羥色胺的水平, 進(jìn)一步影響情緒和認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)(Jenkins et al., 2016)。無菌小鼠移植精神分裂癥患者的糞菌后, 在前額葉皮層樣本中觀察到細(xì)胞外多巴胺濃度的增加, 血清素水平升高。這種通過激活犬尿氨酸途徑誘導(dǎo)的色氨酸代謝失調(diào)是小鼠出現(xiàn)精神分裂樣行為的原因(Chiappelli et al., 2014)。Kindler等人(2020)發(fā)現(xiàn), 在精神分裂癥患者的前額葉皮層中, 犬尿氨酸與色氨酸的比率顯著高于正常對照組, 并與背外側(cè)前額葉體積呈負(fù)相關(guān)。這可能是促炎因子引起外周的色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸, 影響星形膠質(zhì)細(xì)胞酶的合成活性, 導(dǎo)致背外側(cè)前額葉體積的損失, 造成注意力的損害。而腸道微生物可調(diào)節(jié)95%的腸道色氨酸通過犬尿氨酸途徑進(jìn)行代謝, 這一過程在大腦的犬尿氨酸的合成中起重要作用, 進(jìn)而影響精神分裂癥患者的腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能(Schwarcz et al., 2012; Wang et al., 2019; Zhu, Guo et al., 2020)。

最后一條重要通路是BDNF通路。腸道微生物衍生的代謝產(chǎn)物可能會(huì)影響B(tài)DNF和其它認(rèn)知中重要的蛋白質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá), 進(jìn)而影響宿主行為(Munawar et al., 2021; Rogers et al., 2016)。BDNF是大腦神經(jīng)發(fā)育過程中重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子, 參與神經(jīng)元髓鞘的形成和突觸的修剪(Lv et al., 2017)。精神分裂癥通常伴隨著BDNF的改變, 患者海馬體和血漿中均可見BDNF水平的下降, 這與學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能障礙有關(guān)(Man et al., 2018)。Ahmed等人(2021)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 精神分裂癥患者血清中BDNF水平與左右側(cè)海馬體存在顯著相關(guān), 并且結(jié)果提示了精神分裂癥患者腦容量與BDNF水平關(guān)聯(lián)的證據(jù)。雖然當(dāng)前研究結(jié)果未直接證實(shí)BDNF通路在精神分裂癥患者的腸道微生物和腦結(jié)構(gòu)之間的作用, 但已有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物可通過影響海馬體區(qū)域的絡(luò)氨酸激酶受體B (TrkB)的水平和BDNF的水平來影響罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)(Gupta & Hoffman, 2021)。未來研究可在檢查精神分裂癥患者腸道微生物結(jié)構(gòu)(或單個(gè)微生物種, 如乳酸桿菌)與BDNF水平之間相關(guān)性的同時(shí), 對患者的腦結(jié)構(gòu)也進(jìn)行檢查, 以探究精神分裂癥患者腸道微生物構(gòu)成與腦結(jié)構(gòu)如何受BDNF通路的影響。

4 精神分裂癥患者的腸道微生物與臨床表征的聯(lián)系

認(rèn)知功能損傷在精神分裂患者中, 是除陽性癥狀和陰性癥狀外的第三大癥狀群(Meltzer & McGurk, 1999)。精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損傷包括較差的社會(huì)認(rèn)知功能和個(gè)人認(rèn)知功能, 主要體現(xiàn)在注意、記憶、語言、執(zhí)行功能和思維等方面的障礙(Fett et al., 2011; Green et al., 2019)。雖然當(dāng)前抗精神病藥物對精神分裂癥患者的陽性和陰性癥狀的治療效果較好, 但對患者的認(rèn)知功能損傷沒有較好的治療效果, 因此需要進(jìn)一步探究精神分裂癥患者認(rèn)知功能損傷的原因(Hori et al., 2006)。目前研究發(fā)現(xiàn), 在精神分裂癥的早期階段, 認(rèn)知功能的損傷被認(rèn)為與炎癥過程有關(guān), 而腸道微生物可通過影響糖皮質(zhì)激素和免疫介質(zhì)的產(chǎn)生參與這一過程(Cabrera et al., 2016; Cussotto et al., 2018)。大腦多個(gè)腦區(qū)的異常激活、腦結(jié)構(gòu)的異常被認(rèn)為與認(rèn)知功能的受損以及臨床癥狀有關(guān), 以往的研究報(bào)告了腸道微生物可能參與了精神分裂癥發(fā)病的幾種神經(jīng)發(fā)育途徑, 表明腸道微生物構(gòu)成與精神分裂癥認(rèn)知功能損傷以及臨床癥狀之間的聯(lián)系可以由MGBA理論進(jìn)行解釋(Sharon et al., 2016)。另外, 遺傳基礎(chǔ)、腦源性營養(yǎng)因子和免疫功能異常都被認(rèn)為與精神分裂癥的認(rèn)知功能的損傷有關(guān), 而腸道微生物影響B(tài)DNF和免疫功能的通路暗示了其與認(rèn)知功能損傷之間的可能聯(lián)系(Rogers et al., 2016; Zheng et al., 2019)。

現(xiàn)有研究結(jié)果顯示精神分裂癥患者的腸道微生物與認(rèn)知功能之間存在聯(lián)系(Schwarz et al., 2018; He et al., 2018; Li et al., 2021)。在一項(xiàng)臨床研究中, Schwarz等人(2018)發(fā)現(xiàn), 與健康對照組相比, 首發(fā)精神分裂癥患者腸道內(nèi)乳酸桿菌的數(shù)量顯著升高, 并且與心理社會(huì)功能評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。He等人(2018)針對高危和超高危精神分裂癥群體的研究發(fā)現(xiàn), 腸道菌群聚類分析異質(zhì)性較強(qiáng)的一組被試的功能大體評(píng)估量表(GAF-M)的得分較低。Li等人(2021)研究發(fā)現(xiàn), 精神分裂癥患者的感知覺障礙與腸道菌群的α多樣性改變有關(guān), 比如, 精神分裂癥患者腸道菌群的α多樣性可能與幻視有關(guān), 這種關(guān)系可能由距狀裂的功能性大腦活動(dòng)所介導(dǎo)。

此外, 現(xiàn)有研究也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的腸道微生物構(gòu)成與臨床癥狀之間也存在聯(lián)系。He等人(2018)在一項(xiàng)針對高危和超高危精神分裂癥群體的研究時(shí)發(fā)現(xiàn), 按腸道菌群聚類分析將研究對象分為聚類外和聚類內(nèi)兩組后, 腸道菌群聚類外的一組被試的精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀以及分離性癥狀的得分較高。Schwarz等人(2018)的研究也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的某些腸道菌群的數(shù)量與精神分裂癥癥狀的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān), 這些菌群包括乳桿菌屬、乳酸桿菌科、乳球菌科和擬桿菌屬。Yuan等人(2021)在研究精神分裂癥患者的腸道微生物與臨床癥狀之間的關(guān)系時(shí)也發(fā)現(xiàn), 拉克氏菌屬和厚壁菌門的相對豐度與被試的陰性癥狀(PANSS-FSNS)評(píng)分顯著正相關(guān)。這些證據(jù)表明, 精神分裂癥患者腸道內(nèi)某些菌屬的相對豐度的增加與精神分裂癥的臨床癥狀有關(guān)。

5 未來研究方向

根據(jù)微生物?腸?腦軸理論以及相關(guān)研究證據(jù), 我們已知精神分裂癥患者腸道微生物的異常與大腦結(jié)構(gòu)和功能的聯(lián)系可追溯到生命早期, 并且在之后的時(shí)期腸道微生物對大腦的影響一直存在。以往的研究聚焦于橫斷面的相關(guān)研究, 僅能探索兩者之間的相關(guān)性。因此, 需要進(jìn)一步的縱向研究來更好地揭示這兩者之間的因果關(guān)系。在研究對象上, 鑒于精神分裂癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群在精神分裂癥的預(yù)防和早期治療中的重要作用, 我們可對精神分裂癥的高危人群進(jìn)行進(jìn)一步的研究。盡管相關(guān)研究初步揭示了特定的腸道微生物群與精神分裂癥患者的特定腦區(qū)的聯(lián)系, 但由于研究樣本量較少, 且受樣本地域因素的影響, 研究結(jié)果較難統(tǒng)一, 因此需要進(jìn)行大樣本的研究來進(jìn)行驗(yàn)證, 并尋找合適的測量指標(biāo), 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)化, 為精神分裂癥的綜合診斷提供輔助手段。此外, 研究精神分裂癥患者的大腦結(jié)構(gòu)必然要與認(rèn)知功能聯(lián)系起來, 且認(rèn)知功能損傷如記憶損傷并不隨著精神分裂癥癥狀的好轉(zhuǎn)而恢復(fù), 這種不可逆的損傷與腸道微生物之間是否存在聯(lián)系仍需要進(jìn)一步探究(Guo et al., 2019)。

另外, 以往對精神分裂癥的預(yù)防和治療方案制定, 大多依據(jù)基于多巴胺假說和五羥色胺假說, 在治療效果上存在較多不足 (例如對認(rèn)知功能損傷無明顯療效), 并且存在病情反復(fù)和嚴(yán)重的副作用的問題(Seeman, 2021; Stahl, 2018; Cadinu et al., 2018; MacKenzie et al., 2018; Gillespie et al., 2017)。而基于微生物?腸?腦軸假說的精神分裂癥的微生物治療現(xiàn)已初步應(yīng)用, 在緩解傳統(tǒng)抗精神病藥物副作用方面有一定的效果, 如治療精神分裂癥常伴的胃腸道疾病(Dickerson et al., 2014)。此外, 使用益生菌和益生元的治療雖然在改善精神分裂癥的陽性、陰性癥狀上不顯著, 但可輔助用于認(rèn)知功能損傷的治療(M?rkl et al., 2020; Ng et al., 2019; Szeligowski et al., 2020)。目前對腸道微生物進(jìn)行干預(yù)治療精神分裂癥的方式還處在初步階段, 因此需要探索更多具體的治療方案進(jìn)行臨床干預(yù)的研究, 以進(jìn)一步探究腸道微生物作用于精神分裂癥大腦結(jié)構(gòu)和功能以及臨床表征的具體方式, 并為精神分裂癥的預(yù)防和治療提供更綜合全面的方案。

6 結(jié)論

本文回顧了近幾年有關(guān)精神分裂癥患者腸道微生物的異常及其與大腦結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系的研究, 以及與臨床表征關(guān)系的研究, 主要有以下幾點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：1) 在腸道微生物構(gòu)成的差異方面, 精神分裂癥患者腸道微生物與正常人的差異表現(xiàn)在微生物多樣性的降低和重要菌群的相對豐度變化, 這種異常主要由精神分裂癥引起的低水平炎癥反應(yīng)導(dǎo)致, 首發(fā)精神分裂癥患者的腸道微生物的研究驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。此外, 抗精神病藥物的對腸道菌群存在一定影響, 但很難引起微生物構(gòu)成的變化; 2) 在腸道微生物與大腦結(jié)構(gòu)和大腦功能的關(guān)系上, 精神分裂癥患者腸道菌群的相對豐度和多樣性與異常腦區(qū)的灰質(zhì)體積之間存在聯(lián)系, 如放線桿菌和韋氏球菌的相對豐度與首發(fā)精神分裂癥患者異常的右側(cè)額中回的灰質(zhì)體積呈正相關(guān), 并且精神分裂癥患者的大腦影像結(jié)果顯示腦功能異?？赡芘c腸道微生物α多樣性改變有關(guān); 3) 在腸道微生物影響精神分裂癥大腦結(jié)構(gòu)的機(jī)制假設(shè)上, 本文提出腸道微生物可能通過免疫介導(dǎo)通路、SCFA通路、犬尿氨酸通路和BDNF通路影響精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu); 4) 在腸道微生物與認(rèn)知功能和臨床癥狀的關(guān)系上, 精神分裂癥患者腸道內(nèi)的乳酸桿菌的相對豐度與認(rèn)知功能的損傷和臨床癥狀之間存在顯著正相關(guān), 并且腸道菌群的α多樣性的改變可能與精神分裂癥患者的幻視癥狀有關(guān)。

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The relationship between gut microbiota and brain imaging and clinical manifestation in schizophrenia

ZHOU Zhenyou1, KONG Li1,2, CHAN Raymond3

(1Department of Psychology, Shanghai Normal University, Shanghai 200234, China)(2Shanghai Key Lab for Urban Ecological Processes and Eco-restoration, East China Normal University, Shanghai 200241, China) (3Neuropsychology and Applied Cognitive Neuroscience Laboratory, CAS Key Laboratory of Mental Health, Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China)

The microbiota-gut-brain axis hypothesis has attracted more and more attention in the research of the pathogenesis of schizophrenia. Previous research has preliminarily investigated the relationship between the composition of gut microbiota and the brain imaging and clinical manifestation of patients with schizophrenia, but the specific action path is still unclear. This research summarized the latest research progress, and on this basis, proposed the mechanism hypothesis of gut microbiota affecting the brain structure and function of patients with schizophrenia. The related contents will provide a theoretical basis for further elucidation of the pathological mechanism of schizophrenia and for incorporating gut microbiota into the assessment and intervention of schizophrenia.

schizophrenia, gut microbiota, microbiota-gut-brain axis, brain imaging, clinical manifestation

2021-10-09

* 國家自然科學(xué)項(xiàng)目(82071501, 81601170); 上海市城市化生態(tài)過程與生態(tài)恢復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(SHUES2020A04)。

孔麗, E-mail: likong1224@126.com

陳楚僑, E-mail: rckchan@psych.ac.cn

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