精神分裂癥外周血中BDNF、MIF、EGF水平及其與認知功能關系

張忠良，張集慧，陳 波

精神分裂癥為一種臨床表現(xiàn)存在異質性的嚴重且復雜的精神障礙性疾病，認知功能障礙、陰性癥狀和陽性癥狀為其主要臨床表現(xiàn)。目前，關于精神分裂癥發(fā)生的病理生理機制仍不清楚。既往研究[1]發(fā)現(xiàn)，外周血清蛋白水平異常為精神分裂癥的重要特征，已證實該病通過診斷和評估外周血清蛋白分子水平具有可行性。血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)為神經(jīng)營養(yǎng)家族中含量最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可發(fā)揮神經(jīng)元和神經(jīng)遞質等多方面的作用，對學習和記憶能力可產(chǎn)生影響。有研究[2]報道精神分裂癥病人血清BDNF水平低于正常人，但有關其與認知功能的相關性研究甚少，且少數(shù)研究報道的結果尚不一致。血清巨噬細胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)和表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)為免疫和神經(jīng)營養(yǎng)上游反應因子，既往研究[3]認為精神分裂癥病人顳葉皮層過度激活了小膠質細胞。MIF作為重要上游調控促炎因子，可活化小膠質細胞，小膠質細胞為MIF主要來源，可大量釋放MIF使神經(jīng)免疫反應加重，同時也對小膠質細胞具有調節(jié)功能。同時也有研究[4]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人MIF水平上調，其與精神分裂癥遺傳相關。EGF與精神分裂癥遺傳也相關，EGF神經(jīng)營養(yǎng)活性可生長和延伸中腦多巴胺系統(tǒng)神經(jīng)，而EGF受體信使mRNA于中腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達。國內(nèi)外關于EGF和MIF與精神分裂癥患者相關性的研究較少。本研究觀察精神分裂癥病人血清蛋白水平因子BDNF、MIF、EGF水平，探討B(tài)DNF、MIF、EGF水平差異與認知功能關系，以期為臨床對早期精神分裂癥病情評估和早期治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2017年1月至2019年1月54例精神分裂癥病人作為觀察組，其中男29例，女25例；吸煙10例，非吸煙44例。納入標準：(1)符合《國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類》[5]精神分裂癥的診斷標準；(2)陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)總分≥60分；(3)MCCB測試要求受試者能配合檢查，初中或以上文化程度，依從性好；(4)初次發(fā)病，沒有進行抗精神病相關藥物治療；(5)本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準，所有病人或家屬均自愿簽署知情同意書；(6)年齡15～45歲。排除標準：(1)既往顱腦外傷史者；(2)明顯自殺、危害自身或他人風險者；(3)藥物或精神活性物質濫用者；(4)內(nèi)分泌系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)相關疾病者；(5)精神發(fā)育遲滯、癲癇或腦炎等器質性疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。另選取同期健康體檢者58名作為對照組，受試者無精神病既往史和家族史。2組年齡、吸煙、體質量指數(shù)(BMI)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組一般癥狀、陽性癥狀、陰性癥狀、PANSS總分均明顯高于對照組(P<0.01)(見表1)。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法 于病人入院第2天采集清晨空腹靜脈血5 mL，室溫下3 500 r/min離心10 min，收集上清液，-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測BDNF、MIF、EGF水平，檢測試劑盒由美國Meck Millipore公司提供，嚴格按照說明書進行。由2位精神專科醫(yī)師使用PANSS量表對病人臨床癥狀進行綜合評分。采用MCCB公認認知成套試驗評估認知功能，由2位接受系統(tǒng)培訓的研究生對受試者進行認知評估，選取完成率較高的5個項目，包括視覺記憶、言語記憶、語義流暢性、連線測驗和符合編碼作為研究項目進行評分。采用Pearson直線相關分析評價精神分裂癥病人外周血BDNF、MIF、EGF水平與認知功能關系。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗和Pearson相關分析。

2 結果

2.1 2組BDNF、MIF、EGF水平比較 觀察組BDNF水平明顯低于對照組(P<0.01)，MIF、EGF水平均明顯高于對照組(P<0.01)(見表2)。

表2 2組BDNF、MIF、EGF水平比較

2.2 病人BDNF、MIF、EGF水平與PANSS評分相關性分析 病人BDNF水平與PNASS評分呈負相關關系(r=-0.281,P<0.05)，MIF水平與PNASS評分呈正相關關系(r=0.286,P<0.05)，EGF水平與PANSS評分無明顯相關性(r=0.176,P>0.05)。

2.3 2組MCCB試驗中5項因子評分比較 觀察組連線測驗評分明顯高于對照組(P<0.01)，符號編碼、視覺記憶、言語記憶和語義流暢性評分均明顯低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組MCCB試驗中5項因子評分比較分)

2.4 MCCB試驗中5項因子評分與BDNF、MIF、EGF水平的相關性分析 觀察組血清MIF、EGF水平與視覺空間記憶均呈正相關關系(P<0.05)(見表4)。

表4 MCCB試驗中5項因子分與BDNF、MIF、EGF水平的相關性分析(r)

3 討論

本研究選取血清蛋白因子BDNF、MIF和EGF，間接反映研究對象的神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)免疫方面的狀態(tài)，結果顯示，對照組BDNF水平明顯高于觀察組，與既往研究[6]結果相同，說明精神分裂癥病人BDNF激活被抑制。同時對照組MIF、EGF水平明顯低于觀察組，與既往結論一致[7]，提示精神分裂癥病人存在上游神經(jīng)免疫激活。有學者[8]也發(fā)現(xiàn)大腦細胞死亡由小膠質細胞過度活化所致，整個過程可由MIF釋放調節(jié)，一方面，MIF可對細胞外信號調節(jié)激酶起阻斷作用，使小膠質細胞的保護作用減弱，導致神經(jīng)損傷作用增強；另一方面，MIF既參與小膠質細胞分泌下游促炎因子表達，又使c-Jun氨基末端激酶通路介導小膠質細胞損傷作用活化，對白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子等許多參與炎癥反應的下游細胞因子起調控和釋放作用，使炎癥反應發(fā)生異常從而導致神經(jīng)損傷。本研究也顯示，精神分裂癥病人血清MIF水平與PANSS呈正相關關系，提示小膠質細胞的損傷程度可能與精神分裂癥癥狀嚴重程度和炎癥反應相關，進一步推測精神分裂癥神經(jīng)炎癥過程可能是腦內(nèi)小膠質細胞所參與和介導的神經(jīng)免疫級聯(lián)反應損傷神經(jīng)細胞，造成精神疾病癥狀。

本研究中，觀察組EGF水平明顯高于對照組，血清EGF水平與PANSS無明顯相關性。提示疾病在早期階段可能并沒有出現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)不足，既往與該血清因子相關的報道甚少，且研究結果并不一致，推測可能與所選對象是否服藥和首發(fā)有關。有研究[9-10]報道，首發(fā)精神分裂癥病人存在血清EGF水平過度表達，這與本研究結果相似；另有研究[11]發(fā)現(xiàn)，EGF為精神分裂癥病人使用抗精神病性藥物治療療效的標志。本研究結果提示,精神分裂癥病人初期可用其他方式對抗神經(jīng)損傷，比如使神經(jīng)保護作用增強，后期由于神經(jīng)損傷范圍增大，喪失了神經(jīng)保護作用，致使認知功能和精神病癥狀進一步加重。但是目前關于EGF精神分裂癥具體病理生理機制還不清楚，需進一步探索其生物學作用。此外，本研究中精神分裂癥病人BDNF水平與PNASS評分呈負相關關系，MIF水平與PNASS評分呈正相關關系，可進一步提示病人體內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)免疫可能存在一定關聯(lián)，兩者之間可能通過某種介質互相連接起來，早期神經(jīng)免疫反應可能使神經(jīng)保護通路激活。

本研究中，對照組連線測驗評分低于觀察組，符號編碼、視覺記憶、言語記憶和語義流暢性均高于觀察組。說明病人發(fā)病早期階段就已經(jīng)出現(xiàn)認知功能障礙，與以往研究[12]結果一致。Pearson相關分析顯示，觀察組血清MIF水平和EGF水平與視覺空間記憶呈正相關關系，表明MIF和EGF水平與認知功能存在相關性。既往研究[13]發(fā)現(xiàn)，EGF受體信使mRNA于中腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達，其ErbB信號通路在精神分裂癥中發(fā)揮重要作用，可影響多巴胺邊緣或皮層系統(tǒng)使認知功能障礙；MIF于大腦海馬中高表達，尤其是關于學習和記憶區(qū)域。

綜上所述，血清MIF、EGF水平與精神分裂癥病人臨床表現(xiàn)和部分認知功能障礙密切相關，且兩者及其與BDNF水平也存在相關性。